化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證課件

2022/10/18化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證

2022/10/15化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證目錄第01章：原料藥工藝驗證的基礎知識第02章：工藝驗證實踐問題解析第03章：原料藥工藝變更研究化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證目錄第01章：原料藥工藝驗證的基礎知識化學原料藥第01章：原料藥工藝驗證的基礎知識1.1-工藝驗證的定義1.2-工藝驗證的前提條件1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第01章：原料藥工藝驗證的基礎知識化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗1.1-工藝驗證的定義2010版GMP通則定義：第140條（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。2010版GMP附錄《確認和驗證》定義第十九條工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的在驗證以及在產品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證自己研發(fā)規(guī)定的參數，建議開發(fā)開放式工藝國家批準的要求大生產方面，研發(fā)部門基本不涉及1.1-工藝驗證的定義化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證自己研發(fā)規(guī)1.2-工藝驗證的前提條件A-工藝：已經形成比較明確、清晰、成熟的工藝，關鍵步驟和關鍵參數得到足夠能力展示和初步評估，控制策略清晰可靠，評價標準具有說服力。B-人員：參加的技術人員和管理人員對于工藝有足夠深刻的理解，對于車間管理和GMP規(guī)范較為熟悉。直接從事藥品生產一線人員經過培訓，并體檢合格。C-文件：有書面成文的工藝規(guī)程，得到評估或者批準；各支持SOP具備；各支持記錄起草并通過審核；驗證方案起草并經過審核和批準。（工藝驗證后必須遵循GMP，臨床必須GMP）化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證仿制藥要有參比制劑1.2-工藝驗證的前提條件化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證仿制藥1.2-工藝驗證的前提條件D-物料：來自評估并批準的合格供應商，經過檢驗并合格；數量足夠。E-儀表和一起：經檢驗并合格，有相關SOP和記錄支持F-廠房設施和設備：管理規(guī)范，有SOP支持，經過驗證并處于有效期內。G-分析方法：已經研發(fā)并多次使用，經過分析方法驗證有效H-清潔方法：有多次使用經驗，得到初步評估，已經起草、審核并得到批準的驗證方案。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證供應商研發(fā)時盡量不要換，否則重新研究1.2-工藝驗證的前提條件化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證供應商1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP通則：第一百四十一條采用新的生產處方或生產工藝前，應當驗證其常規(guī)生產的適用性。生產工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品。第一百四十二條當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環(huán)境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發(fā)生變更是，應當進行確認或驗證，必要是，還應當經藥品監(jiān)督管理部門批準?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證報上級批準的如藥典的變化1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證報1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第十九條-參見前面第二十條企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。第二十一條采用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據風險評估的結果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證建立范圍工藝參數，不易產生偏差最差工藝條件挑戰(zhàn)你的工藝選擇最大和最小規(guī)格1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證建1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第十九條-參見前面第二十條企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。第二十一條采用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據風險評估的結果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證建立范圍工藝參數，不易產生偏差最差工藝條件挑戰(zhàn)你的工藝選擇最大和最小規(guī)格1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證建1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第二十二條工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。（一般企業(yè)選擇是商業(yè)的最小批量）第二十三條工藝驗證前至少完成以下工作：（一）廠房、設施、設備經過確認并符合要求，分析方法經過確認和驗證。（二）日常生產操作人員應當參與工藝驗證批次生產，并經過適當的培訓。（三）用于工藝驗證批次生產的關鍵物料應當有批準的供應商提供，否則需要評估可能存在的風險?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第二十四條企業(yè)應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃，以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。企業(yè)通常應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產批次獲得的信息和數據，進行持續(xù)的工藝確認。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第二十五條工藝驗證方案應當至少包括以下內容：（一）工藝的簡短描述（包括批量等）（二）關鍵質量屬性的概述及可接受程度（三）關鍵工藝參數的概述及其范圍（四）應當進行驗證的其他質量屬性和工藝參數的概述（五）所要使用的主要設備、設施清單以及它們的校準狀態(tài)（六）成品放行的質量標準（七）相應的檢驗方法清單（八）中間控制參數及其范圍化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證研發(fā)工作的主要起點1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證研1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第二十五條工藝驗證方案應當至少包括以下內容：（九）擬進行的額外實驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；（十）取樣方法及計劃（十一）記錄和評估結構的方法（包括偏差處理）（十二）職能部門的職責（十三）建議的時間進度表化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第二十六條如企業(yè)從生產經驗和歷史數據中已獲得充分的產品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經風險評估后可進行適當的調整。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第二節(jié)持續(xù)工藝確認第二十七條在產品的生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產的產品質量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產品質量始終處于受控狀態(tài)。第二十八條在產品的生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第二節(jié)持續(xù)工藝確認第二十九條持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據獲得的結果形成相應的報告。必要時，應當使用統計工具進行數據分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。第三十條持續(xù)工藝確認的結果可以用來支持產品質量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文2010版GMP附錄《確認和驗證》要求：第六章工藝驗證第三節(jié)同步驗證第三十一條在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短期可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法進行驗證批次的生產。（如孤兒藥）第三十二條對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經過質量管理負責人員的批準第三十三條因同步驗證批次產品的工藝和質量評價尚未全部完成產品即已上市，企業(yè)應當增加對驗證批次產品的監(jiān)控。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證1.3-工藝驗證的關鍵法規(guī)條文化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第02章：工藝驗證實踐問題解析2.1-工藝驗證團隊的組成2.2-工藝驗證的時間節(jié)點2.3-工藝驗證的產品是否可以銷售2.4-工藝驗證和清潔驗證的關系2.5-工藝驗證中的偏差處理2.6-工藝驗證的批次數問題2.7-工藝驗證的批量問題2.8-工藝驗證的穩(wěn)定性實驗問題2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？2.10-技術轉移和工藝驗證的關系2.11-工藝驗證批記錄問題2.12-CTD撰寫相關問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第02章：工藝驗證實踐問題解析化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第02章：工藝驗證實踐問題解析2.1-工藝驗證團隊的組成研發(fā)階段工藝驗證團隊組成包括---研發(fā)部---生產部---設備部密切相關---物料部---工程部---QC---QA---法規(guī)部門化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第02章：工藝驗證實踐問題解析化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第02章：工藝驗證實踐問題解析如果在商業(yè)化生產階段，工藝驗證團隊組成---生產部---設備部---物料部---工程部---QC---QA研發(fā)人員偶爾會提供支持化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第02章：工藝驗證實踐問題解析化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.2-工藝驗證的時間節(jié)點---小試初期和中期，不需要進行工藝驗證，因為工藝篩選階段，一直處于變化和優(yōu)化過程中，沒有驗證的基礎。---小試末期，工藝基本定型；但是由于生產批量過小，也不適合進行工藝驗證。（實驗室做批次工藝驗證不被認可）化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.2-工藝驗證的時間節(jié)點化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.2-工藝驗證的時間節(jié)點---中試初期（1~2）批，工藝仍然不穩(wěn)定，處于小試-中試轉換階段，工藝是否可以進行放大，還需要考察，也不適合進行工藝驗證。---中試末期，根據中試的結論，覺得是否進行工藝驗證。驗證批量規(guī)模，和中試規(guī)模相關聯。如果產品要用于臨床試驗，按照《藥品注冊管理辦法》的要求，需要在符合GMP要求車間內生產；這個階段也是進行工藝驗證的時機。工藝驗證越靠后越好?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.2-工藝驗證的時間節(jié)點化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.3-工藝驗證的產品是否可以銷售制劑產品1-研發(fā)階段產品，工藝驗證后不能銷售2-商業(yè)化生產階段，如果是重大變更涉及的工藝驗證，產品也不能銷售，需要補充申請和備案完成后，再考慮。3-商業(yè)化生產階段，定期在驗證，無明顯變化，可以銷售?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.3-工藝驗證的產品是否可以銷售化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗2.3-工藝驗證的產品是否可以銷售原料藥產品1-研發(fā)階段產品，最好等核查結束后，再銷售。2-商業(yè)化生產階段，如果是重大變更涉及的工藝驗證，產品也不能銷售，需要補充申請和備案完成后，再考慮。可以賣國外，如非洲。3-商業(yè)化生產階段，定期在驗證，無明顯變化，可以銷售。4-任何時候銷售給非規(guī)范的市場，都是可以的?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.3-工藝驗證的產品是否可以銷售化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗2.4-工藝驗證和清潔驗證的關系最好的做法：清潔驗證先進行，然后進行工藝驗證?，F實做法：清潔驗證和工藝驗證同時進行，需要考慮批次安排。不能接受的做法：先進行工藝驗證，然后再進行清潔驗證?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.4-工藝驗證和清潔驗證的關系化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證例如，如果清潔SOP要求某進口制劑生產3批產品，然后清洗依次。那么清潔驗證和工藝驗證整合后的安排是，生產9批產品，中間插入3次清潔取樣，構成一個清潔循環(huán)。AAACAAACAAAC企業(yè)要根據產品確定清洗批次，ACACAC化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證例如，如果清潔SOP要求某進口制劑生產3批產品，然后清洗依次2.5-工藝驗證中的偏差處理如果偏差不涉及工藝本身，是支撐條件發(fā)生偏差，不否決工藝，比如停電等因素只需要按照流程處理即可。如果偏差涉及工藝，或者無明顯偏差，但是最后產品不合格，會否決工藝，需要再次開發(fā)或者再次驗證。為了減少偏差，1）可開發(fā)開放式工藝，如不寫明具體的反應時間，而是寫成XXX小時取樣，當A低于***%時，停止反應；2）中間體設定返工過程化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.5-工藝驗證中的偏差處理化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.6-工藝驗證的批次數問題DOc-GMPsrequirethreesuccessfulprocessvalidationbatchesbeforeanewactivepharmaceuticalingredient(API)orafinisheddrugproductisreleasedfordistribution.NO.NeitherthecGMPregulationsnorFDApolicyspecifiesaminimumnumberofbatchestovalidateamanufacturingprocess.ThecurrentindustryguidanceonAPIs(seeICHQ7A2forAPIs)alsodeesnotspecifyaspecificnumberofbatchesforprocessvalidation.化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.6-工藝驗證的批次數問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.6-工藝驗證的批次數問題EUGMP附錄15《確認和驗證》2014年2月份稿要求4.17生產批次的數量和取樣數量應該基于質量風險管理的原則來確定，還需要考慮變異的正常范圍、將被建立的趨勢，以及提供足夠的數據用于評估。每個制造商必須確定和論證必要的生產批次以證實具備高水平的保證，即工藝可以持續(xù)生產符合質量的產品。4.18如果沒有對4.17條的誤解，一般認為如下是可以接受的：連續(xù)三批生產將構成對一個工藝的驗證，盡管生產批次的替代方法可能被論證，考慮是否是標準生產工藝、是否類似產品或者工藝已經在此地生產。如果最初驗證活動是進行三批生產，后續(xù)批次的數據可能需要補充進來，作為持續(xù)工藝核實的一部分工作?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.6-工藝驗證的批次數問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.7-工藝驗證的批量問題正確理解1-工藝驗證批次的批量，不一定是最大批量；最小為大生產的1/102-工藝驗證的批量，應該可以對工藝給予充分展示，展示工藝的制造能力。3-和設備PQ有關系4-可能有多個批量。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.7-工藝驗證的批量問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.7-工藝驗證的批量問題2010版GMP通則第一百六十八條每種藥品的每個生產批量均應當有經企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝為依據?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.7-工藝驗證的批量問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.8-工藝驗證的穩(wěn)定性實驗問題一般而言，工藝驗證批次都需要進行穩(wěn)定性試驗，項目主要加速+長期穩(wěn)定性試驗（一般為合格）（影響因素試驗應該是不合格的）如果僅僅是定期再驗證，無明顯變化，可以只進行長期試驗。3批的穩(wěn)定性試驗數據，需要長期保存（15年）?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.8-工藝驗證的穩(wěn)定性實驗問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？是否需要在工藝驗證中實施特殊補充工藝的驗證？對于這些特殊補充工藝，法規(guī)接受的驗證方法是什么？化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？化學原料藥工藝研發(fā)和2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？2010版GMP定義返工定義：將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品、成品的一部分或全部返回到之前的工藝，采用相同的生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。（與生產工藝相同）重新加工定義：將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品的一部分或全部，采用不同的生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準?；厥斩x：在某一特定的生產階段，將以前生產的一批或數批符合相應質量要求的產品的一部分或者全部，加入到另一批次中的操作。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？化學原料藥工藝研發(fā)和2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？問：返工需要驗證么？如果需要驗證，同步放行是不是可以接受？那么是不是需要一個申明來說明驗證可能需要很長的一段時間時間？答：如果你回憶一下原料藥中返工的定義，是指將一批符合要求或者是不符合要求的物料放回到工藝中去，重新進行已建立的工藝的部分操作叫返工?，F在如果你已建立的工藝已經被驗證了，我們顯然沒有必要再去驗證返工操作。例如，原料的重結晶步驟已經被驗證了，你的返工是再次重結晶，那么我們沒有必要去驗證這個再次重結晶的步驟。如果該步驟原料就沒有被驗證，且被用以返工了，也沒有必要去驗證它。記住只有關鍵步驟才需要驗證。---Q7A：questionsandanswers（2002版）化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？化學原料藥工藝研發(fā)和2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？2010版GMP規(guī)定第一百三十四條制劑產品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。只有不影響產品質量、符合相應質量標準，且根據預定、經批準的操作規(guī)程以及相關風險充分評估后，才允許返工處理。返工應當有相應記錄。化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？化學原料藥工藝研發(fā)和2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？推薦答案對于返工/重新加工/溶媒套用/樹脂反復使用這些情況，更無視的做法是組合拳控制策略：伴隨放行的高強度檢測+追加穩(wěn)定性試驗+APR（客戶反饋）對于溶媒套用工藝，注意被套用的溶媒不要跨工序使用，避免工藝短路，溶媒盡量使用在遠離API的工序中?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.9-返工和重新加工工藝是否需要驗證？化學原料藥工藝研發(fā)和2.10-技術轉移和工藝驗證的關系第一種情況：雙方配合型技術轉移第二種情況：單方配合型技術轉移對于第一種情況，由于雙方有商業(yè)利益的合作，有明確的交付標的和交付文件清單，工藝驗證本身就是技術轉移的一個工作，可以順利進行。按照協商的驗證方法和考核指標，來進行工藝驗證即可?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.10-技術轉移和工藝驗證的關系化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗2.10-技術轉移和工藝驗證的關系單方配合型技術轉移主要指的是，一方配合度差，不能積極提供資料，或者是不愿意積極提供資料；在這種情況下，轉入方需要---利用現有資料梳理工藝---進行部分開發(fā)工作；---根據自己擬定的最后工藝，來進行工藝驗證?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.10-技術轉移和工藝驗證的關系化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗2.11-工藝驗證批記錄問題用于工藝驗證的批記錄，管理要點如下---和日常生產批記錄可能不一樣---包含更多的取樣和監(jiān)控操作---部分操作中斷點，和日常生產不一樣---一般而言，原件作為工藝驗證的一部分存檔；---也需要被質量部門審核和評估---是否放行，要考慮產品特點和地區(qū)法規(guī)---可以采用不同的編號體系化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.11-工藝驗證批記錄問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.12-CTD撰寫相關問題3.2.S.2.5工藝驗證和評價對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告；對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產記錄等應有編號及版本號，且應有合適人員（如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證2.12-CTD撰寫相關問題化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第03章：原料藥工藝變更研究3.1-變更分類3.2-變更研究的主要原則3.3-工藝變更申報資料的撰寫3.4-案例分析化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證第03章：原料藥工藝變更研究化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證3.1-變更分類根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》（一）變更劃分為三類：I類變更屬于微笑變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證國內沒有二，FDA有二3.1-變更分類化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證國內沒有二，FD3.2-變更研究的主要原則（一）藥品生產企業(yè)或個人是變更研究和研究結果自我評估的主體；（二）全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響（三）關于研究用樣品的考慮，要求使用至少中試批次來研究；（四）關注關聯變更化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證3.2-變更研究的主要原則化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證3.3-工藝變更申報資料的撰寫對于原料藥的工藝變更，可以分為1-涉及處方變化的工藝變更2-不涉及處方變化的工藝變更申報資料撰寫，要掌握如下要點：---變更前后差異分析，例如處方不同、工藝不同的對比分析---對找到的差異進行解釋和論證，說明變更后的合理性；---可以采用權威文獻、科研報告、自己實際測試數據來支持變更；---控制力度要和當時最新審批水平持平；---一般工藝變更，會需要增加穩(wěn)定性試驗?；瘜W原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證3.3-工藝變更申報資料的撰寫化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證3.4-案例分析案例-合成原料藥起始物料供應商變更建議：根據目前掌握的情況，如果原料藥是合成工藝，起始物料供應商變更，一般不需要申報備案；但是需要執(zhí)行公司內部的變更流程。文件：1-新的供應商資質2-新的供應商審計報告3-新的供應商小樣測試報告4-使用新的物料，生產的三批產品的工藝驗證5-3批工藝驗證產品的加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗；6-對比分析報告化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證最好咨詢省局，走公司規(guī)程3.4-案例分析化學原料藥工藝研發(fā)和工藝驗證最好咨詢省局，走3.4-案例分析案例-生化原料藥起始物料變更建議：如果是使用生化類原料來生產原料藥，生化類物料的供應商發(fā)生變更，建議向省局備案。文件：1-新的供應商資質2-新的供應商審計報告3-新的供應商小樣測試報告4-使用新的物料，生產的三批產品的工藝驗證5-3批工藝驗證產品的加速試驗和長