慢性粒細(xì)胞白血病患者健康指南

關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病患者健康指南第1頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三Part1什么是慢性粒細(xì)胞白血病?哪些人易患上慢粒?醫(yī)生怎樣確診慢粒?Part2慢粒的治療方法有哪些?這些治療方法有什么副作用?

怎樣才能夠獲得更多信息?

內(nèi)容第2頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三了解慢粒~40%患者無癥狀常見癥狀乏力體重減輕厭食腹脹常見體征左上腹包塊（脾臟）第3頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三脾大：最顯著體征1.巨脾，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，平滑，無壓痛2.脾梗死：壓痛明顯，有摩擦音肝大胸骨壓痛白細(xì)胞淤滯癥第4頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三易患人群可能的原因有以下這些:

放射（核輻射）、病毒、化學(xué)物質(zhì)、遺傳素質(zhì)年發(fā)病率在1-2/10萬發(fā)病中位年齡67歲男多于女，女性似乎比男性有生存優(yōu)勢(shì)無地域和種族差異占所有成人白血病15%；占所有兒童白血病5%中位生存時(shí)間4-6年第5頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三Ph染色體BCR/ABL融合基因是CML的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。9號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)4帶（9q34）和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)1帶（22q11）相互易位所致。9q34的原癌基因C-ABL和22q11的BCR基因融合，形成BCR/ABL融合基因，翻譯成融合蛋白質(zhì)。診斷第6頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三第7頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三血常規(guī)及骨髓特點(diǎn)：粒系細(xì)胞過度增生：白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高是CML外周血的突出表現(xiàn)，大多>30×109/L，一般在100～600×109/L之間。分類以粒細(xì)胞為主，中性中幼粒、晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞比例增高，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞易見。第8頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：各階段粒細(xì)胞增高，以中晚幼粒為主，嗜堿性粒細(xì)胞增高骨髓：各階段粒細(xì)胞增高，以中晚幼粒為主，嗜堿性粒細(xì)胞增高細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：Ph+分子水平檢測(cè)：bcr/abl+排除其他骨髓增殖性疾病第9頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三慢粒分期慢性期加速期急變期中位持續(xù)時(shí)間5-6年6-9月3-6個(gè)月第10頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三慢性期(CP)沒有達(dá)到診斷AP或BC的標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)病人能夠恢復(fù)正常生活

加速期(AP)原始細(xì)胞增多嗜堿細(xì)胞≥20%持續(xù)血小板減少感到身體不適。可出現(xiàn)貧血，白細(xì)胞升高或者下降，血小板下降，脾腫大急變期(BC)原始細(xì)胞明顯增多

髓外浸潤(rùn)會(huì)感覺疲勞、氣短?？沙霈F(xiàn)出血、感染、腹痛、骨痛等。CML疾病分期與癥狀第11頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三感染的危險(xiǎn)與機(jī)體免疫功能低下、中性粒細(xì)胞減少、化療有關(guān)活動(dòng)無耐力與白血病細(xì)胞瘀滯、白血病代謝增高及化療藥副作用有關(guān)自我形象紊亂與化療藥物有關(guān)損傷的危險(xiǎn)與血小板減少、白血病細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)預(yù)感性悲哀

與患白血病和感受到死亡威脅有關(guān)正確的認(rèn)知樹立自信心，堅(jiān)信病情一定能夠好轉(zhuǎn)，堅(jiān)定不移與疾病作斗爭(zhēng)，一定要打敗病魔。第12頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三（1）高白細(xì)胞血癥的緊急處理血細(xì)胞分離機(jī)，單采清除過高的白細(xì)胞化療藥物和水化預(yù)防高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)平衡紊亂和凝血異常等并發(fā)癥（2）化療羥基脲馬利蘭干擾素治療第13頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三慢粒治療進(jìn)展史砷劑脾照射白消安羥基脲HSCT聯(lián)合化療干擾素FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療CML18651980198319991953196419751903Glivec美國(guó)上市Glivec（格列衛(wèi)）中國(guó)上市2代TKI達(dá)希納中國(guó)上市姑息治療治愈性措施（生存獲益）200120022009第14頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三羥基脲和馬利蘭治療的中位生存期分別為58.2個(gè)月和45.4個(gè)月干擾素中位治療時(shí)間12個(gè)月干擾素+阿糖胞苷P=0.02

IFN-治療CML面臨的問題只有極少部分(15%)患者能達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解低危組患者療效明顯優(yōu)于中危及高危組患者的療效第15頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三Thisissampletext,pleasereplaceitwithyouroriginalfactsandfigures.Thanks伊馬替尼時(shí)代新的希望第16頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三IRIS8-年隨訪數(shù)據(jù)更新

結(jié)果：總生存（意向性治療）—

伊馬替尼治療組DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.預(yù)估8年總生存率為85%(僅考慮CML相關(guān)死亡為93%)010203040506070809010000122436486072849618自隨機(jī)分組開始的時(shí)間（月）生存：與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）第17頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三IRIS8-年隨訪數(shù)據(jù)更新

結(jié)果：年事件率—伊馬替尼治療組DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.第8年時(shí)的預(yù)估EFS=81%在第8年時(shí)有1例患者進(jìn)展至AP/BC，2例患者出現(xiàn)與CML不相關(guān)的死亡第8年時(shí)未進(jìn)展至AP/BC率=92%事件失去CHR失去McyR進(jìn)展至AP/BC治療中死亡時(shí)間（年）8765432103.31.52.81.81.70.90.80.50.301.401.30.47.54.887654321事件率（%第18頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三NCCN2011成人慢性髓系白血病慢性期病史/體檢血常規(guī)骨髓穿刺+活檢形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞%嗜堿細(xì)胞%細(xì)胞遺傳學(xué)FISHPCR

伊馬替尼400mg/dPh-且bcr/abl-Ph+或BCR/ABL+評(píng)價(jià)其他疾病非CMLNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyCMLV22011.主要治療第19頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三

中國(guó)慢粒指南2011版初診CML-CP治療首選一線治療病史/體檢血常規(guī)生化檢查考慮HLA檢測(cè)骨髓穿刺

+活檢形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞%嗜堿細(xì)胞%細(xì)胞遺傳學(xué)FISHPCRPh-且BCR/ABL-Ph+或BCR/ABL+評(píng)價(jià)其他疾病非CML伊馬替尼400mg每日一次成人慢性髓性白血病慢性期第20頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三結(jié)論當(dāng)伊馬替尼治療療效不佳時(shí)，可提升治療劑量到600-800mg/天或二代TKI治療結(jié)論伊馬替尼是CML治療的金標(biāo)準(zhǔn)，改變了CML的自然病程，預(yù)估長(zhǎng)生存達(dá)到19年CML慢性期首選伊馬替尼治療，初始治療劑量400mg/天第21頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三經(jīng)十年臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，總體耐受性良好絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕-中度，支持治療即可緩解不良反應(yīng)多在治療前兩年出現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)無新的不良事件發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)可減量或暫停治療，緩解后應(yīng)逐漸恢復(fù)用藥不合理的藥物減量或中斷治療會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展伊馬替尼足量持續(xù)治療是保證最佳治療效果的關(guān)鍵第22頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三3~4級(jí)不良反應(yīng)（%）隨訪時(shí)間隨訪人數(shù)1-2年

N=5513-4年

N=456>4年

N=409所有不良反應(yīng)N=551中性粒細(xì)胞減少143117血小板減少81<19貧血31<14肝臟轉(zhuǎn)氨酶↑5<105其他藥物相關(guān)不良反應(yīng)144217伊馬替尼治療初治CML-CP72個(gè)月3/4級(jí)不良反應(yīng)HochhausA.etal,Blood.2007;110,11.Abstract25.ASH2007OralPresentationDrukeretal.NEnglJMed.2006;355:2408-2417.伊馬替尼不良反應(yīng)處理第23頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三CML慢性期患者伊馬替尼血液學(xué)

不良反應(yīng)的處理CML慢性期伊馬替尼初始劑量400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*繼續(xù)停用伊馬替尼繼續(xù)伊馬替尼400mg/d治療伊馬替尼劑量減少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊馬替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計(jì)數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板；ANC=中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；PLTs=血小板計(jì)數(shù)2周內(nèi)超過2周3-4級(jí)貧血輸注紅細(xì)胞超過2周

對(duì)于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長(zhǎng)因子與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用第24頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療漿膜腔積液利尿，支持治療，減量、暫?；蛑袛嘀委熆紤]超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)胃腸道反應(yīng)餐中服藥并飲一大杯水送下肌肉痙攣補(bǔ)鈣，運(yùn)動(dòng)飲料皮疹局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、藥物減量、中斷用藥或停藥≥2級(jí)肝臟不良反應(yīng)暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級(jí)，減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療評(píng)價(jià)其他可能具有肝毒性的藥物，包括對(duì)乙酰氨基酚可以考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗(yàn)第25頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三年紀(jì)較大的高危患者監(jiān)測(cè)眼瞼周圍是否水腫若出現(xiàn)水腫，開始利尿劑治療或加大利尿劑劑量嚴(yán)重水腫停用伊馬替尼并使用利尿劑治療水腫重新使用伊馬替尼—當(dāng)進(jìn)行利尿劑治療或增加利尿劑劑量時(shí)可能需要減少伊馬替尼劑量可選擇的處理方案減少鹽的攝入局部使用0.25%的苯腎上腺素或1%的氫化可的松情況嚴(yán)重時(shí)使用利尿劑水腫和體液潴留的處理

DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.第26頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三骨痛和關(guān)節(jié)痛的處理DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.*關(guān)于是否應(yīng)對(duì)伊馬替尼治療患者使用撲熱息痛一直存在爭(zhēng)議。一例處于CML加速期的患者在伊馬替尼治療中，在服用撲熱息痛治療發(fā)熱后死于肝衰竭。尚無法判定患者死亡是否與藥物并用有關(guān)。無胃腸道（GI）出血既往史或血小板>100,000/mm3NSAID既往有胃腸道（GI）出血病史NSAID+質(zhì)子泵抑制劑NSAID+H2

組胺受體阻斷劑環(huán)氧化酶抑制劑血小板<100,000/mm3

或NSAID藥物禁忌撲熱息痛（使用需謹(jǐn)慎*）輕度的麻醉性鎮(zhèn)痛藥第27頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三輕度皮疹的處理1,2

約30%-40%的患者出現(xiàn)皮疹，但都呈輕度且具有自限性常發(fā)于前臂和軀干部，偶發(fā)于面部頻繁的瘙癢通常表現(xiàn)為紅斑、斑丘疹樣損傷可通過服用抗組胺藥或局部涂抹甾類藥物來處理若出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀則可通過口服甾類藥物來處理1.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.GuilhotF.Oncologist.2004;9:271-281.第28頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三肝轉(zhuǎn)氨酶升高的處理通常在減少劑量或停藥后癥狀可以得到控制停藥的情況膽紅素水平>3IULN肝轉(zhuǎn)氨酶>5IULN恢復(fù)治療的情況膽紅素水平<1.5IULN肝轉(zhuǎn)氨酶<2.5IULN減少日劑量的情況成人劑量由400mg降至300mg，或由600mg降至400mg兒童劑量

由260mg/m2/天降至200mg/m2/天，或由340mg/m2/天降至260mg/m2/天IULN，規(guī)定的正常上限D(zhuǎn)ataonfile.Basel，Switzerland:NovartisPharmaAG.第29頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三伊馬替尼與孕期用藥應(yīng)建議育齡期婦女在伊馬替尼治療中避免懷孕伊馬替尼孕期用藥的數(shù)據(jù)有限動(dòng)物研究表明伊馬替尼具有生殖毒性若患者在伊馬替尼治療期間懷孕，應(yīng)告知用藥可能對(duì)胎兒健康有害

建議婦女在接受伊馬替尼治療期間不應(yīng)哺乳第30頁，共36頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)9分，星期三影響伊馬替尼血漿濃度的藥物升高伊馬替尼血漿濃度藥物阿瑞吡坦

克拉仙霉素紅霉素琥珀酸酯依曲康唑酮康唑

降低伊馬替尼血漿濃度藥物卡馬西平

地塞米松貫葉連翹苯巴比妥

苯妥英利福布汀利福平利福噴丁