xxx制劑車間清潔驗證方案

目

錄一、目的--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2二、范圍--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2三、職責(zé)--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2四、參考依據(jù)-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2五、內(nèi)容--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3產(chǎn)品共用設(shè)備情------------------------------------------------------------------------------------------------4參照產(chǎn)品的選擇---------------------------------------------------------------------------------------------------4清潔距離-------------------------------------------------------------------------------------------------------------5殘留量限度成立的原那么-----------------------------------------------------------------------------------------6可同意標(biāo)準(zhǔn)的確------------------------------------------------------------------------------------------------6變操---------------------------------------------------------------------------------------------------------------9六、修訂記錄-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------10七、相關(guān)記錄-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------10

一、目的通過2后對設(shè)備進行在驗證，進一步提供數(shù)據(jù)，證明設(shè)備按現(xiàn)有的清潔方式清潔后產(chǎn)品、去污劑、微生物的殘留能夠始終達到可同意水平，批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能夠始終有效清潔設(shè)備，避免可能發(fā)生的污染和交叉污染，能持續(xù)知足生產(chǎn)要求。二、范驗證范圍為XX制劑車間多品種生產(chǎn)線生產(chǎn)公用設(shè)備的關(guān)鍵清潔規(guī)程，即不同產(chǎn)品批次生產(chǎn)之間的清潔方式。三、職責(zé)車間相關(guān)治理人員產(chǎn)部間設(shè)備治理人員QA相關(guān)QC負責(zé)本驗證方案的實施。有關(guān)各部門在各自的職責(zé)范圍內(nèi)依照批準(zhǔn)的驗證方案負責(zé)以下工作：1.驗證委員會主任質(zhì)量總監(jiān)，負責(zé)審核并批準(zhǔn)驗證方案和驗證報告。2.驗證委員會成員制劑生產(chǎn)技術(shù)、查驗、車間等相關(guān)部門的負責(zé)人任委員會委員。驗證小組組長一車間主任，負責(zé)驗證方案的起草；驗證方案批準(zhǔn)后，負責(zé)對驗證小組成員培訓(xùn)；負責(zé)驗證完成后，負責(zé)搜集驗證進程中的數(shù)據(jù)和原始記錄，并依如實施所產(chǎn)生的驗證結(jié)果進行總結(jié)、評判。生產(chǎn)部領(lǐng)導(dǎo)負責(zé)清潔驗證方案的審核。質(zhì)管部副領(lǐng)導(dǎo)負責(zé)清潔驗證方案的審核及分析進程的實施監(jiān)督，并批準(zhǔn)清潔規(guī)程是不是投入利用。3.驗證小組成員一車間各職位員工負責(zé)各職位設(shè)備清潔規(guī)程的起草和車間設(shè)備清潔的實施責(zé)設(shè)備清潔記錄和請驗單的填寫。一車間QA負責(zé)表面化學(xué)殘留物的取樣、負責(zé)微生物樣品的取樣及記錄。確保設(shè)備的清潔嚴格依照清潔程序進行，目測各清潔設(shè)備，確保達到目測要求；確保取樣、檢測程序符合驗證要求；負責(zé)驗證記錄的發(fā)放和審核，負責(zé)整個驗證進程的監(jiān)督。3.3.QC人員中心化驗室主任負責(zé)編寫表面化學(xué)殘留物分析方式驗證方案，取樣方式驗證方案并組織實施，化驗進程的實施監(jiān)督。查驗員負責(zé)對樣品進行查驗并記錄，填寫查驗結(jié)果匯總表。微生物查驗員負責(zé)微生物樣品查驗并記錄，填寫微生物查驗結(jié)果匯總表。四、參考依據(jù)1.《藥品生產(chǎn)驗證指南2003家食物藥品監(jiān)督治理局藥品平安監(jiān)管、藥品認證治理中心編寫，化學(xué)工業(yè)出版社補充認證證Supplementaryonmanufacturing世界衛(wèi)生組織技術(shù)報告系列國藥典臨床用藥須知·化學(xué)藥和生物制品卷年版）4.《驗證治理規(guī)程QA/SMP—039,）5.《清潔驗證指導(dǎo)原那么QA/SOP-01005,）6《變更操程序五、內(nèi)容1、清方式驗原理

依照中國要求，基于風(fēng)險考慮，我公司對設(shè)備清潔成效進行驗證，本次驗證所涉及的為一般口服固體制劑產(chǎn)品相關(guān)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備。參照國內(nèi)《藥品生產(chǎn)驗證指南）及世界衛(wèi)生組《補充指南驗證的指導(dǎo)原那么對該類產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備選擇最難清潔的產(chǎn)品，在“最差條件”下進行清潔驗證，合理設(shè)計清潔可同意標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)三批將所得結(jié)果與預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)限度進行比較，假設(shè)低于可同意限度那么可證明清潔程序的有效性、穩(wěn)固性及重現(xiàn)性。本次清潔驗證所涉及的設(shè)備及容器具見表表1XX制劑車間設(shè)備及容器概況設(shè)備名稱

生產(chǎn)廠家型號

與藥品接觸面材質(zhì)高效濕法制粒機溫州健牌藥業(yè)機械有限公司304銹鋼熱風(fēng)循環(huán)箱南京鑫長江制藥設(shè)備有限公司CT-C-11304銹鋼搖擺式顆粒機上海遠東制藥機械總廠YK-160A304銹鋼三維運動混合機溫州健牌藥業(yè)機械有限公司JSH-1000B304銹鋼旋轉(zhuǎn)式壓片機

上海天祥健臺制藥機械有限公司

304銹鋼高效智能包衣機江南制藥機械有限公司BG-80E304不銹鋼鋁塑泡罩包裝機江南制藥機械有限公司304銹鋼流化床包衣機常州一步干燥設(shè)備有限公司LBF304銹鋼顆粒灌裝機

天津市三橋包裝機械股份有限公司

DXDK4011304不銹鋼干混懸灌裝機北京美中創(chuàng)匯有限公司美中創(chuàng)匯

304銹鋼不銹鋼盆、桶

浙江紹興新豐凈化設(shè)備有限公司

／

304銹鋼3清潔式描設(shè)備清潔的一樣通用方式可拆卸部分拆下設(shè)備零部件運至潔具洗滌間用引用水沖洗至無污染物用純化水淋洗兩次絲光毛巾擦干設(shè)備清潔規(guī)程具體清潔操作程序參照個設(shè)備清潔

表2備清潔的一樣方式不可拆卸部分用純化水擦拭設(shè)備外壁至無污染物用飲用水沖洗設(shè)備內(nèi)壁至無污染物用定量純化水淋洗設(shè)備內(nèi)壁兩次絲光毛巾擦干12345678

表3潔規(guī)程清單高效濕法制粒機清潔熱風(fēng)循環(huán)烘箱清潔搖擺式顆粒機清潔三維運動混合機清潔旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔鋁塑泡罩包裝機（高效智能包衣機清潔潔具的使用、清潔、消毒SOP(PDSOP-02008)9LBF旋流流化床制粒包衣機清潔SOP(OS/SOP-02003)

清潔的常規(guī)監(jiān)測要求清潔程序批準(zhǔn)投入利用后，必需予以在線監(jiān)控，在線監(jiān)控是對驗證后清潔成效的評估。在后續(xù)生產(chǎn)中，對清潔成效進行日常監(jiān)控并在每一年度對監(jiān)控結(jié)果進行回憶總結(jié)。日常監(jiān)控結(jié)果異樣有助于驗證部門從頭評估清潔狀態(tài)。關(guān)于某一設(shè)備，在驗證進程和驗證后的清潔成效測試中，若是結(jié)果偶有異樣，經(jīng)從頭取樣后檢測達到同意標(biāo)準(zhǔn)，那么仍能夠為清潔有效。4.最差條件的確信產(chǎn)品共用設(shè)備情形關(guān)于相近或相同的設(shè)備選擇代表性設(shè)備進行清潔驗證。表4XX劑車間直接接觸藥品設(shè)備、工器具一覽表設(shè)備/器具名稱生產(chǎn)劑型數(shù)量型號ESA(cm高效濕法制粒機片劑、顆粒劑21000熱風(fēng)循環(huán)烘箱片劑、顆粒劑2-Ⅱ180000搖擺式顆粒機片劑、顆粒劑1YK-160A5700三維運動混合機片劑、顆粒劑JSH-1000B51600旋轉(zhuǎn)式壓片機片劑35600高效智能包衣機片劑21500流化床包衣機顆粒劑1LBF9500顆粒灌封機顆粒劑5DXDK40Ⅱ4900不銹鋼盆、桶片劑、顆粒劑20由表4知：片劑生產(chǎn)線所用設(shè)備內(nèi)表面積總和為：顆粒劑生產(chǎn)線所用設(shè)備內(nèi)表面積總和為2

／190000產(chǎn)品A產(chǎn)品片（50mg）A產(chǎn)品片（100mg）A產(chǎn)品片（200mg）鹽酸B產(chǎn)品片300mg）鹽酸B產(chǎn)品片600mg）A產(chǎn)品顆粒（25mg）A產(chǎn)品顆粒（50mg）B品顆粒（75mg）B產(chǎn)品顆粒（150mg）C產(chǎn)品顆粒

表5藥一線生產(chǎn)品種相關(guān)參數(shù)一覽表MTDD*(mg/d)FB（）BS(units)MDD*(units)1007500004100750000220060000013004500002600270000125580000225210000275580000275210000260000*MTDD及MDD啊護具來自《中國藥典臨床用藥須知·化學(xué)藥和生物制品卷》2005年版及藥品說明書參照產(chǎn)品的選擇在眾多和該設(shè)備接觸的產(chǎn)品選擇要驗證的產(chǎn)品，考慮三個標(biāo)準(zhǔn)：（1）清潔難易程度，因為制劑物料的黏性、顏色等方面不同，現(xiàn)為不同的清潔難易程度。（2）溶解性，API的在清洗介質(zhì)中的溶解度大小。（3）活性/毒性，以最許諾殘留MaximumAllowableCarryOver,MACO）的倒數(shù)來表示活性/毒性的大小，的計算方式見“表面殘留物限度對以上三個標(biāo)準(zhǔn)進行打分，分值別離為分~4，三個標(biāo)準(zhǔn)的分值相乘取得的最大數(shù)值的產(chǎn)品確實是要驗證的產(chǎn)品。

表6潔難易程度、溶解性及活性/毒性的分值標(biāo)準(zhǔn)分值清潔難易程度溶解性活性/毒性MACO的倒數(shù)）1很容易清潔易溶≤2容易清潔溶解

1~3較難清潔微溶4很難清潔難溶≥表7性成份溶解度及分值一覽表活性成分A產(chǎn)品B品鹽酸B品C產(chǎn)品產(chǎn)品

水中溶解度極微溶解幾乎不溶溶解略溶易溶

分值34231數(shù)據(jù)來自《國際藥典》第四版六國藥典》版及《中國藥典》2005版。表8制劑清潔難易程度及值一覽表活性成分物料特點清潔難易程度分值A(chǔ)產(chǎn)品片白色、粘附性一般容易清潔鹽酸B品片淡黃色、粘附性一般容易清潔

22A產(chǎn)品顆粒白色、無粘附性很容易清潔1B產(chǎn)品顆粒土黃色、無粘附性很容易清潔1C產(chǎn)品顆粒淡黃色、無粘附性很容易清潔1表9效濕法制粒機生物活性（劑量）標(biāo)準(zhǔn)MACO覽表產(chǎn)品名稱MACO1/MACOA產(chǎn)品片鹽酸B品片A產(chǎn)品顆粒B品顆粒C產(chǎn)品顆粒表10劑清潔難易程度的綜合評判

分值21221品種API溶解度清潔難易程度活性/毒性分值A(chǔ)產(chǎn)品片

32鹽酸B品片1A產(chǎn)品顆粒3B品顆粒18C產(chǎn)品顆粒

原料313原料111綜上所述，片劑生產(chǎn)線清潔驗證品種為A產(chǎn)片50mg顆粒機生產(chǎn)線清潔驗證品種為B產(chǎn)品顆粒清潔距離設(shè)備持續(xù)生產(chǎn)周期為5。生產(chǎn)終止24時內(nèi)必需清潔，清潔后至利用前的時刻距離（即設(shè)備閑置時刻）清潔有限期設(shè)定7，超過有效期時按清定對設(shè)備進行簡易程序的清潔。5.清洗可同意標(biāo)準(zhǔn)的成殘留量限度成立的原那么

目前普遍同意的最經(jīng)常使用的三個標(biāo)準(zhǔn)時標(biāo)準(zhǔn)（1限度標(biāo)準(zhǔn)，即在另一個產(chǎn)品中顯現(xiàn)時不得過；標(biāo)準(zhǔn)（物活性（劑量）限度標(biāo)準(zhǔn)，即在其隨后產(chǎn)品的極限日劑量中的量，應(yīng)不得超過其正常醫(yī)治劑量的，即最低日醫(yī)治量的標(biāo)準(zhǔn)（3視清潔標(biāo)準(zhǔn)，即不得有可見的殘留量，白布擦拭無污跡或漂洗液澄清。備注：標(biāo)準(zhǔn)（3）是限度標(biāo)準(zhǔn)的補充，如清潔度不合格，即判定清潔不合格。可同意標(biāo)準(zhǔn)的確信表面殘留物限度依據(jù)三個標(biāo)準(zhǔn)別離計算最大許諾殘留（Maximum棉簽擦拭法為例，計算公式如下：（1）10ppm度標(biāo)準(zhǔn)的MACO(mg/25cmMACO=10*FB*SA/ESA

)算eq\o\ac(○,1)其中1010ppm，相當(dāng)于每kg續(xù)產(chǎn)品（產(chǎn)品）中許諾存在待清潔產(chǎn)品（產(chǎn)品A）的活性成份為最小批量產(chǎn)品總混量（Blend位為kg，ESA為產(chǎn)品AB的共用設(shè)備表面積（以cm

2

表示SA棉簽擦拭面積（25cm

2

/個表11準(zhǔn)計算的設(shè)備表面積殘留限度值一覽表（單位：2設(shè)備名稱MACO片劑生產(chǎn)設(shè)備顆粒機生產(chǎn)設(shè)備二劑型均共用的設(shè)備*

取最小值（2）生物活性（劑量）限度標(biāo)準(zhǔn)的MACO(mg/25cm2

計算)MACO=

ADI*BS*MDD*其中ADI為待清潔產(chǎn)品（產(chǎn)品A）的日許諾攝入量Daily單位為mg/天樣為最低日醫(yī)治（MinimumTherapeuticDailyDose,MTDD,單為天的（平安系數(shù)，即；MDD為后續(xù)產(chǎn)品（產(chǎn)品B）的最大日服劑量單元（MaximumDailyDose位為劑量單元/；為產(chǎn)品B批總混的劑量單元（Size）單位為劑量單元；ESA為產(chǎn)品AB的共用設(shè)備表面積（以cm表示，SA棉簽擦拭面積（25cm因此***MACO=*

2

/個其中，為平安系數(shù)（口服制劑的平安系數(shù)一樣為~.但普遍采納的平安系數(shù)仍為，因為它綜合考慮了調(diào)整醫(yī)治成效劑量的系數(shù)，個體不同系數(shù)10和清潔驗證研究穩(wěn)健性系數(shù)。但結(jié)合本公司對A品、B產(chǎn)品堿的實際檢測方式、檢測限度，為保證可操作性，咱們?nèi)∑桨蚕禂?shù)，并以此基礎(chǔ)上形成的生物活性限度為咱們的操縱標(biāo)準(zhǔn)。

表12照產(chǎn)品生物活性限度標(biāo)準(zhǔn)計算的設(shè)備表面積殘留限度值一覽表單位：2)設(shè)備名稱MACO片劑生產(chǎn)設(shè)備顆粒機生產(chǎn)設(shè)備三劑型均共用的設(shè)備*比較表11表12取最小限度值作為可同意的殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)。表13照產(chǎn)品設(shè)備清潔驗證可同意表面殘留限度值（單位：2）設(shè)備名稱MACO片劑生產(chǎn)設(shè)備顆粒機生產(chǎn)設(shè)備三劑型均共用的設(shè)備*因此，能夠確信各設(shè)備的可同意的表面化學(xué)殘留限度值，見下表。表14口服固體（一線）設(shè)備可同意殘留物限度（單位：2）設(shè)備/器具名稱高效濕法制粒機熱風(fēng)循環(huán)烘箱搖擺式顆粒機三維運動混合機

APIMACOB品堿B品堿B品堿B品堿

設(shè)備/器具名稱高效智能包衣機鋁塑泡罩包裝機顆粒灌封機不銹鋼盆、桶

APIMACOA產(chǎn)品A產(chǎn)品B品堿B品堿旋轉(zhuǎn)式壓片機

A產(chǎn)品／／／微生物污染操縱標(biāo)準(zhǔn)直接接觸藥物設(shè)備表面：細菌數(shù)霉菌數(shù)10CFU/25cm（平安系數(shù)發(fā)覺其他微生物的存在，需進一步做微生物辨別實驗，確信其種類和風(fēng)險程度。6取樣式及樣方案取樣方式關(guān)于設(shè)備表面化學(xué)殘留采納擦拭取樣法。擦拭取樣法為直接表面取樣的方式。（1）樣工具選擇機械強度較好、吸附性較好的醫(yī)用棉簽作為擦拭工具，表面微生物取樣時應(yīng)利用無菌棉簽。（2）劑eq\o\ac(○,1)化學(xué)殘留A產(chǎn)品時，選擇乙醇為潤濕、萃取溶劑eq\o\ac(○,2)化學(xué)殘留B產(chǎn)品堿時，選擇乙醇為潤濕、萃取溶劑eq\o\ac(○,3)考察微生物污取樣時用無菌生理鹽水。（3）樣操作用規(guī)定溶劑潤濕藥用棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓至無滴落。將藥用棉簽頭部按在取樣表面，使勁使其微彎曲，平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣表面。在向前移動的同時也從一邊移動到另一

邊。擦拭進程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動的方向垂直（見圖1還有規(guī)定外，每支棉簽擦拭擦拭完成后將棉簽放入備用的試管，并用螺旋蓋旋緊密封并標(biāo)明相關(guān)信息。圖1簽擦拭取樣示用意各設(shè)備的取樣方案驗證對設(shè)備采取擦拭取樣法。設(shè)備預(yù)定取樣部位均為有代表性的最難清潔部位，下表列出了設(shè)備、容器具取樣點、取樣量及取樣方式。對化學(xué)殘留取樣棉簽，每一取樣點的棉簽作為一個混合樣。設(shè)備及容器具名稱

取樣部位

取樣方法

取樣量

檢測項目罐底部中心攪拌軸周圍

棉簽擦拭法

2

*2棉簽

化學(xué)殘留物高效濕法制粒機熱封循環(huán)烘箱搖擺式顆粒機三維運動混合機

罐內(nèi)壁出料口放料管內(nèi)*烘盤烘箱側(cè)壁密封蓋軸承蓋*內(nèi)壁夾縫罐內(nèi)壁進料口放料口*漏斗

棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法

2*3簽2*1簽2*3簽2*2簽2*1簽2*1簽2*1簽2*3簽2*1簽2*1簽2*1簽

化學(xué)殘留物微生物化學(xué)殘留物微生物化學(xué)殘留物微生物化學(xué)殘留物化學(xué)殘留物化學(xué)殘留物微生物化學(xué)殘留物旋轉(zhuǎn)式壓片機

轉(zhuǎn)臺沖頭

棉簽擦拭法棉簽擦拭法

22

*1棉簽*1棉簽

化學(xué)殘留物化學(xué)殘留物包衣鍋內(nèi)壁（

）

棉簽擦拭法

2

*1棉簽

化學(xué)殘留物高效智能包衣機

包衣鍋內(nèi)壁（240

）

棉簽擦拭法

2

*1棉簽

微生物包衣鍋內(nèi)壁（

）

棉簽擦拭法

2

*1棉簽

化學(xué)殘留物不銹鋼盆、桶顆粒灌封機流化床包衣機

容器1壁容器2壁容器3壁加料斗口*輪盤模具內(nèi)壁包衣鍋內(nèi)壁包衣鍋鍋底*

棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法棉簽擦拭法

22222222

*2棉簽*2棉簽*2棉簽*1棉簽*1棉簽*1棉簽*2棉簽*2棉簽

化學(xué)殘留物微生物化學(xué)殘留物微生物化學(xué)殘留物化學(xué)殘留物微生物微生物選擇上述打*取樣點做為生產(chǎn)最長持續(xù)時刻清潔后清潔有效期和待清潔設(shè)備最大許諾保留時刻的清潔成效的考察點。7.關(guān)方式及驗要求

表面化學(xué)殘留的查驗方式A產(chǎn)品殘留及B產(chǎn)品殘留的查驗方式見《口服固體制劑清潔驗證查驗方式驗證方案》（）取樣方式的回收率實驗取樣方式回收率實驗見《口服固體制劑清潔驗證取樣方式回收率實驗案