慢性髓細(xì)胞白血病課件

慢性髓細(xì)胞白血?。–ML)慢性髓細(xì)胞白血病（CML)1

一、概述慢性髓性白血病(CML)是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，脾臟明顯腫大，甚至巨脾。

一、概述慢性髓性白血病(CML)是一種造血干細(xì)胞惡性克隆2二、臨床表現(xiàn)及體格檢查各年齡組均可發(fā)病，以中年最多見，中位發(fā)病年齡53歲，男性多于女性。起病緩慢，早期常無自覺癥狀?；颊叱Ｒ蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時(shí)發(fā)現(xiàn)血象異常或脾腫大而被確診。

胸骨壓痛（+）；脾腫大。二、臨床表現(xiàn)及體格檢查3三、實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血三系增高，多以白細(xì)胞升高為著，可以合并貧血。但血小板一般不低于正常。嗜堿細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞比例升高，外周血可見異常細(xì)胞（多為中晚幼粒細(xì)胞，外周血涂片各類細(xì)胞比例分布同正常人骨髓涂片），臨床有小部分以血小板增多來就診的CML。典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體（+）和/或BCR/ABL（+）。（骨髓或外周血）診斷金標(biāo)準(zhǔn)

三、實(shí)驗(yàn)室檢查外周血三系增高，多以白細(xì)胞升高為著，可以合并4四、分期慢性期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞<0.10;未達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。加速期：符合下列任何一項(xiàng)：外周血或骨髓中原始細(xì)胞0.10-0.19;外周血嗜堿細(xì)胞>=0.20;與治療無關(guān)的持續(xù)血小板減少（PLT<100*10E9/L)或增高（PLT>1000*10E9/L);克隆演變；進(jìn)行性脾臟腫大或白細(xì)胞增高。急變期：符合以下任何一項(xiàng)：外周血或骨髓中原始細(xì)胞>=0.20；骨髓活檢原始細(xì)胞聚集；髓外原始細(xì)胞浸潤。四、分期慢性期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞<0.10;未達(dá)到診斷5五、治療

治療目標(biāo)：單純的血液學(xué)反應(yīng)已不能滿足臨床醫(yī)師對(duì)于CML患者疾病及長期預(yù)后的評(píng)估，盡快達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）以及更深的分子學(xué)反應(yīng)，提高生活質(zhì)量和功能性治愈。五、治療治療目標(biāo)：單純的血液學(xué)反應(yīng)已不能滿足臨床醫(yī)師6五、治療CML的治療歷經(jīng)：19世紀(jì)的砷劑、20世紀(jì)初的脾區(qū)照射、20世紀(jì)50年代的白消安和60年代的羥基脲，直至80年代的干擾素(IFN)，至10年前異基因造血干細(xì)胞移植的開展使其成為最佳治愈手段，allo-HSCT曾經(jīng)是唯一治愈CML的方法，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世及廣泛應(yīng)用，目前已對(duì)于CML的治療已進(jìn)入TKI時(shí)代，TKI已經(jīng)逐步取代了allo-HSCT的地位，目前伊馬替尼已取代造血干細(xì)胞移植(HSCT)成為一線治療的首選，在2013版指南中是唯一的首選藥物。五、治療7五、治療第一代TKI:伊馬替尼（國內(nèi)治療初發(fā)CML的首選一線藥物400mg/d）第二代TKI:尼羅替尼、達(dá)沙替尼（國外也作為一線藥物尼羅：400mg/bid；達(dá)沙：慢性期100mg/d，急速急變70mg/bid對(duì)于常見的T315I突變兩者無效）第三代TKI:Bosutinib、Ponatinib（國內(nèi)尚未上市）五、治療8五、治療

對(duì)伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個(gè)月未能達(dá)到完全血液學(xué)緩解、治療6個(gè)月未能達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或治療12個(gè)月未能達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，失去已經(jīng)獲得的完全血液學(xué)緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變。五、治療對(duì)伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個(gè)月未能達(dá)到9五、治療

對(duì)伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級(jí)不良事件的持續(xù)存在而中止伊馬替尼治療;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關(guān)的2級(jí)不良事件仍持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，或反復(fù)發(fā)生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。五、治療對(duì)伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，10六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理中性粒細(xì)胞減少[3／4級(jí)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1．0X109／L]：暫停用藥，直至ANc≥1．5×109／L。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原用藥劑量重新開始治療；如停藥后ANC<1．0×109／L持續(xù)超過2周，劑量需減少25％一33％(不低于300mg／d)重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。

六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理11六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理血小板減少[3／4級(jí)血小板絕對(duì)計(jì)數(shù)PLT<50X109／L]：暫停用藥，直至PLT≥75×109／L。如在2周內(nèi)PLT恢復(fù)，以原用藥劑量重新開始治療；如停藥后PLT<50×109／L持續(xù)超過2周，劑量需減少25％一33％(不低于300mg／d)重新開始治療。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理12六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理

盡管EPO治療有效，但近來各種指均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細(xì)胞。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理13六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理

包括：肝臟不良反應(yīng)；腹瀉；水腫；體液潴留；胃腸道反應(yīng)；肌肉痙攣；皮疹等等。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理14六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理(1)3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：采取相應(yīng)具體治療措施，如果對(duì)癥處理無效，按4級(jí)不良反應(yīng)處理。(2)4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至l級(jí)或更好，然后考慮減量25％一33％(不少于300mg／d)重新開始治療?？梢钥紤]換用尼洛替尼或者參加新藥臨床試驗(yàn)。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理15七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMR新一代藥物：更深層次的反應(yīng)Imatinb長期治療：停藥耐藥BCR-ABLmRNA水平BCR-ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變HU/化療時(shí)代CHRIFN時(shí)代血象/形態(tài)學(xué)監(jiān)測(cè)CCyR細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)TKI時(shí)代分子學(xué)監(jiān)測(cè)七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMRBCR-ABL16七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMR新一代藥物：更深層次的反應(yīng)Imatinb長期治療：停藥耐藥BCR-ABLmRNA水平BCR-ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變HU/化療時(shí)代CHRIFN時(shí)代血象/形態(tài)學(xué)監(jiān)測(cè)CCyR細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)TKI時(shí)代分子學(xué)監(jiān)測(cè)七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMRBCR-ABL17分子學(xué)監(jiān)測(cè)的目的準(zhǔn)確獲知腫瘤負(fù)荷結(jié)合反應(yīng)深度和治療時(shí)間，正確評(píng)估療效根據(jù)早期反應(yīng)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效尋找耐藥因素（突變類型），指導(dǎo)隨后治療（提高劑量，換TKI，SCT及SCT后干預(yù))分子學(xué)監(jiān)測(cè)的目的準(zhǔn)確獲知腫瘤負(fù)荷182013ELN發(fā)布的CML指南Blood2013;122:872-884Optimal：最佳長期療效，與正常人壽命近似Warning：更密切監(jiān)測(cè)，一旦失敗即改變治療Failure：需要更換治療以降低進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)2013ELN發(fā)布的CML指南Blood2013;12219NCCNv2014指南時(shí)間反應(yīng)療效理想療效次優(yōu)治療失敗里程碑3個(gè)月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR6個(gè)月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR12個(gè)月CCyRPCyR<PCyR或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)18個(gè)月CCyR—PCyR

或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)建議的行動(dòng)評(píng)估a否是是突變分析—考慮執(zhí)行治療變化b否可能c是dNCCNv2014指南時(shí)間反應(yīng)療效理想療效次優(yōu)治療失敗里程20七、監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)血液學(xué)反應(yīng)：完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR):PLT<450*10E9/L;WBC<10*10E9/L;外周血中無髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿粒細(xì)胞<0.05%;無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)CyR：

完全（CCyR)Ph+細(xì)胞0

部分（PCyR)Ph+細(xì)胞1-35%次要（mCyR)Ph+細(xì)胞36-65%

微小（miniCyR)Ph+細(xì)胞66-95%無CyRPh+細(xì)胞>95%七、監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)21七、監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)3.分子學(xué)監(jiān)測(cè)：

完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR):定量檢測(cè)未檢測(cè)到BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本

主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR):BCR/ABL<=0.1%MMR3.00.1%MMR4.00.01%MMR4.50.0032%MMR5.00.001%七、監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)22小結(jié)伊馬替尼是目前CML首選的一線治療藥物對(duì)TKI的反應(yīng)是評(píng)估CML預(yù)后最重要的因素臨床醫(yī)師需根據(jù)治療期間的分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)從新評(píng)估、制定治療策略，選擇TKI小結(jié)伊馬替尼是目前CML首選的一線治療藥物23謝謝大家！謝謝大家！24慢性髓細(xì)胞白血病（CML)慢性髓細(xì)胞白血?。–ML)25

一、概述慢性髓性白血病(CML)是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，脾臟明顯腫大，甚至巨脾。

一、概述慢性髓性白血病(CML)是一種造血干細(xì)胞惡性克隆26二、臨床表現(xiàn)及體格檢查各年齡組均可發(fā)病，以中年最多見，中位發(fā)病年齡53歲，男性多于女性。起病緩慢，早期常無自覺癥狀?；颊叱Ｒ蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時(shí)發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒛[大而被確診。

胸骨壓痛（+）；脾腫大。二、臨床表現(xiàn)及體格檢查27三、實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血三系增高，多以白細(xì)胞升高為著，可以合并貧血。但血小板一般不低于正常。嗜堿細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞比例升高，外周血可見異常細(xì)胞（多為中晚幼粒細(xì)胞，外周血涂片各類細(xì)胞比例分布同正常人骨髓涂片），臨床有小部分以血小板增多來就診的CML。典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體（+）和/或BCR/ABL（+）。（骨髓或外周血）診斷金標(biāo)準(zhǔn)

三、實(shí)驗(yàn)室檢查外周血三系增高，多以白細(xì)胞升高為著，可以合并28四、分期慢性期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞<0.10;未達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。加速期：符合下列任何一項(xiàng)：外周血或骨髓中原始細(xì)胞0.10-0.19;外周血嗜堿細(xì)胞>=0.20;與治療無關(guān)的持續(xù)血小板減少（PLT<100*10E9/L)或增高（PLT>1000*10E9/L);克隆演變；進(jìn)行性脾臟腫大或白細(xì)胞增高。急變期：符合以下任何一項(xiàng)：外周血或骨髓中原始細(xì)胞>=0.20；骨髓活檢原始細(xì)胞聚集；髓外原始細(xì)胞浸潤。四、分期慢性期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞<0.10;未達(dá)到診斷29五、治療

治療目標(biāo)：單純的血液學(xué)反應(yīng)已不能滿足臨床醫(yī)師對(duì)于CML患者疾病及長期預(yù)后的評(píng)估，盡快達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）以及更深的分子學(xué)反應(yīng)，提高生活質(zhì)量和功能性治愈。五、治療治療目標(biāo)：單純的血液學(xué)反應(yīng)已不能滿足臨床醫(yī)師30五、治療CML的治療歷經(jīng)：19世紀(jì)的砷劑、20世紀(jì)初的脾區(qū)照射、20世紀(jì)50年代的白消安和60年代的羥基脲，直至80年代的干擾素(IFN)，至10年前異基因造血干細(xì)胞移植的開展使其成為最佳治愈手段，allo-HSCT曾經(jīng)是唯一治愈CML的方法，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世及廣泛應(yīng)用，目前已對(duì)于CML的治療已進(jìn)入TKI時(shí)代，TKI已經(jīng)逐步取代了allo-HSCT的地位，目前伊馬替尼已取代造血干細(xì)胞移植(HSCT)成為一線治療的首選，在2013版指南中是唯一的首選藥物。五、治療31五、治療第一代TKI:伊馬替尼（國內(nèi)治療初發(fā)CML的首選一線藥物400mg/d）第二代TKI:尼羅替尼、達(dá)沙替尼（國外也作為一線藥物尼羅：400mg/bid；達(dá)沙：慢性期100mg/d，急速急變70mg/bid對(duì)于常見的T315I突變兩者無效）第三代TKI:Bosutinib、Ponatinib（國內(nèi)尚未上市）五、治療32五、治療

對(duì)伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個(gè)月未能達(dá)到完全血液學(xué)緩解、治療6個(gè)月未能達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或治療12個(gè)月未能達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，失去已經(jīng)獲得的完全血液學(xué)緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變。五、治療對(duì)伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個(gè)月未能達(dá)到33五、治療

對(duì)伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級(jí)不良事件的持續(xù)存在而中止伊馬替尼治療;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關(guān)的2級(jí)不良事件仍持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，或反復(fù)發(fā)生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。五、治療對(duì)伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，34六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理中性粒細(xì)胞減少[3／4級(jí)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1．0X109／L]：暫停用藥，直至ANc≥1．5×109／L。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原用藥劑量重新開始治療；如停藥后ANC<1．0×109／L持續(xù)超過2周，劑量需減少25％一33％(不低于300mg／d)重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。

六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理35六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理血小板減少[3／4級(jí)血小板絕對(duì)計(jì)數(shù)PLT<50X109／L]：暫停用藥，直至PLT≥75×109／L。如在2周內(nèi)PLT恢復(fù)，以原用藥劑量重新開始治療；如停藥后PLT<50×109／L持續(xù)超過2周，劑量需減少25％一33％(不低于300mg／d)重新開始治療。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理36六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理

盡管EPO治療有效，但近來各種指均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細(xì)胞。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)處理37六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理

包括：肝臟不良反應(yīng)；腹瀉；水腫；體液潴留；胃腸道反應(yīng)；肌肉痙攣；皮疹等等。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理38六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理(1)3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：采取相應(yīng)具體治療措施，如果對(duì)癥處理無效，按4級(jí)不良反應(yīng)處理。(2)4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至l級(jí)或更好，然后考慮減量25％一33％(不少于300mg／d)重新開始治療?？梢钥紤]換用尼洛替尼或者參加新藥臨床試驗(yàn)。六、伊馬替尼的不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理39七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMR新一代藥物：更深層次的反應(yīng)Imatinb長期治療：停藥耐藥BCR-ABLmRNA水平BCR-ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變HU/化療時(shí)代CHRIFN時(shí)代血象/形態(tài)學(xué)監(jiān)測(cè)CCyR細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)TKI時(shí)代分子學(xué)監(jiān)測(cè)七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMRBCR-ABL40七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMR新一代藥物：更深層次的反應(yīng)Imatinb長期治療：停藥耐藥BCR-ABLmRNA水平BCR-ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變HU/化療時(shí)代CHRIFN時(shí)代血象/形態(tài)學(xué)監(jiān)測(cè)CCyR細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)TKI時(shí)代分子學(xué)監(jiān)測(cè)七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)MMR，CMRBCR-ABL41分子學(xué)監(jiān)測(cè)的目的準(zhǔn)確獲知腫瘤負(fù)荷結(jié)合反應(yīng)深度和治療時(shí)間，正確評(píng)估療效根據(jù)早期反應(yīng)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效尋找耐藥因素（突變類型），指導(dǎo)隨后治療（提高劑量，換TKI，SCT及SCT后干預(yù))分子學(xué)監(jiān)測(cè)的目的準(zhǔn)確獲知腫瘤負(fù)荷422013ELN發(fā)布的CML指南Blood2013;122:872-884Optimal：最佳長期療效，與正常人壽命近似Warning：更密切監(jiān)測(cè)，一旦失敗即改變治療Failure：需要更換治療以降低進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)2013ELN發(fā)布的CML指南Blood2013;12243NCCNv2014指南時(shí)間反應(yīng)療效理想療效次優(yōu)治療失敗里程碑3個(gè)月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR6個(gè)月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PC