臨床課件匯總-病理腫瘤轉(zhuǎn)移

概

述腫瘤轉(zhuǎn)移的概念細(xì)胞從部位，經(jīng)淋巴道、血管或體腔，到達(dá)其他部位繼續(xù)生長，形成與 瘤性質(zhì)相同的腫瘤的全過程腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑淋巴道轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移主要至腋窩各組淋癌常發(fā)生髂區(qū)及腹主動脈旁淋 轉(zhuǎn)移肺癌首先 肺門淋“跳躍性”轉(zhuǎn)移“逆行”或“交叉”轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移侵入體循環(huán)靜脈的瘤細(xì)胞經(jīng)右心到達(dá)肺，在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移灶侵入門靜脈系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，首先在肝內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤侵入肺靜脈的腫瘤細(xì)胞，或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤通過肺毛細(xì)血管進(jìn)入肺靜脈，經(jīng)左心隨主動脈血流播散至全身各（腦、骨、腎、腎上腺）種植性轉(zhuǎn)移腫瘤侵襲被膜，蔓延至表面時，瘤細(xì)胞可以脫落，并像播種一樣，種植在體腔和體腔內(nèi)的表面，形成多個轉(zhuǎn)移瘤灶。如胃癌破壞胃壁侵及漿膜層癌細(xì)胞脫落，可種植于大網(wǎng)膜、腹膜、腹腔內(nèi)表面。轉(zhuǎn)移克隆的形成轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞克隆是由非轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞逐漸演進(jìn)而來腫瘤在演進(jìn)過程中不斷使其惡性程度增加，轉(zhuǎn)移能力也不斷增加1、腫瘤細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定性而不斷產(chǎn)生新的變異克隆2、腫瘤所在的微環(huán)境不斷對腫瘤細(xì)胞施加影響，使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)適應(yīng)性變化腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程

瘤的增殖

腫瘤新生血管的生長

瘤細(xì)胞侵襲基底膜在循環(huán)系統(tǒng)中存活

侵入血管或淋巴管形成瘤栓并轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)隔靶滯留于靶微小血管中穿

管并形成微小轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖腫瘤侵襲

腫瘤侵襲是指癌細(xì)胞 和破壞周圍正常組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)入脈管系統(tǒng)的過程1、

瘤的增殖擴(kuò)展瘤的增殖有利于其侵襲和浸潤，腫瘤細(xì)胞不斷增殖導(dǎo)致腫瘤組織 壓力增高，細(xì)胞趨向于向周圍擴(kuò)展2、腫瘤細(xì)胞同型粘附與腫瘤細(xì)胞的分離導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞間同型粘附性下降的主要原因包括：①癌細(xì)胞間連接裝置不發(fā)達(dá)

②腫瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增多，使腫瘤細(xì)胞間排斥力增加③腫瘤細(xì)胞粘附分子的表達(dá)下降細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）與腫瘤侵襲

ECM主要包括膠原蛋白、非膠原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖等成分，對組成和穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)蛋白與蛋白之間、多糖與蛋白之間的結(jié)合起著重要作用。

ECM成分的酶解有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。而每種ECM成分的降解都需要特定的水解酶。

腫瘤細(xì)胞本身可以產(chǎn)生多種可降解基質(zhì)的蛋白酶。主要包括絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大類。3、腫瘤細(xì)胞運動性

運動方式包括阿米巴運動，借助鞭毛和纖毛的泳動和成纖維細(xì)胞樣運動。腫瘤細(xì)胞位移偽足延伸細(xì)胞膜波狀起伏定向位移 最能反映腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力促使腫瘤細(xì)胞的運動的因素

①刺激腫瘤細(xì)胞運動和侵襲的因子(自分泌運動因子AMF)②刺激腫瘤細(xì)胞生長和運動的因子(表皮生長因子EGF、類胰島素生長因子、肝細(xì)胞生長因子等)③刺激腫瘤細(xì)胞運動但抑制其生長的因子（轉(zhuǎn)化生長因子TGF、干擾素等）轉(zhuǎn)移的形成及特點1、腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入繼發(fā)

通過侵襲突破ECM屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)在短期內(nèi) ，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞

的原因來自于腫瘤細(xì)胞本身及宿主環(huán)境：

腫瘤細(xì)胞本身因素：①缺乏變形能力而難以順利通過循環(huán)系統(tǒng)；②細(xì)胞由于分子生物學(xué)特性而不能與血液成分形成癌栓；③腫瘤細(xì)胞表面缺乏粘附因子的表達(dá)而不能有效地與血管內(nèi)皮粘附結(jié)合等。宿主環(huán)境損傷因素：①免疫系統(tǒng)監(jiān)視②血液的湍流可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的破壞，毛細(xì)血管的垂直壓力對腫瘤細(xì)胞的損傷③細(xì)胞素刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO被認(rèn)為是非特異 循環(huán)癌細(xì)胞的重要因素２、腫瘤轉(zhuǎn)移的選擇性選擇性規(guī)律（1）腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的血行和淋巴道轉(zhuǎn)移并不總是循著血流或淋巴液流動方向到達(dá)相應(yīng)的臟器，即使通過滲透進(jìn)入體腔，也不遵循 沉淀規(guī)律繼發(fā)生長。

從粘附分子的角度看，腫瘤轉(zhuǎn)移的親性是通過內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)特異性粘附分子，而腫瘤細(xì)胞則產(chǎn)生這些粘附分子的特異性配體得以實現(xiàn)。腫瘤常見繼發(fā)轉(zhuǎn)移肺小細(xì)胞癌結(jié)腸、胃癌肝癌甲狀癌腎癌癌癌皮膚黑色素瘤眼脈絡(luò)膜黑色素瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤骨、腦、肝肝肺、骨骨、腦、腎上腺骨骨骨、肝、甲狀腺肝腦肺、腦肝肝、腎上腺（2）腫瘤轉(zhuǎn)移選擇性的影響因素①不同腫瘤轉(zhuǎn)移潛能不同，分化差、惡性程度高、生長快、病程晚的腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移②各種腫瘤及腫瘤亞系的不同轉(zhuǎn)移潛能可能由不同遺傳編碼、細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)、抗原特性、代謝特性、受體種類和分布、侵襲力與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附力、產(chǎn)生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及對免疫反應(yīng)的應(yīng)答力等因素所決定③表達(dá)及各種調(diào)控信號分子的表達(dá)和傳遞在不同腫瘤和不同細(xì)胞亞系都有所不同，從而決定了其轉(zhuǎn)移傾向④組織的微環(huán)境差異也對腫瘤的選擇傾向有著重要的影響，繼發(fā)臟器的微環(huán)境對轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有特殊親和力是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)⑤其他：A、 影響腫瘤細(xì)胞與繼發(fā)臟器脈管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)粘附的因素B、 化學(xué)趨化因子C、 臟器相關(guān)免疫狀態(tài)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)一、轉(zhuǎn)移相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移表型既取決于對轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用的基因激活，又取決于對轉(zhuǎn)移起抑制作用的的失活，以及二者之間的失衡已知至少有10余種癌與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān):

ras、myc、erbB-2、p53等轉(zhuǎn)移促進(jìn) as

、CD44轉(zhuǎn)移抑制 ：腺

2EIA、nm23二、粘附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移粘附因子是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲過程中的粘附類型：同型粘附、異型粘附、腫瘤細(xì)胞與ECM的粘附。粘附分子種類：1、選擇素：包括選擇素P（P-selectin）、選擇素E（E-selectin）和選擇素L（L-selectin）三個成員，表達(dá)于白細(xì)胞、活化的內(nèi)皮細(xì)胞以及血小板表面，介導(dǎo)白細(xì)胞與其它細(xì)胞表面寡糖分子的結(jié)合。腫瘤轉(zhuǎn)移的一些關(guān)鍵步驟如循環(huán)腫瘤細(xì)胞的和癌栓的形成，以及腫瘤細(xì)胞與特定臟器血管內(nèi)皮的粘附結(jié)合都有選擇素的參與2、整合素：是一組細(xì)胞表面糖蛋白受體，其配體為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，主要功能是參與不同細(xì)胞間的粘附、介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的結(jié)合等。整合素與腫瘤的關(guān)系具有兩重性：①在腫瘤發(fā)生早期，整合素表達(dá)的降低可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞與基底膜或ECM成分的粘附作用減弱，這有利于腫瘤在局部的增殖擴(kuò)展②在腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)后，整合素表達(dá)的增多有利于腫瘤細(xì)胞粘附于脈管內(nèi)皮，繼而發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移3、免疫球蛋白類粘附因子：參與細(xì)胞之間的粘附。與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的幾種：

①ICAM-1：它從腫瘤細(xì)胞表面脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)成為可溶性分子后，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視效應(yīng)，促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移

②VCAM-1：參與協(xié)助腫瘤逸出循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入繼發(fā)臟器③NCAM：其功能為信息傳導(dǎo)和調(diào)控細(xì)胞生長，其缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞生長失控4、鈣依賴粘附素（cadherins）包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三個亞類，主要參與介導(dǎo)同型細(xì)胞間的粘附作用E-cadherin的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān)5、CD44由單一編碼的一類具有高度異質(zhì)性的單鏈膜表面糖蛋白，介導(dǎo)多種細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與

ECM之間的粘附作用對腫瘤CD44表達(dá)的分析有助于評價腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能和判斷患者預(yù)后三、細(xì)胞外基質(zhì)水解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移1、絲氨酸蛋白酶：包括纖維蛋白溶解酶原激活因子（PA），白細(xì)胞彈力蛋白酶和組織蛋白酶G

PA可將纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶，后者可溶解纖維蛋白、FN、LN、蛋白多糖

蛋白等成分，并且可促使膠原酶原變?yōu)榛钚缘哪z原酶，共同參與對基質(zhì)的酶解作用PA包括組織型（t-PA）和尿激酶型（u-PA）兩類，二者均有較強(qiáng)的激活纖維蛋白溶解酶原的作用。在腫瘤的病理過程中，t-PA可促使腫瘤細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)，而u-PA促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的效應(yīng)主要表現(xiàn)在參與細(xì)胞分化、血管生成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解和組織重建等過程。2、金屬蛋白酶MMP可被特異性金屬蛋白酶抑制因子（TIMP）抑制人類TIMP 主要有TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3三個成員MMP可水解不同類型的膠原蛋白、LN、FN、彈力蛋白和蛋白多糖的 蛋白，從而在ECM降解、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用TIMP可有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的ECM降解能力和體外侵襲能力3、半胱氨酸蛋白酶如腫瘤相關(guān)胰蛋白酶原，肝素酶、組織蛋白酶

B、組織蛋白酶D和組織蛋白酶L等均在腫瘤侵襲和基質(zhì)降解中起到相應(yīng)的作用四、血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移任何

和繼發(fā)性腫瘤直徑超過2~3mm都必須有血管長入腫瘤新生毛細(xì)血管基底膜往往存在缺陷，對腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有重要意義1、微血管密度與腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤組織中微血管密度的測定有助于腫瘤的 及預(yù)后判斷2、腫瘤血管生成過程及調(diào)節(jié)腫瘤血管的發(fā)生是通過宿主原有血管的出芽而實現(xiàn)的新生血管的形成過程是一個多步驟的序貫過程血管新生是血管生長因子和血管生長抑制因子均衡作用的結(jié)果血管生成因子：VEGF、FGF、angiogenin、EGF、TNF-α等血管生成抑制因子：PF4、魚精蛋白、凝血栓蛋白和γ干擾素等五、免疫細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)體的抗腫瘤免疫

功能主要以細(xì)胞免疫（巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞、TIL細(xì)胞、LAK細(xì)胞等）為主，對于病毒誘發(fā)的腫瘤，體液免疫亦起著重要作用免疫效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響主要在兩個環(huán)節(jié)起作用：即清除腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長1、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞,CTL（CD+8）抗腫瘤效應(yīng)具有MHC約束性。即它只 表面帶有特異性腫瘤抗原和MHC-I類分子的靶細(xì)胞CTL并不能清除腫瘤灶，但在清除循環(huán)中的單個腫瘤細(xì)胞或少量腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮較大作用2、自然

（NK）細(xì)胞

NK細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的非特異成分，不需經(jīng)抗原刺激其殺瘤作用即正常存在，因此先于CTL發(fā)揮作用而處于機(jī)體抗腫瘤的第一道防線NK細(xì)胞具有抵御腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，這種能力可擾素、IL-2和TNF-α增強(qiáng)3、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）TIL存在于腫瘤局部，可被IL-2激活并發(fā)生增殖反應(yīng)，能特異性、高效地 自體腫瘤細(xì)胞TIL對異體腫瘤和體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞

能力很弱。4、單核巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 腫瘤的機(jī)制：①ADCC作用；②通過非特異性膜受體，直接與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮殺瘤效應(yīng)；

③通過巨噬細(xì)胞 的某些產(chǎn)物（如TNF-α）抑制腫瘤的生長；④活化巨噬細(xì)胞的溶酶體酶的殺瘤作用；⑤巨噬細(xì)胞與致敏T細(xì)胞、特異性抗體和補(bǔ)體協(xié)同發(fā)揮抗瘤效應(yīng)腫瘤轉(zhuǎn)移

與腫瘤轉(zhuǎn)移一、轉(zhuǎn)移的常規(guī)方法影像學(xué)：普通X線攝片CT、MR、超聲技術(shù)、核素骨掃描、常規(guī)病理組織學(xué)方法（局部切除淋、活檢組織）以上方法只能檢測到較大的轉(zhuǎn)移瘤灶或數(shù)量較多的腫瘤細(xì)胞，而卻難以發(fā)現(xiàn)小的轉(zhuǎn)移灶和微轉(zhuǎn)移（micrometastasis）的存在二、腫瘤微轉(zhuǎn)移及其檢測方法腫瘤微轉(zhuǎn)移概念： 在發(fā)展過程中，播散并存在于血液循環(huán)、淋巴管、骨髓及各組織中的少量腫瘤細(xì)胞，尚未形成轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，且無任何臨床表現(xiàn)，常規(guī)病理學(xué)、影像學(xué)等方法難以發(fā)現(xiàn)和檢測到的轉(zhuǎn)移檢測微轉(zhuǎn)移的方法：

①連續(xù)切片法 ②免疫組織化學(xué)技術(shù) ③流式細(xì)胞

④聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）及逆轉(zhuǎn)錄

PCR（RT-PCR）技術(shù)三、

腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展方向腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多階段、多步驟的復(fù)雜過程，不同種類腫瘤轉(zhuǎn)移特性不同，但各種腫瘤轉(zhuǎn)移過程中一些關(guān)鍵步驟是基本一致的通過對腫瘤轉(zhuǎn)移的整個過程及其調(diào)控、影響機(jī)制的深入了解，可以探索 腫瘤轉(zhuǎn)移的治療方案

。特別是針對轉(zhuǎn)移中的一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)如基因突變、血管生成、粘附等設(shè)計調(diào)節(jié)阻斷方法，以達(dá)到遏止腫瘤轉(zhuǎn)移的目的1、腫瘤轉(zhuǎn)移的

治療治療的概念：將功能通過分子生物工程 轉(zhuǎn)染異常細(xì)胞，糾正致病

的表達(dá)，表達(dá)產(chǎn)物，從而使其獲得功能蛋白或酶等達(dá)到治療的目的治療分類：轉(zhuǎn)染人外源體細(xì)胞 治療：將受體細(xì)胞在體外培養(yǎng)，后再將細(xì)胞回植體內(nèi)直接 治療：在選擇載體上

目的基因，再將載體注入

內(nèi)使其直接轉(zhuǎn)染靶細(xì)胞轉(zhuǎn)移方法：法：逆轉(zhuǎn)錄 （表達(dá)持續(xù)、穩(wěn)定，只

分裂細(xì)胞，安全，但滴度低，轉(zhuǎn)染效率低）

腺

（滴度高，轉(zhuǎn)染效率高，但表達(dá)不能持續(xù)、穩(wěn)定，免疫原性高）非

法：

槍、磷酸鈣共沉淀法、電穿孔法、顯微注射法、脂

轉(zhuǎn)染治療腫瘤的目標(biāo)（策略）抑制活化癌

：利用反義核酸序列特異地與互補(bǔ)的癌 DNA和RNA結(jié)合，從而阻斷癌轉(zhuǎn)錄或翻譯增強(qiáng)抑癌 的表達(dá)：將正常抑癌 導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞中補(bǔ)償或替代缺失的抑癌生長或逆轉(zhuǎn)其表型，即所謂的，以抑制腫瘤替代療法提高腫瘤免疫治療的療效：通過外源性

表達(dá)提高 免疫系統(tǒng)對 細(xì)胞的識別和能力，包括兩種方式：

①直接方式：增加腫瘤的抗原性，使腫瘤細(xì)胞容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別

②間接方式：激活機(jī)體的免疫潛能細(xì)胞，提高其識別和 腫瘤細(xì)胞的能力。稱為療法：表達(dá)產(chǎn)物能夠使靶細(xì)胞自，如白細(xì)胞介素1-β轉(zhuǎn)腫瘤殺化酶

(IL-1βICE)。作用方式：① 直接作用于導(dǎo)入該基因的腫瘤細(xì)胞② 旁觀者效應(yīng)提高腫瘤放療敏感性：

①

外源 轉(zhuǎn)染誘導(dǎo)放射敏感性，從而增加射線對腫瘤細(xì)胞的 作用

② 外源 轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期阻滯，出現(xiàn)瘤細(xì)胞同步化，增加放射治療殺傷作用

③

誘導(dǎo)放射防護(hù)，降低正常組織放射損傷減輕正常組織的藥物或放射損傷

腫瘤治療的最終目地是通過最大限度地消滅腫瘤組織，同時保護(hù)正常組織以延長患者和提高生活質(zhì)量

通過導(dǎo)入外源性 可以提高正常組織的抗藥物或放射線損傷的能力，如多藥耐藥（MDR）導(dǎo)入人骨髓細(xì)胞，使骨髓細(xì)胞能耐受多種化療藥物抑制作用從而可以加大化療藥物劑量2、血管生成抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移血管生成抑制劑抑制腫瘤新生血管形成的機(jī)制：①阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周圍基質(zhì)的能力②直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能③阻斷血管生成因子的

和 ，拮抗其作用④阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的作用已發(fā)現(xiàn)的具有血管生成抑制活性的化合物：

抗生素、維生素D3衍生物、維甲酸類、多磺基化合物、肝素