中藥注射劑的制備

《中藥制藥技術(shù)》電子教材中藥注射劑的制備一、中藥注射劑制備的工藝流程中藥注射劑的生產(chǎn)流程包括容器的處理；中藥原藥材的凈選、提取、濃縮、收藥；注射中藥注射劑生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)液的配制、濾過、灌封、滅菌、質(zhì)檢與印字包裝等步驟。中藥注射劑生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域布局見圖1：過濾離子交換純化

水注射用水包裝 ? 入庫待驗(yàn)B級潔凈區(qū)檢驗(yàn)合格C過濾離子交換純化

水注射用水包裝 ? 入庫待驗(yàn)B級潔凈區(qū)檢驗(yàn)合格C級潔凈區(qū)圖1中藥針劑生產(chǎn)工藝流程圖二、注射劑的容器與處理注射劑所用的容器將直接與灌裝藥物接觸，與注射劑成品的質(zhì)量密切相關(guān)。因此，在注射劑的生產(chǎn)過程中，應(yīng)特別注意其容器的選擇及其處理，以確保注射劑的質(zhì)量。（一） 注射劑容器的種類及樣式注射劑所用的容器一般是由硬質(zhì)中性玻璃制成（如青霉素小瓶等），也有部分為塑料材質(zhì)制成。安甑的式樣目前使用最多的為有頸安甑與曲頸安甑，其容量體積一般為1mL、2mL、5mL、10mL、20mL等規(guī)格。為了避免折斷時所產(chǎn)生得一些玻璃碎屑、微粒等進(jìn)入安甑中污染藥液，國家食品藥品監(jiān)督管理（CFDA）總局已強(qiáng)行規(guī)定一律采用曲頸易折安甑（亦稱易折安甑）。易折安甑包括色環(huán)易折安甑和點(diǎn)刻痕易折安甑兩種。色環(huán)易折安甑是將一種膨脹系數(shù)高于安甑玻璃兩倍的低熔點(diǎn)粉末熔固在安甑頸部成為環(huán)狀，冷卻后由于兩種玻璃的膨脹系數(shù)不同，在環(huán)狀部位產(chǎn)生一圈永久應(yīng)力，用力一折即可平整折斷，不易產(chǎn)生玻璃碎屑。點(diǎn)刻痕易折安甑是在曲頸部位刻有一條細(xì)微的刻痕，在刻痕中心標(biāo)有直徑2mm的色點(diǎn)，折斷時施力于刻痕中間的背面，折斷后斷面應(yīng)平整。目前市場上使用的安甑一般為無色，有利于對藥液的澄明度進(jìn)行相關(guān)檢查。某些對光比較敏感的藥物，需要避光貯存，此時可采用一些琥珀色的玻璃安甑。琥珀色安甑中因含有氧化鐵，有可能被浸取從而進(jìn)入藥液中，所以產(chǎn)品中所含成分如果包含能被鐵離子催化的，則不宜采用琥珀色的玻璃容器。（二） 安甑的質(zhì)量要求與檢查注射劑灌裝于安甑內(nèi)，不僅需要在生產(chǎn)過程中經(jīng)過高溫的滅菌處理，而且還應(yīng)適合不同環(huán)境條件下的長期貯存。玻璃的材質(zhì)將一定程度上影響注射劑的穩(wěn)定性，如導(dǎo)致pH值改變、沉淀、變色、脫片等。因此，注射劑玻璃容器應(yīng)符合以下質(zhì)量要求：①應(yīng)無色透明，以利于檢查藥液的澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；②應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性，使之不易冷爆破裂；③熔點(diǎn)低，易于熔封；④不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；⑤應(yīng)有足夠的物理強(qiáng)度，能耐受熱壓滅菌時產(chǎn)生的較高壓力差，并避免在生產(chǎn)、裝運(yùn)和貯存過程中所造成的破損；⑥應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不與注射液發(fā)生物質(zhì)交換。若玻璃容器中含有較多的游離堿，則可能使注射液的pH值升高，導(dǎo)致胰島素、酒石酸銻鉀等對pH值敏感的藥物發(fā)生變質(zhì)。若玻璃容器在水中不耐腐蝕，則在盛裝注射用水時會產(chǎn)生脫片的現(xiàn)象。若玻璃容器不耐堿，則在裝入堿性較大的碳酸氫鈉、磺胺嘧啶鈉、枸櫞酸鈉等鹽類注射液時，在滅菌后或長期貯存后會導(dǎo)致“小白點(diǎn)”、“脫片”或“混濁”等現(xiàn)象的產(chǎn)生。目前用于制造安甑的玻璃材質(zhì)主要包括中性玻璃材質(zhì)、含鋇玻璃材質(zhì)和含鋯玻璃材質(zhì)。中性玻璃是低硼酸硅鹽玻璃，其化學(xué)穩(wěn)定性較好，適合于灌裝弱酸性或近中性注射液，如各種輸液、注射用水、葡萄糖注射液等。含鋇玻璃的耐堿性較好，適合于灌裝堿性較強(qiáng)的注射液，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10?10.5)。含鋯玻璃是含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更好的化學(xué)穩(wěn)定性，其不僅能夠耐酸，還具有較好的耐堿性，適合于灌裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鈉等注射液。除玻璃材質(zhì)的組成外，安甑的制作、貯存、退火等技術(shù)，也會在一定程度上影響安甑的質(zhì)量。為確保注射劑的質(zhì)量，安甑在使用前必須參照《中國藥典》進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢查：物理檢查外觀檢查安甑的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規(guī)定；外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點(diǎn)、砂粒、疙瘩、細(xì)縫、油污及鐵銹粉色等。清潔度檢查將潔凈烘干的安甑，灌入合格的注射用水，封口。經(jīng)檢查合格者用121°C、30分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應(yīng)符合規(guī)定。耐熱性檢查將洗凈的安甑，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌后檢查安甑破損率，1?2mL的安甑不超過L%，5?20mL安甑不超過2%。化學(xué)檢查耐酸性檢查取安甑110支，洗凈，烘干，分別注入0.01moL/L鹽酸液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃碎屑、纖維及白點(diǎn)等異物的安甑，置121C下熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安甑均不得有易見的脫片。耐堿性檢查取安甑220支，洗凈，烘干，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃碎屑、纖維及白點(diǎn)等異物的安甑，置121C下熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安甑均不得有易見的脫片。中性檢查取安甑11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈。10支安甑中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安甑注入甲基紅酸性溶液10mL與0.1moL/L氫氧化鈉液0.1mL混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安甑置121C下熱壓滅菌30分鐘，放冷，取出，并與未經(jīng)過熱壓滅菌處理的安甑中溶液進(jìn)行比較，其顏色不得相同或更深。安甑的切割與圓口安甑的頸絲必須經(jīng)過切割，使安甑頸具有一定的長度，以便于后期的灌封和包裝。切割好的安甑，要求瓶口必須整齊，無缺口、裂口、雙線等，且長短符合要求。如果切割效果不佳，玻璃碎屑易掉入安甑瓶中，，增加了洗滌的難度，且影響了藥液的澄明度。安甑切割好后，若頸口截面粗糙，留有細(xì)小玻璃碎屑，在搬運(yùn)及洗滌的過程中易落入安甑瓶內(nèi)，因此需要對切割好的安甑進(jìn)行圓口處理?？衫脧?qiáng)火焰噴頸口截面，使瓶口熔融光滑。目前，國內(nèi)使用的易折安甑，在生產(chǎn)過程中其瓶口已做相應(yīng)處理，故不需要再進(jìn)行切割與圓口。（四）安甑的洗滌安甑洗滌的質(zhì)量對后期注射劑的成品質(zhì)量具有較大的影響?？上韧碴抵泄酀M水（一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安甑需用0.5%的醋酸水溶液），以100°C蒸煮30分鐘后再進(jìn)行洗滌。蒸煮的目的是為了使安甑瓶內(nèi)的灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)過加熱浸泡處理后落入水中，易于洗滌干凈，同時還能水解玻璃表面的硅酸鹽、溶解微量的游離堿和金屬離子，提高其化學(xué)穩(wěn)定性。目前國內(nèi)藥廠使用的安甑洗滌設(shè)備有三種：1.噴淋式安甑洗滌機(jī)組該機(jī)組由噴淋機(jī)、甩水機(jī)、蒸煮箱、水過濾器及水泵等機(jī)件組成。噴淋機(jī)主要由傳送帶、淋水板及水循環(huán)系統(tǒng)組成。這種生產(chǎn)方式設(shè)備簡單，生產(chǎn)效率高，曾被廣泛采用。但這種方式存在占地面積大、耗水量多、而且洗滌效果欠佳等缺點(diǎn)。氣水噴射式安甑洗滌機(jī)組該機(jī)組適用于大規(guī)格安甑和曲頸安甑的洗滌，是目前水針劑生產(chǎn)上常用的洗滌方法。氣水噴射式洗滌機(jī)組主要由供水系統(tǒng)、壓縮空氣及其過濾系統(tǒng)、洗瓶機(jī)等三大部分組成。本法是利用已加壓、濾凈的純化水與已濾凈的壓縮空氣通過針頭交替噴入安甑內(nèi)洗滌，洗滌時，利用潔凈的洗滌水及經(jīng)過過濾的壓縮空氣，通過噴嘴交替噴射安甑內(nèi)外部，將安甑洗凈，沖洗順序一般為氣-水-氣-水-氣，沖洗4?8次，最后一次洗滌，應(yīng)采用通過微孔濾膜濾過的注射用水。整個機(jī)組的關(guān)鍵設(shè)備是洗瓶機(jī)，而關(guān)鍵技術(shù)是洗滌水和空氣的過濾，以保證洗瓶符合要求。超聲波安甑洗滌機(jī)組該機(jī)組利用超聲波技術(shù)來對安甑進(jìn)行清洗。在液體中傳播的超聲波與安甑接觸的界面處于劇烈的超聲振動狀態(tài)，將安甑內(nèi)外表面的污垢沖擊剝落，從而達(dá)到清洗安甑的目的，其洗滌效率及效果均很理想、特別是對盲孔和各種幾何狀物體，洗凈效果獨(dú)特。運(yùn)用噴射氣水洗滌技術(shù)與超聲波清洗技術(shù)相結(jié)合的原理，制成連續(xù)回轉(zhuǎn)超聲波洗瓶機(jī)，該設(shè)備由針鼓轉(zhuǎn)動對安甑進(jìn)行洗滌，每一個洗滌周期為進(jìn)瓶一灌水一超聲波洗滌一純化水沖洗一壓縮空氣吹洗一注射用水沖洗一壓縮空氣吹凈一出瓶。但有報道認(rèn)為，超聲波在水浴槽中易造成對邊緣安甑的污染或損壞玻璃內(nèi)表面而造成脫片，應(yīng)值得注意。安甑的干燥安甑洗滌之后，一般置于烘箱內(nèi)在120?140°C條件下進(jìn)行干燥。部分需無菌操作或低溫滅菌的安甑應(yīng)在180C條件下干熱滅菌1.5h。隧道式烘箱在大生產(chǎn)過程中最為常用，由紅外線發(fā)射裝置和安甑傳送裝置組成。其溫度為200C左右，有利于安甑的烘干以及滅菌連續(xù)化處理。近年來，遠(yuǎn)紅外加熱技術(shù)因其節(jié)能減排的優(yōu)勢，正逐步取代電熱紅外線加熱。三、中藥注射劑原料的準(zhǔn)備中藥注射劑的原料要求中藥注射劑的處方組成及其用量應(yīng)與國家標(biāo)準(zhǔn)一致，必須提供相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1.中藥注射劑處方中的有效成分、有效部位、藥材、飲片等應(yīng)具有法定標(biāo)準(zhǔn)，如暫時不具有法定標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.應(yīng)采取相應(yīng)的有效措施以保證中藥注射劑中原料質(zhì)量的穩(wěn)定。所選藥材應(yīng)固定其基源、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件及期限等，并建立相對穩(wěn)定的藥材基地，采用規(guī)范化種植的藥材，以加強(qiáng)生產(chǎn)全過程的動態(tài)質(zhì)量控制。如所選藥材無人工栽培品，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施及方法?；疵鞔_并固定基原、藥用部位等。藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。如確需使用多個基原的，應(yīng)固定不同基原藥材之間的投料比例，保證投料用藥材質(zhì)量的相對穩(wěn)定。產(chǎn)地應(yīng)建立相對穩(wěn)定的藥材基地。如確需使用多個產(chǎn)地藥材的，應(yīng)固定源于不同產(chǎn)地藥材的飲片之間的投料比例，或采用質(zhì)量均一化等方法保證投料用飲片質(zhì)量的穩(wěn)定。采收期應(yīng)固定藥材采收期，如采收期與傳統(tǒng)采收期不符，應(yīng)提供相關(guān)研究資料。產(chǎn)地加工應(yīng)明確采收加工的方法及條件。貯存條件及期限應(yīng)明確藥材貯存的條件和期限，必要時提供相關(guān)研究資料。應(yīng)明確藥材的包裝。藥材對包裝有特殊要求的，應(yīng)提供藥材包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥材生產(chǎn)藥材生產(chǎn)應(yīng)按規(guī)范化種植要求進(jìn)行，并提供生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的相關(guān)資料，包括藥材生產(chǎn)的技術(shù)要求、管理制度及措施、生產(chǎn)記錄及研究資料等。如采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GAP)基地的藥材，需提供相關(guān)證明文件及合同等。中藥注射劑原液的制備中藥注射劑的原料形式有以下幾種：①以中藥中所提取的有效成分為原料；②以中藥中所提取的有效部位為原料；③以中藥中所提取的總提取物為原料。中藥注射劑原液的制備要求最大限度地除去雜質(zhì)，并盡可能地保留其有效成分。提取與純化路線的選擇依據(jù)是：①根據(jù)處方中藥物所含成分的理化性質(zhì)；②結(jié)合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究；③處方的傳統(tǒng)用法、劑量；④制成注射劑后應(yīng)用的部位及作用時間。提取與純化蒸餾法本方法主要用于提取揮發(fā)性的成分。如柴胡、野菊花、魚腥草、艾葉、徐長卿、防風(fēng)、細(xì)辛、大蒜、薄荷、荊芥等，均可采用此方法對其有效成分進(jìn)行提取。具體操作方法是將藥材粗粉或薄片放入蒸餾器內(nèi)，加水適量，待充分吸水膨脹后，加熱蒸餾或通水蒸氣蒸餾，收集餾出液。若藥材中有效成分為揮發(fā)油或其他揮發(fā)性成分，則可存在于餾出液內(nèi)。為提高蒸餾效率和防止有效成分被熱破壞，也可采用減壓蒸餾法。操作過程中需注意：①揮發(fā)油的飽和水溶液澄明度較差時，可加入少量精制滑石粉或硅藻土進(jìn)行吸附濾過處理，或加入適量的增溶劑。②通過蒸餾法制得的注射劑原液，不得含有或少量含有電解質(zhì)。日若滲透壓比較低時，需要加入適量的氯化鈉對其滲透壓進(jìn)行調(diào)節(jié)后再進(jìn)行配制。水提醇沉法本方法系利用藥材中的大多數(shù)有效成分(如生物堿鹽、甙類、有機(jī)酸類、氨基酸、多糖等)既溶于水又溶于醇的特性，用水提取、濃縮后，加入適量的乙醇，可以改變其溶解度從而將藥液中的雜質(zhì)全部除去或部分除去。本方法的操作流程見圖2:中藥（粗粉和飲片）I加水煎煮2?3次，濾過藥渣 濾液（水溶性成分、糊化淀粉、少量脂溶性成分）（纖維素、脂溶性成分、 濃縮（部分蛋白質(zhì)及脂溶性成分析出）至1:1?1：2,部分蛋白質(zhì)） 濾過，濾液中加入適量高濃度乙醇，使含醇量達(dá)V60?70%冷藏，濾過沉淀（粘液質(zhì)、糊化淀粉、蛋白質(zhì)）醇液（水溶性成分及少量脂溶性成分）1回收乙醇，濃縮，冷藏，濾過沉淀 濃縮液（苷、生物堿鹽、氨基酸、水溶性（脂溶性成分） 有機(jī)酸、鞣質(zhì)）經(jīng)精制后，供配注射液用圖2水提醇沉法工藝流程圖當(dāng)乙醇濃度達(dá)到60%?70%時，除了鞣質(zhì)、樹脂等，其他雜質(zhì)可基本除去。如果先后分2?3次加入乙醇，濃度逐步提高，最終使乙醇濃度達(dá)到75%?80%時，則除雜效果更佳。操作過程中需注意：往濃縮液中加乙醇時應(yīng)“慢加快攪”，即緩緩加入乙醇并快速攪拌，使乙醇與藥液充分接觸、沉淀完全，以避免沉淀包裹藥液，使雜質(zhì)不易除盡。此外，“慢加快攪”的加醇方式還可以加快蛋白質(zhì)的沉淀速度。藥液醇沉以后，一般放置12?24小時或24小時以上，低溫冷藏更有利于雜質(zhì)的充分沉淀。往往水煎液還含有一些水不溶性雜質(zhì)，醇沉也難以除去，應(yīng)在醇沉、濾過、回收乙醇后，再加水混勻，冷藏24小時，又可除去一些雜質(zhì)。如此醇、水交替處理，雜質(zhì)除得完全，有利于提高注射液的澄明度。（3）醇提水沉法本法系指中藥材用一定濃度的乙醇以滲漉法、回流法進(jìn)行提取，該方法可提取出藥材中的生物堿及其鹽類、苷類、揮發(fā)油類及有機(jī)酸類等；雖然多糖類、蛋白質(zhì)、淀粉等無效成分不易溶出，但樹脂、油脂、色素等雜質(zhì)卻仍可提取出來。因此，醇提取液經(jīng)過回收乙醇之后，再加入一定量的水，并冷藏處理一定時間，可使雜質(zhì)更好地沉淀而除去。當(dāng)乙醇濃度達(dá)到40%?50%時，可有效提取強(qiáng)心苷、鞣質(zhì)、蒽醍及其苷類、苦味質(zhì)等;當(dāng)乙醇濃度達(dá)到60%?70%時，可有效提取苷類；當(dāng)乙醇濃度達(dá)到更高濃度時，則可有效提取生物堿、揮發(fā)油、樹脂和葉綠素等。該法的操作流程見圖3：

中藥（粗粉和飲片）I用70?90%「乙醇滲濾或回流提取，濾過藥渣 醇提取液（醇溶性成分）（纖維素、粘液質(zhì)淀粉、蛋白質(zhì)、油脂和蠟、部分脂溶性色素） v回收乙醇乙醇（可能含有揮發(fā)性成分）水液I 冷藏濾過濾液（苷、生物堿鹽、I濾液（苷、生物堿鹽、I氨基酸、水溶性有機(jī)酸、鞣質(zhì)）（主要為樹脂、苷元、脂溶性色素、油脂等）經(jīng)精制后，供配注射液用圖3醇提水沉法工藝流程圖（4）雙提法若處方中所含藥材既需要提取其揮發(fā)性成分，又需要提取其不揮發(fā)性成分時，則可使用本方法對有效成分進(jìn)行提取。先將藥材以蒸餾法提出其揮發(fā)性成分后，再以水提醇沉法或其他方法提取其不揮發(fā)性成分，最后將兩部分合并，以供配制注射液使用。雙提法的一般工藝流程見圖4：中藥（粗粉和飲片）I通水蒸氣蒸餾或加水蒸餾溜出液（含揮發(fā)性物質(zhì)）殘留物溜出液（含揮發(fā)性物質(zhì)）殘留物I濾過藥渣藥渣（必要時再用水煎煮一次，

煎煮液并入濾液）濾液按水醇法加乙醇處理2?3次，i必要時除鞣質(zhì)濾液I搖勻，放置半小時以上，濾過*濾液（含揮發(fā)性成分與非揮發(fā)性成分）經(jīng)過精制供制注射劑圖4雙提法工藝流程圖（5）超濾法中藥水煎液中有效成分的分子量一般在1000以下，而無效成分（鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等）分子量一般較大，在常溫和一定壓力下（外源氮?dú)鈮夯蛘婵毡脡海?，將中藥提取液通過一種裝有高分子多微孔膜的超濾器，可達(dá)到有效去除雜質(zhì)并保留有效成分的目的。常用的高分子膜有醋酸纖維膜（CA膜）、聚砜膜（PS膜）、聚乙烯醇膜（PVA膜）等。通常選用截留蛋白質(zhì)分子量為10000?30000的膜孔范圍，用于中藥注射劑的制備。本方法的特點(diǎn)是：①以水為溶劑，保持傳統(tǒng)的煎煮方法；②操作條件溫和，不加熱，不用有機(jī)溶劑，有利于保持原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定性；③易于除去鞣質(zhì)等雜質(zhì)，注射劑的澄明度和穩(wěn)定性較好。此外，尚有樹脂吸附法、酸堿沉淀法、反滲透法、透析法、離子交換法、有機(jī)溶劑萃取法等可供選用。除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法（1） 鞣質(zhì)的性質(zhì)鞣質(zhì)是一種多元酚的衍生物，廣泛存在于植物藥材中，既溶于水又溶于醇，具有較強(qiáng)的還原性，其在加熱時或在酸、酶、強(qiáng)氧化劑中可發(fā)生氧化、水解、縮合反應(yīng)，生成一些不溶性的物質(zhì)。（2） 除去鞣質(zhì)的目的一般純化方法不易將鞣質(zhì)除盡，經(jīng)滅菌后會產(chǎn)生沉淀，影響注射劑的澄明度、穩(wěn)定性；鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)會形成不溶性的鞣酸蛋白，注入人體內(nèi)會產(chǎn)生疼痛，在注射部位往往結(jié)成硬塊。（3） 除去鞣質(zhì)的方法明膠沉淀法本方法系利用蛋白質(zhì)可與鞣質(zhì)在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白從而沉淀的性質(zhì)以有效除去鞣質(zhì)。該反應(yīng)在pH4.0?5.0時最為靈敏。在中藥水煎濃縮液中，加入2%?5%明膠溶液，直至不產(chǎn)生沉淀為止，靜置，濾過，除去沉淀，濃縮濾液后，加入乙醇使其含量達(dá)75%以上，以除去過量明膠。改良明膠沉淀法水煎液濃縮，加入2%?5%明膠后稍經(jīng)放置，不須濾過即再加入乙醇至含酸量達(dá)70%?80%，靜置過夜，濾過即得，該法可降低明膠對中藥中黃酮類成分和蒽醍類成分的吸附作用。醇溶液調(diào)pH值法（堿性醇沉法）將中藥的水煎液濃縮后加入乙醇使其濃度達(dá)80%以上，放置冷藏，濾除沉淀后，再用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH8,此時鞣質(zhì)生成鈉鹽且不溶于乙醇而析出，經(jīng)放置，即可濾過除去。需要注意的是：醇濃度與pH越高，除去鞣越的效果越好，但有些酸性成分會被同時除去。醇溶液的pH值一般不超過8。聚酰胺除鞣質(zhì)法聚酰胺又稱尼龍、錦綸、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子內(nèi)含有大量的酰胺鍵，可與酚類、酸類、醍類、硝基類化合物形成氨鍵而吸附這些物質(zhì)，從而達(dá)到除去的目的。但要注意的是硝基化合物、酸類成分、醍類成分也可成氫鍵吸附。四、注射劑的配液與濾過（一）注射液的配制原輔料的質(zhì)量要求以有效成分或有效部位為組分配制注射劑時，所用原料應(yīng)符合該有效成分或有效部位的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；以凈藥材為組分配制單方或復(fù)方注射液時，必須選用正確的藥材品種。注射用原輔料生產(chǎn)前還需小樣試制，檢驗(yàn)合格后方能使用。有時甚至同一藥廠的原料，由于批號不同，制成注射液的質(zhì)量優(yōu)劣就不同，所以小樣試制是大生產(chǎn)前的必要步驟。原輔料投料量的計(jì)算中藥注射劑的濃度根據(jù)原輔料的情況有以下幾種表示方法：原料為已提純的單體通常用有效成分的百分濃度（g/100m1）表示。亦可用每毫升含單體多少毫克或微克來表示，如丹皮酚注射液每mL含丹皮酚5mg。原料為總提取物或有效部位以總提取物的百分濃度或每毫升含總提取物的量來表示。如雙黃連注射用無菌粉末，含金銀花按綠原酸計(jì)為85%?115%，黃苓按黃苓苷計(jì)為85%?115%；又如毛冬青注射液每mL含毛冬青提取物18mg?22mg。有效成分不明確的中藥以每毫升相當(dāng)于中藥（生藥）的量來表示。配制注射劑前，應(yīng)按處方規(guī)定計(jì)算出原輔料的用量，如含結(jié)晶水的藥物應(yīng)注意換算；如果注射劑在滅菌后主藥含量有所下降時，應(yīng)酌情增加投料量；溶液的濃度，按原輔料的情況以上述方法表示。原輔料經(jīng)準(zhǔn)確稱量，并經(jīng)兩人核對后，方可投料，以避免差錯。一般投料可按下式計(jì)算：原料（附加劑）實(shí)際用量=原料（附加劑）理論用量x原料（附加劑）實(shí)際用量=成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)通常為100%，有些產(chǎn)品因滅菌或貯藏期間含量會下降，可適當(dāng)提高成品標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)。原料（附加劑）理論用量=實(shí)際配液數(shù)X成品含量％實(shí)際配液數(shù)二計(jì)劃配液數(shù)+實(shí)際灌注時耗損量配液用具的選擇與處理配液用具必須采用化學(xué)穩(wěn)定性好的材料制成，如玻璃、不銹鋼、搪瓷或耐酸堿的陶瓷及無毒聚乙烯塑料等，不宜用鋁制品。大量生產(chǎn)可選用夾層的不銹鋼鍋，并裝有攪拌器。配液用具在使用前藥用洗滌劑或清潔液處理，洗凈并瀝干。臨用時再用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次用具使用后，均應(yīng)及時清洗。配液的方法稀配法即將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度，本法適用于原料質(zhì)量好，小劑量注射劑的配制。濃配法即將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱或冷藏、過濾等處理后，再將全部溶劑加入濾液中，使其達(dá)到注射劑規(guī)定濃度，本法適用于原料質(zhì)量一般，大劑量注射劑的配制。為保證質(zhì)量，原料藥質(zhì)量差或藥液不易濾清時，可加入配液量0.02?1%針用活性炭，煮沸片刻，放冷至50r再脫炭過濾。另外，活性炭在微酸性條件下吸附作用強(qiáng)，在堿性溶液中有時出現(xiàn)脫吸附，反而使藥液中雜質(zhì)增加。配液時需注意的問題為進(jìn)一步提高注射劑的澄明度和穩(wěn)定性，配制時，常根據(jù)需要可采取以下措施：水處理，冷藏即將中藥提取液加一定量注射用水后，破壞了原提取液中成分之間所形成的增溶體系，而使部分被增溶的雜質(zhì)進(jìn)一步沉降。熱處理，冷藏即將配制的注射液加熱至95r以上，保溫30min，冷卻后再冷藏，使呈膠體分散狀態(tài)的雜質(zhì)沉淀。活性炭處理選用針用活性炭，用前經(jīng)150r干燥活化3?4h，使用量宜少不宜多，一般為0.1%?1.0%，并注意考察其對有效成分吸附的影響。加入附加劑如pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和止痛劑等。配制注射用油性溶液時，應(yīng)先將注射用油在150r干熱滅菌1?2h，并放冷至適宜溫度后使用。配液所用注射用水，貯存時間不得超過12小時。此外，藥液配制后，應(yīng)進(jìn)行半成品質(zhì)量檢查，檢測項(xiàng)目主要包括pH值、相關(guān)成分含量等，檢驗(yàn)合格后才能濾過和灌裝。已經(jīng)調(diào)配好的注射液應(yīng)在當(dāng)日完成濾過、灌封、滅菌的操作。注射液的濾過濾過機(jī)理介質(zhì)濾過①表面截留作用(篩析)：粒徑大于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子被截留在濾過介質(zhì)的表面。常用的篩析作用的濾過介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。②深層截留作用：粒徑小于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過中進(jìn)入到介質(zhì)的內(nèi)部，被截留在介質(zhì)的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過板等遵循深層截留作用機(jī)理。濾餅濾過固體粒子聚集在濾過介質(zhì)的表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。常用濾器濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。如藥液中沉淀物較多時，特別加活性炭處理的藥液須初濾后方可精濾。以免沉淀堵塞濾孔。常用于初濾的濾材有：濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用于大生產(chǎn)初濾;垂熔玻璃濾器G3常壓過濾，G4加壓或減壓過濾，G6除菌過濾，此類濾器可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液或1%?2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理；微孔濾膜用于精濾(0.45pm?0.叩m)或無菌過濾(0.22pm?0.3pm)；板框過濾器用于大生產(chǎn)預(yù)濾。濾過方式高位靜壓濾過裝置此種裝置適用于樓房，配液間和儲液罐在樓上，待濾藥液通過管道自然流入濾器，濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經(jīng)過濾器的濾材自然濾過。該法簡便、壓力穩(wěn)定、質(zhì)量好，但濾速慢。減壓濾過裝置是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負(fù)壓，促使在濾器上方的藥液經(jīng)濾材流入濾液貯存器內(nèi)。加壓濾過裝置系用離心泵輸送藥液通過濾器進(jìn)行濾過。其特點(diǎn)是：壓力穩(wěn)定、濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。由于全部裝置保持正壓，空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過系統(tǒng)，同時濾層不易松動，因此濾過質(zhì)量比較穩(wěn)定。適用于配液、濾過、灌封在同一平面工作。不論采用何種濾過方式和裝置，由于濾材的孔徑不可能完全一致，故最初的濾液不一定澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格后，方可正式濾過，供灌封。五、注射劑的灌封、滅菌、質(zhì)檢、印字與包裝(一)注射劑的灌封注射劑的灌封系指灌裝和封口兩個步驟，封口有拉封和頂封兩種，現(xiàn)生產(chǎn)上均采用拉封。注射劑的灌封生產(chǎn)時采用安瓿自動灌封機(jī)。藥液在檢查合格后，應(yīng)立即進(jìn)行灌封操作，避免污染，灌封室潔凈度要求達(dá)到A級。灌封在全自動灌封機(jī)上進(jìn)行，藥液灌裝時要注意以下問題：灌裝標(biāo)示量不大于50mL的注射劑時，應(yīng)按表（1）適當(dāng)增加裝量，以保證注射時藥量不少于標(biāo)示量，同時注意灌裝時劑量準(zhǔn)確；除另有規(guī)定外，多劑量包裝的注射劑，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加裝量應(yīng)能保證每次注射用量。藥液不得沾瓶頸口；對某些不穩(wěn)定藥品，安甑內(nèi)要通入惰性氣體（N2、co2）以置換空氣，灌注藥液后再通氣，1?2mL安甑可先灌裝藥液后通氣。要根據(jù)品種選擇適合的惰性氣體，如堿性藥液或鈣制劑不能使用CO2。表1注射劑灌裝時應(yīng)增加的灌裝量標(biāo)示裝量/mL增加量/mL易流動液黏稠液0.50.100.1210.100.1520.150.2550.300.50100.500.70200.600.90501.01.5已灌裝好的安甑應(yīng)立即熔封。目前國內(nèi)藥廠常用的是拉絲灌封機(jī)，示意圖和實(shí)物圖見圖5和6。圖5安甑自動灌封機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖圖6安甑自動灌封機(jī)目前，我國已設(shè)計(jì)制成多種規(guī)格的洗、灌、封聯(lián)動機(jī)，該種機(jī)器將多個生產(chǎn)工序在一臺機(jī)器上聯(lián)動完成，見圖7。圖7洗灌封聯(lián)動機(jī)(二)注射劑的滅菌和檢漏滅菌滅菌的目的是殺滅微生物，保證用藥的安全。除無菌操作制備的注射劑外，灌封后應(yīng)及時滅菌。一般在避菌條件較好的情況下，可采用流通蒸汽滅菌，1?5mL安甑通常在100°C條件下滅菌30min，10?20mL安甑通常在100°C條件下滅菌45min。為保證滅菌效果，F(xiàn)0值應(yīng)大于8。需要指出的是，滅菌時既要保證成品完全達(dá)到滅菌的要求，又要保持相關(guān)藥物穩(wěn)定性，往往二者又是相互矛盾的，因此要注意選擇適宜的滅菌方法和條件，必要時采用幾種滅菌方法連用。檢漏滅菌后需要立即檢查安甑漏氣情況。漏氣現(xiàn)象主要是由于熔封不嚴(yán)密引起，而封口不嚴(yán)直接導(dǎo)致的問題是藥液易被污染變質(zhì)或泄漏，因此應(yīng)及時檢出漏氣的安甑。大批量生產(chǎn)中的檢漏通常采用滅菌和檢漏兩用滅菌鍋，見圖8。具體的方法是滅菌后稍開鍋門，放入冷水淋洗安甑使其溫度降低，之后關(guān)閉鍋門抽氣使滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低，如果安甑漏氣則安甑內(nèi)的氣體將被抽出，當(dāng)真空度為640?680mmHg(85.326?90.657kPa)時停止抽氣，開色水閥加入有色溶液（如0.05%曙紅或酸性大紅G溶液）至浸沒安甑，關(guān)色水閥，開放氣閥，在壓力作用下，有色溶液將進(jìn)入漏氣安甑，接下來抽回色液，開啟鍋門，淋洗安甑后檢查，剔除帶色的漏氣安甑。真空表壓力表自來水閥圖8滅菌檢漏兩用鍋真空表壓力表自來水閥圖8滅菌檢漏兩用鍋（三）注射劑的質(zhì)量檢查裝量注射液及注射用濃溶液照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。檢查法單劑量供試品標(biāo)示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量筒內(nèi)（量筒的大小應(yīng)使待測體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。測定油溶液、乳狀液或混懸液時，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷，檢視。每支（瓶）的裝量均不得少于其標(biāo)示量。生物制品多劑量供試品：取供試品1支（瓶），按標(biāo)示的劑量數(shù)和每劑的裝量，分別用注射器抽出，按上述步驟測定單次劑量，應(yīng)不低于標(biāo)示量。標(biāo)示裝量為50ml以上的注射液及注射用濃溶液照最低裝量檢查法（通則0942）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。也可采用重量除以相對密度計(jì)算裝量。準(zhǔn)確量取供試品，精密稱定，求出每1ml供試品的重量（即供試品的相對密度）；精密稱定用干燥注射器及注射針頭抽出或直接緩慢傾出供試品內(nèi)容物的重量，再除以供試品相對密度，得出相應(yīng)的裝量。預(yù)裝式注射器和彈筒式裝置的供試品標(biāo)示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。供試品與所配注射器、針頭或活塞裝配后將供試品緩慢連續(xù)注入容器（不排盡針頭中的液體），按單劑量供試品要求進(jìn)行裝量檢查，應(yīng)不低于標(biāo)示量。裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。檢查法取供試品5瓶（支），除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇擦凈，干燥，開啟時應(yīng)注意氣壓平衡并避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，容器為玻璃瓶的注射用無菌粉末，首先小心開啟內(nèi)塞使容器內(nèi)外氣壓平衡，蓋緊后精密稱定。然后傾出內(nèi)容物，容器用水或乙醇洗凈，在適宜條件下干燥后，再分別精密稱定每一容器的重量，求出每瓶（支）的裝量與平均裝量。每瓶（支）裝量與平均裝量相比較如有標(biāo)示裝量，則與標(biāo)示裝量相比較，應(yīng)符合表2規(guī)定，如有1瓶（支）不符合規(guī)定，應(yīng)另取10瓶（支）復(fù)試，應(yīng)符合規(guī)定。表2注射劑裝量差異限度平均裝量或標(biāo)示裝量裝量差異限度0.05g及0.05g以下±15%0.05g以上至0.15g±10%0.15g以上及0.50g±7%0.50g以上±5%凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，一般不再進(jìn)行裝量差異檢查。2.滲透壓摩爾濃度除另有規(guī)定外，靜脈輸液及椎管注射用注射液按各品種項(xiàng)下的規(guī)定，照滲透壓摩爾濃度測定法（通則0632）檢查，應(yīng)符合規(guī)定?？梢姰愇锍碛幸?guī)定外，照可見異物檢查法（通則0904）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。不溶性微粒除另有規(guī)定外，用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射的溶液型的注射液、注射用無菌粉末及注射用濃溶液照不溶性微粒檢查法（通則0903）檢查，均應(yīng)符合規(guī)定。5.中藥注射劑有關(guān)物質(zhì)按各品種項(xiàng)下規(guī)定，照中藥注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法（通則2400）檢查，應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。重金屬及有害元素殘留量除另有規(guī)定外，中藥注射劑照鉛、鎘、砷、汞、銅測定法（通則：321）檢查，按各品種項(xiàng)下每日最大使用量計(jì)算，鉛不得超過12pg，鎘不得超過3pg，砷不得超過6|jg，汞不得超過如g,銅不得超過150pg。無菌照無菌檢查法（通則1101）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原除另有規(guī)定外，靜脈用注射劑按各品種項(xiàng)下的規(guī)定，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（通則1143）或熱原檢查法（通則1142）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。（四）注射劑的印字與包裝注射劑的容器上必須有藥名、規(guī)格、批號等。注射劑的外包裝盒、標(biāo)簽上必須印有藥物名稱、數(shù)量、規(guī)格、含量、適應(yīng)癥、用法用量、禁忌癥、不良反應(yīng)、生產(chǎn)日期、廠名、廠址、生產(chǎn)批文、注冊商標(biāo)、附加劑名稱及其用量等。目前生產(chǎn)中已有印字、裝盒、貼簽及包扎等聯(lián)動的印包聯(lián)動機(jī)，大大提高了生產(chǎn)效率，見圖9。說明書和標(biāo)簽是臨床用藥的重要參考資料。圖9安甑印字包裝聯(lián)動機(jī)六、舉例例1燈盞細(xì)辛注射液【處方】 燈盞細(xì)辛800g【制法】燈盞細(xì)辛加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，第二次加水5倍量，煎煮2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15?1.25（70°C）的清膏。取清膏加3倍量水稀釋，加5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5?8.5，濾過，濾液加10%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2?3，濾過，得濾液和沉淀。取沉淀，用等量水溶解，力口0%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5?6，濾過，濾液加20%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1?2，濾過，沉淀用90%乙醇等量洗滌4次，再用適量的65%乙醇溶解，加0.