《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》學(xué)習(xí)指南

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》學(xué)習(xí)指南第一章緒論一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的性質(zhì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的一門邊緣學(xué)科，它的研究對象是有關(guān)人類遺傳的疾病，即遺傳病。其研究內(nèi)容是遺傳病的發(fā)生機制、傳遞方式，診斷、治療、預(yù)后，再發(fā)風(fēng)險和預(yù)防方法，控制遺傳病在家庭中的再發(fā)，降低其在人群中的危害，提高人類健康水平。二、遺傳病的概述（一）遺傳病的特征遺傳病是由于遺傳物質(zhì)改變所引起的疾病，其基本特征是遺傳物質(zhì)發(fā)生改變。一些遺傳病的發(fā)病在不同程度上需要環(huán)境因素的作用。遺傳病由于繼承共同的致病基因而表現(xiàn)有發(fā)病的家族聚集性，但并不是必然的；一些遺傳病的致病基因或染色體異常的發(fā)病表現(xiàn)為先天性，但也有遺傳病的致病基因在出生后的漫長生命過程中逐步表達，發(fā)病不表現(xiàn)為先天性。所以家族性疾病、先天性疾病并不都是遺傳病，遺傳病也并不都是家族性疾病或先天性疾病。（二）遺傳病的類型根據(jù)發(fā)生改變的遺傳物質(zhì)不同，可將遺傳病分為單基因病、多基因病、染色體病和體細胞遺傳病四類。如果一種遺傳病的發(fā)生涉及一對等位基因，這對基因就稱為主基因，它所導(dǎo)致的疾病就稱為單基因病，單基因病又可分為常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、X連鎖顯性遺傳病、X連鎖隱性遺傳病、Y連鎖遺傳病和線粒體??；多基因病又稱多因子病，其遺傳基礎(chǔ)不是一對基因，而是涉及到許多對基因，這些基因稱為微效基因；染色體病表現(xiàn)為染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的改變，涉及許多基因，常表現(xiàn)為復(fù)雜的綜合征；體細胞遺傳病為體細胞中遺傳物質(zhì)改變所致的疾病，一般不向后代傳遞。

第二章遺傳的細胞學(xué)基礎(chǔ)一、染色質(zhì)與染色體染色質(zhì)是細胞核內(nèi)能被堿性染料著色的物質(zhì)，是遺傳信息的載體。電鏡下觀察，間期核內(nèi)的染色質(zhì)呈細微纖絲狀，當細胞進入分裂時期，細絲狀的染色質(zhì)經(jīng)過盤繞折疊成高度凝集的染色體。染色質(zhì)和染色體是同一物質(zhì)在細胞周期的不同時期的不同形態(tài)結(jié)構(gòu)，間期的染色質(zhì)有利于遺傳信息的復(fù)制和表達，分裂期的染色體有利于遺傳物質(zhì)的平均分配。常染色質(zhì)是指在細胞間期處于解螺旋狀態(tài)的具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)，呈松散狀，染色較淺，著色均勻。異染色質(zhì)則指在細胞間期處于凝縮狀態(tài)，很少進行轉(zhuǎn)錄或無轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)，染色較深。異染色質(zhì)又分為兼性異染色質(zhì)和結(jié)構(gòu)性異染色質(zhì)。性染色質(zhì)是在間期細胞核中染色體的異染色質(zhì)部分顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)。二、性染色質(zhì)性染色質(zhì)是性染色體（X和Y染色體）的異染色質(zhì)在間期細胞核中顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)。包括X染色質(zhì)和Y染色質(zhì)。1．X染色質(zhì)1949年，Barr等在雌貓神經(jīng)細胞間期核中發(fā)現(xiàn)了一種濃縮小體，直徑約為11961年，LyonM提出了X染色體失活的假說，即Lyon假說，來說明X染色質(zhì)形成的機制。Lyon假說的要點如下：（1）雌性哺乳動物間期體細胞核內(nèi)僅有一條X染色體有活性，其他的X染色體高度螺旋化而呈異固縮狀態(tài)的X染色質(zhì)，在遺傳上失去活性。（2）失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期（人胚第16天）；在此之前所有體細胞中的X染色體都具有活性。（3）X染色體的失活是隨機的。異固縮的X染色體可以來自父親也可以來自母親。但是，一旦某一特定的細胞內(nèi)的一條X染色體失活，那么由此細胞而增殖的所有子代細胞則總是保持同樣的失活特點。因此，失活是隨機的，但是是恒定的。由于正常女性體細胞中的1條X染色體發(fā)生異固縮而失去了轉(zhuǎn)錄活性，這樣就保證了男、女性個體X染色體上的基因產(chǎn)物在數(shù)量上基本一致，這稱為X染色體的劑量補償。失活的X染色體上的基因并非都失去了活性，有一部分基因仍保持一定活性。因此X染色體數(shù)目異常的個體在表型上有別于正常個體，出現(xiàn)多種臨床癥狀。例如，47,XXY的個體表現(xiàn)為Klinefelter綜合征；而47，XXX的個體則表現(xiàn)為超雌綜合征，而且X染色體數(shù)目越多，表型的異常更嚴重。2．Y染色質(zhì)Y染色質(zhì)是正常男性的間期細胞用熒光染料染色后，在細胞核內(nèi)出現(xiàn)的強熒光小體，或稱Y小體，實質(zhì)上是Y染色體長臂遠端部分的異染色質(zhì)形成。間期細胞核內(nèi)X染色質(zhì)數(shù)目總比X染色體數(shù)目少1，Y染色質(zhì)數(shù)目與Y染色體數(shù)目相同。三、性別決定的染色體機制性染色體學(xué)說是目前被廣泛接受的有關(guān)人類性別決定機制的一種學(xué)說。認為性染色體（X和Y）在性別決定中起核心作用，人類性別是受精時由精子和卵子中的性染色體決定的。

第三章遺傳的分子基礎(chǔ)一、人類基因組和人類基因人類基因組是人類一個細胞所含的所有遺傳物質(zhì)的總和，包括含核基因組和線粒體基因組。一個細胞只有一個核基因組，但可同時存在多個線粒體基因組。（一）人類基因組1．核基因組人類基因組測序計劃的結(jié)果表明人類核基因組由基因及基因相關(guān)序列、基因外序列構(gòu)成?；蚣盎蛳嚓P(guān)序列含編碼序列，其編碼蛋白質(zhì)或RNA；調(diào)控序列；非翻譯序列；剪切下來的序列，如內(nèi)含子等?；蛲庑蛄兄饕芍貜?fù)序列片段組成。人類基因組的重復(fù)序列可構(gòu)成串聯(lián)重復(fù)序列，如微衛(wèi)星，也可散在于基因組的多個部位，稱散在重復(fù)序列。2．線粒體基因組線粒體基因組遠比核基因組小，含兩條環(huán)狀的DNA鏈，重鏈（H鏈）、輕鏈（L鏈）和位于7SDNA的一小段第三條鏈。線粒體基因組為37個基因編碼，含2個為rRNA編碼、22個為tRNA編碼和13個為肽鏈編碼的基因；線粒體基因組所使用的密碼子相對于核基因組有一些漂變。（二）人類基因基因是基因組中攜帶遺傳信息的最基本的物理和功能單位。人類基因含為蛋白質(zhì)編碼的基因，也稱結(jié)構(gòu)基因；及為RNA編碼的基因。1．為蛋白質(zhì)編碼的基因為蛋白質(zhì)編碼的基因也稱結(jié)構(gòu)基因。大部分基因的內(nèi)部有外顯子-內(nèi)含子結(jié)構(gòu)。外顯子是基因中在mRNA剪切后保留的片斷，絕大部分的外顯子為編碼序列；內(nèi)含子為基因中在mRNA剪切時切除的部分。人類基因最常見的剪切位點為GU-AG。一些人類基因常常有不同的剪切方式，稱選擇性剪切，即選擇性地切除及連接同一基因中不同的外顯子，這使同一基因可編碼不同的肽鏈。由同一基因的選擇性剪切而產(chǎn)生的不同蛋白質(zhì)稱等位蛋白質(zhì)，等位蛋白質(zhì)有不同的功能、生物學(xué)特性和組織特異性。在進化過程中，基因被不斷地復(fù)制，其又在自然選擇的壓力下不斷地發(fā)生變異，從而形成同源基因和基因家族。同源基因指堿基序列保守性較高的2個或更多的基因，這些基因在序列上的保守性也往往提示他們在進化中的密切聯(lián)系和功能上的相似或相關(guān)。位于同一條染色體上的同源基因又稱為基因簇。假基因指沒有功能的基因，為人類基因組中常見的一類基因。雖然假基因本身不具有任何功能，但它的序列往往和其他功能基因的某些片段有同源性。2．為RNA編碼的基因此類RNA又稱為非編碼RNA，主要包括tRNA基因、rRNA基因、snRNA基因、snoRNA基因、MicroRNA（miRNA）基因等。（三）人類基因的調(diào)控元件含順式作用調(diào)控元件和反式作用調(diào)控元件?；騼?nèi)的調(diào)控元件稱為順式作用調(diào)控元件，其一般只調(diào)節(jié)所在基因的表達；而反式作用調(diào)控元件為轉(zhuǎn)錄因子。1．啟動子啟動子是一段短的DNA序列，可和RNA聚合酶結(jié)合，起動基因的轉(zhuǎn)錄。主要包括由Ⅱ型RNA聚合酶所識別的TATA盒、GC盒、CAAT盒和由Ⅰ型或Ⅲ型RNA聚合酶所催化RNA編碼基因的啟動子。2．增強子和沉默子增強子和沉默子也是一段DNA序列，也通過和蛋白質(zhì)結(jié)合而起到增強或抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用。增強子和沉默子往往較啟動子距編碼序列遠，其與所調(diào)節(jié)基因的位置關(guān)系也并不固定，即其可位于調(diào)節(jié)基因的上游，也可位于下游。3．終止子終止子也是一段DNA序列，可以使mRNA從其所結(jié)合并進行轉(zhuǎn)錄的DNA鏈上滑脫，從而中止轉(zhuǎn)錄。與核基因組不同，線粒體基因組的基因沒有自己單獨的調(diào)控元件，而是每條鏈有自己的調(diào)控元件，以每條鏈為單位進行轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后的多基因轉(zhuǎn)錄本經(jīng)切割而形成各自的RNA。二、基因表達DNA序列所蘊藏的遺傳信息，通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成具有生物活性的蛋白質(zhì)，這個過程稱為基因表達。根據(jù)分子生物學(xué)中心法則，遺傳信息從基因到蛋白質(zhì)的基本流動方向如下：DNA轉(zhuǎn)錄RNA翻譯蛋白質(zhì)（基因）（信使）（產(chǎn)物）基因的表達包括轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個過程。其中，基因的核苷酸順序被忠實地拷貝成mRNA中的核苷酸順序，這一過程稱為轉(zhuǎn)錄；以mRNA中的核苷酸順序為模板，指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)中氨基酸順序，這一過程稱為翻譯。1．轉(zhuǎn)錄基因的轉(zhuǎn)錄指在RNA聚合酶的催化下，以DNA的反編碼鏈為模板，按堿基互補配對原則，用4種dNTPs為原料合成RNA的過程。轉(zhuǎn)錄的最終產(chǎn)物是mRNA、tRNA和rRNA等。真核生物的基因大多為斷裂基因，由RNA聚合酶Ⅱ催化形成的初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是mRNA的前體，需要經(jīng)過剪接、“戴帽”、“加尾”等加工過程，才能形成成熟的mRNA。2．翻譯遺傳信息由mRNA的堿基序列轉(zhuǎn)變成多肽鏈的氨基酸順序的過程，稱為翻譯。翻譯的過程就是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)（多肽鏈）生物合成的過程。3．遺傳印記遺傳印記是指來自父母雙方的同源染色體或等位基因存在著功能上的差異，即不同性別的親本傳給子代的同一染色體或基因，當發(fā)生改變時可引起不同的表型，也稱為基因組印記或親代印記。Prader-Willi綜合征（PWS）和Angelman綜合征（AS）是明顯表現(xiàn)出相同基因由于親代印記而表現(xiàn)出巨大表達差異的兩種少見的染色體畸變綜合征。遺傳印記不符合經(jīng)典的關(guān)于父系和母系的等位基因有同等表達的孟德爾遺傳理論，屬于非孟德爾遺傳。4．RNA編輯及意義RNA編輯是一種與RNA剪接不同的RNA加工形式，能改變初始轉(zhuǎn)錄物的編碼特性，即導(dǎo)致生成的mRNA分子在編碼區(qū)的序列不同于它的DNA模板序列。RNA的編輯屬遺傳信息加工的一類，編輯的形式有三種：①U的加入或刪除；②C-U，A-G或G-A的堿基轉(zhuǎn)換；③C-G、G-C或U-A的堿基顛換。編輯是從mRNA的3→5方向進行，除mRNA，tRNA、rRNA也都發(fā)現(xiàn)有RNA編輯的加工方式存在。因此，RNA編輯可以看作是對分子生物學(xué)中心法則的一個重要補充，RNA編輯的多種形式將極大地增加mRNA的遺傳信息量。RNA編輯的生物學(xué)意義主要表現(xiàn)在：①通過編輯的mRNA具有翻譯活性；②使該mRNA能被通讀；③在一些轉(zhuǎn)錄物5末端可創(chuàng)造生成起始密碼子AUG，以調(diào)節(jié)翻譯活性；④RNA編輯可能與生物進化有關(guān)；⑤RNA編輯不偏離中心法則，因為提供編輯的信息源仍然來源于DNA貯藏的遺傳信息。四、人類基因的突變（一）基因突變的概念和方式1．基因突變的概念基因突變是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對組成或排列順序的改變。當基因（DNA鏈）中一個或一對堿基改變時，稱為點突變?；蛲蛔兒笤谠凶簧铣霈F(xiàn)的新基因，稱為突變基因?；蛲蛔兛砂l(fā)生在編碼序列中，也可發(fā)生在啟動子區(qū)、剪接部位、內(nèi)含子及多腺苷酸化位點，引起相應(yīng)的遺傳病。2．基因突變的方式基因突變的方式是多樣的，在人類基因組中最常見突變方式是堿基替換、移碼突變和動態(tài)突變。（1）堿基替換是指一個堿基被另一堿基所替換，包括兩種方式：①轉(zhuǎn)換，指同類堿基之間的替換；②顛換，不同類堿基之間的替換。轉(zhuǎn)換較顛換多見。堿基替換可引起：①同義突變，即堿基替換使某一密碼子發(fā)生改變，但改變前后的密碼子都編碼同一氨基酸，實質(zhì)上并不發(fā)生突變效應(yīng)；②錯義突變，即堿基替換導(dǎo)致改變后的密碼子編碼另一種氨基酸，結(jié)果使多肽鏈氨基酸種類和順序發(fā)生改變，產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)分子；③無義突變，即堿基替換使原來為某一個氨基酸編碼的密碼子變成終止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈合成提前終止，產(chǎn)生無生物活性的多肽鏈；④終止密碼突變，即堿基替換使原有的一個終止密碼子變成編碼某個氨基酸的密碼子，導(dǎo)致多肽鏈繼續(xù)延長，直到下一個終止密碼子出現(xiàn)才停止，結(jié)果形成過長的異常多肽鏈；⑤抑制基因突變，是指當基因內(nèi)部不同位置上的不同堿基發(fā)生了兩次替換，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應(yīng)（2）移碼突變是指在DNA編碼順序中插入或缺失一個或幾個堿基對（但不是3個或3的倍數(shù)），造成這一位置以后的一系列編碼發(fā)生移位錯誤。移碼突變不僅涉及DNA分子中堿基組成數(shù)目的改變，而且還涉及特定的遺傳密碼組成性質(zhì)和排列順序的改變，造成一條或多條多肽鏈的合成障礙或功能缺陷，因此而引發(fā)的后果通常是比較嚴重的，可導(dǎo)致嚴重的遺傳病發(fā)生。（3）動態(tài)突變又稱為不穩(wěn)定三核苷酸重復(fù)序列突變，其突變是由于基因組中脫氧三核苷酸串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)增加，拷貝數(shù)的增加隨著世代的傳遞而不斷擴增，因而稱之為動態(tài)突變。第四章單基因遺傳單基因遺傳是指某種性狀或疾病的遺傳受一對等位基因控制。有許多人類的性狀或遺傳病可以用經(jīng)典遺傳學(xué)的基本理論來解釋和分析，例如，人類耳垂的有無、血型的遺傳、各種顯性或隱性遺傳病的遺傳等。這類遺傳方式符合孟德爾定律，故又稱為孟德爾遺傳。一、單基因遺傳的基本概念和研究方法（一）基本概念1．基因座一條染色體上的特定位置。每個遺傳基因座上存在有特定的基因。任何正常個體的同源染色體相同的位置上具有同樣的遺傳基因座。2．等位基因在同源染色體的特定基因座上的不同形式的基因，他們影響同一類表型，但產(chǎn)生不同的表型效應(yīng)。等位基因的存在決定了群體中不同個體之間的差異。3．復(fù)等位基因在群體中一個基因座上的等位基因數(shù)目有三個或三個以上。但對每個個體而言，只有一對同源基因座，故只能擁有一組復(fù)等位基因中的兩個相同的或不相同的等位基因。4．基因型一個個體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成，一般指特定基因座上的等位基因構(gòu)成。一個基因座的基因一般是成對存在的，這兩個基因分別來自父母，共存于一個細胞內(nèi)。但男性X染色體上的基因一般是單個存在的。5．表型是基因型所表達的、能夠顯示出的遺傳性狀。除了能夠直接觀察到的性狀外，借助各種手段檢測到的結(jié)果，例如細胞的形態(tài)、酶的活性、化驗的結(jié)果等都是某種基因型所決定的表型。6．純合子一個基因座上由兩個相同的等位基因組成的基因型，則該基因座即為純合的，這樣的個體叫純合子，一般寫為AA或aa。7．雜合子一個基因座上的兩個等位基因是不相同的，則該基因座是雜合的，這樣的個體叫雜合子，一般寫為Aa。8．顯性如果一個等位基因在雜合狀態(tài)下可以決定性狀，則由這一等位基因所決定的、在雜合子中表現(xiàn)出的性狀為顯性的。9．隱性如果一個等位基因在雜合狀態(tài)下不能決定性狀，則這一等位基因所決定的性狀是隱性的。隱性性狀只有在決定該性狀的基因為純合狀態(tài)時才表現(xiàn)出來。用英文字母表示基因時，一般用大寫字母表示決定顯性性狀的基因，小寫字母表示決定隱性性狀的基因。（二）系譜和系譜分析法由于人類遺傳性狀或疾病不能像動植物那樣通過雜交實驗研究其遺傳規(guī)律，因而必須采取合適的方法研究人類遺傳方式。系譜分析法就是其中最常用的方法。系譜是指某種遺傳病患者與家庭各成員相互關(guān)系的圖解。系譜中不僅包括患病個體，也包括全部健康的家庭成員。通過對性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率，這種方法稱為系譜分析法。進行系譜分析時，首先從先證者開始著手調(diào)查家族中各成員的情況，然后根據(jù)被調(diào)查者的親緣關(guān)系和健康狀況，用特定的系譜符號繪成系譜圖。根據(jù)繪制的系譜進行分析，以確定所發(fā)現(xiàn)的某一特定性狀或疾病的可能遺傳方式，從而對家系中其他成員的發(fā)病情況做出預(yù)測。先證者（索引病例）是指家系中被醫(yī)生或研究者發(fā)現(xiàn)的第一個患病個體或具有某種性狀的成員。在進行系譜分析時應(yīng)注意：①對家族中各成員的發(fā)病情況，不應(yīng)只憑患者或其親屬的口述，應(yīng)進行檢查，以求準確無誤；②全部調(diào)查工作除要求信息準確外，還要注意患者的年齡、病情、死亡原因和近親婚配等情況；③在調(diào)查過程中，調(diào)查的人數(shù)越多越好。判斷一種性狀的遺傳方式往往需要分析具有同一遺傳性狀的許多家系，并進行統(tǒng)計學(xué)分析，才能得到可靠而準確的結(jié)論。二、單基因遺傳病的基本遺傳方式由單基因突變所致的疾病稱為單基因遺傳病。在單基因遺傳病中，根據(jù)決定某一疾病的基因是在常染色體上還是性染色體上，以及該基因是顯性還是隱性，可將人類單基因遺傳病分為以下幾類：常染色體顯性遺傳；常染色體隱性遺傳；X連鎖顯性遺傳；X連鎖隱性遺傳；Y連鎖遺傳。（一）常染色體顯性遺傳控制一種性狀或疾病的基因位于1~22號常染色體上，基因的性質(zhì)為顯性基因，其遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳（AD）。人類的致病基因最早是由野生基因（正常基因）突變而來的，所以其頻率很低，大多介于0.001~0.01之間。因此，對AD病來說，患者大都是雜合的基因型（Aa），很少看到純合基因型（AA）的患者。由于各種復(fù)雜的原因，雜合子有可能出現(xiàn)不同的表現(xiàn)形式，因此可將常染色體顯性遺傳分為以下幾種不同的形式。1．完全顯性遺傳完全顯性是指雜合子（Aa）患者表現(xiàn)出與顯性純合子（AA）患者完全相同的表型，不能區(qū)分。常染色體完全顯性遺傳有如下系譜特征：①致病基因位于常染色體上，男女發(fā)病機會均等；②系譜中可看到本病的連續(xù)傳遞現(xiàn)象，即連續(xù)幾代都有患者；③患者的雙親中必有一方為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2患?。虎芑颊叩淖优?，約有1/2將患病，也可以說患者婚后每生育一次，都有1/2的風(fēng)險生出該病的患兒；⑤雙親都無病時，子女一般不患病，只有在基因突變的情況下，才能看到子女患病的病例。2．不完全顯性遺傳不完全顯性也稱為半顯性。這種遺傳方式是指雜合子（Aa）的表型介于顯性純合子（AA）與隱性純合子（aa）的表型之間，也就是說，在雜合子中，隱性基因的作用也有一定程度的表現(xiàn)，這種遺傳方式叫做不完全顯性遺傳。3．不規(guī)則顯性遺傳在一些常染色體顯性遺傳病中，雜合子（Aa）的顯性基因由于某種原因不表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀；或即使發(fā)病，但病情程度有差異，使傳遞方式表現(xiàn)出不規(guī)則，稱不規(guī)則顯性。顯性基因在雜合狀態(tài)下是否表達相應(yīng)的性狀，常用外顯率來衡量。外顯率是指在一個群體有致病基因的個體中，表現(xiàn)出相應(yīng)病理表型人數(shù)的百分率。那些未外顯的雜合子（Aa），稱為鈍挫型。由于鈍挫型的存在，使家系中出現(xiàn)隔代遺傳。在這種不規(guī)則顯性遺傳中，鈍挫型的致病基因雖未表達，但他們卻可以生出具有該性狀的后代。另外，有些雜合子（Aa）的顯性基因雖然能表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，但在不同個體之間，表現(xiàn)出的輕重程度有所不同，可有輕度、中度、重度的差異。這種雜合子（Aa）因某種原因而導(dǎo)致個體間表現(xiàn)程度的差異，一般用表現(xiàn)度來表示。外顯率與表現(xiàn)度是兩個不同的概念，前者是說明基因表達與否，是群體概念；后者說明的是在基因的作用下表達的程度不同，是個體概念。表現(xiàn)度不一致和不完全外顯率產(chǎn)生的原因還不十分清楚，不同個體所具有的不同的遺傳背景和生物體的內(nèi)外環(huán)境對基因表達所產(chǎn)生的影響，可能是引起不規(guī)則顯性遺傳的重要原因。影響顯性基因表達的遺傳背景主要是由于細胞內(nèi)存在著修飾基因。有的修飾基因能增強主基因的作用，使主基因所決定的性狀表達完全；有的修飾基因能減弱主基因的作用，使主基因所決定的性狀得不到表達或表達不完全。此外，各種影響性狀發(fā)育的環(huán)境因素可能作為一種修飾因子影響主基因的表達，從而起到修飾的作用。4．共顯性遺傳一對等位基因之間，彼此沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合子狀態(tài)時，兩種基因的作用都能表達，分別獨立地產(chǎn)生基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)的表型，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳。5．延遲顯性遺傳延遲顯性是指某些帶有顯性致病基因的雜合子，在生命的早期不表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，當達到一定年齡時，致病基因的作用才表達出來。（二）常染色體隱性遺傳控制一種遺傳性狀或疾病的隱性基因位于1～22號常染色體上，這種遺傳方式稱為常染色體隱性遺傳（AR）。由隱性致病基因純合所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。1．常染色體隱性遺傳病的系譜特征在常染色體隱性遺傳病家族中，當個體處于雜合子狀態(tài)時，由于有顯性基因的存在，隱性致病基因的作用不能表現(xiàn)，所以雜合子不發(fā)病，但是卻可將致病基因遺傳給后代。這種表型正常而帶有致病基因的雜合子稱為攜帶者。只有當隱性基因處于純合狀態(tài)時，隱性基因所控制的性狀才能表現(xiàn)出來，因此臨床上所見到的常染色體隱性遺傳病患者，往往是兩個攜帶者婚配的子女。常染色體隱性遺傳病可表現(xiàn)出如下系譜特征：①由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會均等；②系譜中看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，常為散發(fā)，有時系譜中只有先證者一個患者；③患者的雙親往往表型正常，但他們都是致病基因的肯定攜帶者，患者的同胞中約有1/4的可能將會患病，3/4為正常，在表型正常的同胞中有2/3是可能攜帶者，在小家系中有時看不到準確的發(fā)病比例，如果將相同婚配類型的小家系合并起來分析，就會看到近似的發(fā)病比例；④近親婚配后代發(fā)病率比非近親婚配發(fā)病率高。這是由于近親之間從共同的祖先同時得到致病基因的可能性較大。2．AR病分析時應(yīng)注意的兩個問題（1）患者同胞的發(fā)病比例偏高的問題在實際觀察中，AR病患者同胞中的發(fā)病比例往往高于理論上的1/4的現(xiàn)象，這主要是選樣偏倚造成的。當一對夫婦都是肯定攜帶者，他們只生一個孩子，如果這個孩子無?。ǜ怕蕿?/4）就不會到醫(yī)院來就診，將被漏檢；如果這個孩子患?。ǜ怕蕿?/4），將被檢出。所以，在多個只生一個孩子的家庭中統(tǒng)計，子女中的患病比例為100%。如果一對夫婦都是肯定攜帶者，他們共生兩個孩子時，這兩個孩子都正常的概率為3/4×3/4＝9/16，將會被漏檢。兩個孩子中有一個孩子患病的概率為（1/4×3/4）+（3/4×1/4）=6/16，將被檢出；兩個孩子都患病的概率為1/4×1/4=1/16，也將被檢出。因此，總的來看，在共生兩個孩子的家庭中，子女患AR病的比例不會是1/4，而是近于1/2。因此，在計算AR病的發(fā)病比例時，需要用一定方法校正，才能得到后代中的相應(yīng)發(fā)病比例。常用的方法是Weinberg先證者法，校正公式為：這里，C為較正比值，a為先證者人數(shù)，s為同胞組中的人數(shù)，r為先證者同胞中（包括先證者）受累的人數(shù)。（2）近親婚配子女中患病風(fēng)險增高的問題醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)上通常將3～4代內(nèi)有共同祖先的一些個體稱為近親，近親個體之間的婚配稱為近親婚配。近親婚配明顯提高AR病的發(fā)病風(fēng)險，這是因為AR病發(fā)病的前提是婚姻的雙方帶有同樣的致病基因。這在隨機婚配時發(fā)生的概率很低，但如果是兩個有血緣關(guān)系的個體婚配，由于他們之間存在共同祖先，他們身上可能帶有從共同祖先分兩條路線傳遞而來的共同基因，他們的后代發(fā)生等位基因純合的可能性明顯增大。不同個體之間的親緣關(guān)系用親緣系數(shù)來衡量。親緣系數(shù)是指兩個有共同祖先的個體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。根據(jù)親緣系數(shù)的大小，可將血親分成不同的親屬級別：一級親屬，包括一個人的父母、子女、同胞，他們之間的親緣系數(shù)為1/2，也可以說他們體內(nèi)的所有基因中有半數(shù)是相同的；二級親屬，親緣系數(shù)為1/4的親屬，包括一個個體父母的父母、子女的子女、父母的同胞和同胞的子女等；三級親屬，親緣系數(shù)為1/8的親屬……其他親屬級別依此類推，親屬級別每遠一級，親緣系數(shù)即減少一半。一卵雙生子個體之間的親緣系數(shù)為1，即他（她）們之間的所有基因都是相同的。在表兄妹結(jié)婚時，由于他們之間的親緣系數(shù)為1/8，即體內(nèi)有1/8的基因相同，因此如果表兄妹中有一人是某種AR病的攜帶者，則另一方帶有同樣致病基因的概率為1/8。因兩攜帶者婚姻的后代發(fā)病率為1/4，故兩表兄妹結(jié)婚后其后代的發(fā)病風(fēng)險為1×1/8×1/4=1/32。但如果一個攜帶者不是近親結(jié)婚，對方也是攜帶者的概率為群體中攜帶者頻率，這一頻率往往是很低的。假設(shè)群體中攜帶者的頻率為1/100，則攜帶者非近親結(jié)婚其后代的發(fā)病概率為1×1/100×1/4=1/400。這一發(fā)病率較表兄妹結(jié)婚的發(fā)病風(fēng)險要低12倍以上。因此近親婚配可增加群體中隱性遺傳病的發(fā)病率。而且常染色體隱性遺傳病愈少見，群體中攜帶者的頻率愈低，近親婚配后代的相對發(fā)病風(fēng)險愈高，一些罕見AR病患者往往是近親結(jié)婚產(chǎn)生的。（三）X連鎖顯性遺傳一些遺傳性狀的基因位于X染色體上，這些基因在上下代之間隨著X染色體而傳遞。這種遺傳方式稱為X連鎖遺傳。男性只有一條X染色體，Y染色體上缺乏相應(yīng)的等位基因座，因此男性X染色體基因基本不存在雜合狀態(tài)，X染色體基因所決定的表型在男性身上都能完全充分地表現(xiàn)出來，所以將男性稱為半合子，就是指男性細胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對存在的。X連鎖遺傳中，男性的X連鎖基因只能從母親傳來，將來只能傳給自己的女兒，這稱為交叉遺傳。交叉遺傳和男性半合子的特點決定了X連鎖遺傳病在男女發(fā)病率和遺傳上不同于常染色體遺傳病。如果控制一種顯性性狀的基因位于X染色體上，其遺傳方式稱為X連鎖顯性遺傳（XD）。由X染色體上顯性致病基因引起的疾病稱為X連鎖顯性遺傳病。在XD中，女性有兩條X染色體，其中任何一條帶有致病基因都會患病，如果是純合子患者則病情更為嚴重。男性只有一條X染色體，如果帶有致病基因也會患病，而且病情嚴重?？偟膩砜?，這類病的女性發(fā)病率約為男性的2倍。X連鎖顯性遺傳病系譜的系譜特征如下：①系譜中女性患者多于男性患者，女性患者的病情可較輕；②患者的雙親中，必有一方也是該病患者；③男性患者的后代中，女兒都將患病，兒子都正常；④女性雜合子患者的后代中，子女各有1/2患病風(fēng)險；⑤系譜中可看到連續(xù)幾代都有患者，呈連續(xù)傳遞。X連鎖隱性遺傳控制一種隱性性狀的基因位于X染色體上，其傳遞方式稱為X連鎖隱性遺傳（XR）。由X染色體上隱性致病基因引起的疾病稱為X連鎖隱性遺傳病。X連鎖隱性遺傳病系譜的系譜特征如下：①人群中男性患者遠多于女性患者，在一些致病基因頻率低的疾病中，往往只有男性患者；②雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，這表明患兒的致病基因是從攜帶者母親遺傳而來，其女兒也有1/2的可能性為攜帶者；③由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外孫、外甥都有發(fā)病風(fēng)險；④如果女性是患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者或患者。（五）Y連鎖遺傳如果決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，其遺傳方式稱為Y連鎖遺傳。Y連鎖基因?qū)㈦SY染色體進行傳遞，因為女性沒有Y染色體，即不傳遞有關(guān)基因，也不出現(xiàn)相應(yīng)的遺傳性狀或遺傳病。所以在Y連鎖遺傳中，有關(guān)基因由男性向男性傳遞，父傳子、子傳孫，又稱為全男性遺傳。三、影響單基因遺傳病分析的因素1．遺傳異質(zhì)性在遺傳學(xué)中，基因型決定表型。但表型相同的個體，可能具有不同的基因型。即一種性狀可以由多個不同的基因控制。這種現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性。由于遺傳基礎(chǔ)不同，他們的遺傳方式、發(fā)病年齡、病情嚴重程度以及復(fù)發(fā)風(fēng)險等都可能不同。遺傳異質(zhì)性又可進一步分為等位基因異質(zhì)性和基因座異質(zhì)性兩類。等位基因異質(zhì)性是指同一基因座上發(fā)生的不同突變，使同一疾病的不同的發(fā)病家系帶有不同類型的突變；基因座異質(zhì)性是指發(fā)生在不同基因座上的突變所造成的表型效應(yīng)相同或相似。事實上，很多遺傳病都存在遺傳異質(zhì)性。隨著對疾病認識的不斷深入，許多疾病又被分為不同的亞型，由此可見，遺傳異質(zhì)性是遺傳病的普遍現(xiàn)象。2．基因多效性基因多效性是指一個基因決定或影響多個性狀的形成。造成這種多效性的原因，是由于基因產(chǎn)物在機體內(nèi)復(fù)雜代謝的結(jié)果。在生物體的發(fā)育過程中，基因的作用是通過控制新陳代謝的一系列生化反應(yīng)從而決定性狀的形成。一方面是基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)或酶）直接或間接控制和影響不同組織和器官的代謝功能，即所謂的初級效應(yīng)；另一方面是在初級效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過連鎖反應(yīng)引起一系列的次級效應(yīng)。3．遺傳印記按照孟德爾遺傳定律，當一個性狀從親代傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產(chǎn)生的表型效應(yīng)是相同的。但臨床上發(fā)現(xiàn)同一基因的改變，由于親代的性別不同，傳給子女時可以引起不同的效應(yīng)，產(chǎn)生不同的表型現(xiàn)象，稱為遺傳印記。4．限性遺傳某種性狀或疾病的基因位于常染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由于基因表達的性別限制，只在一種性別中表現(xiàn)，而在另一性別中則完全不能表現(xiàn)，但這些基因均可傳給下一代，這種遺傳方式稱限性遺傳。限性遺傳可能主要是由于解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上的性別差異造成，也可能受性激素分泌的性別差異限制，故只限于某一性別發(fā)病，如男性的前列腺癌和男性青春期早熟。5．從性遺傳從性遺傳和性連鎖遺傳的表現(xiàn)都與性別有密切的關(guān)系，但他們是兩種截然不同的遺傳現(xiàn)象。性連鎖遺傳的基因位于性染色體上，而從性遺傳的致病基因位于常染色體上，可為顯性或隱性基因。這種常染色體上的基因所控制的性狀，在表型上受性別影響而顯出男女分布比例或基因表現(xiàn)程度差異的現(xiàn)象，稱為從性遺傳。6．擬表型擬表型又稱表型模擬，是指由于環(huán)境因素的作用使某一個體的表型與某一特定基因突變所產(chǎn)生的表型相同或相似。擬表型是由于環(huán)境因素的影響，并非生殖細胞中基因本身發(fā)生的改變所致，因此這種性狀不會遺傳給后代。四、單基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險估計遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險是指家庭中有遺傳病患者時，其有親緣關(guān)系的親屬再患同樣疾病的可能性。單基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險估計主要是依據(jù)家系調(diào)查得到的有關(guān)資料，按照孟德爾遺傳的基本定律進行基因型的分析，再輔以對某些遺傳病的特殊考慮，如外顯率、從性遺傳等，必要時還要借助一些數(shù)學(xué)方法進行概率運算，以求準確地得出不同親屬的復(fù)發(fā)風(fēng)險，供患者、家屬和醫(yī)生參考。（一）親代基因型確定時后代發(fā)病風(fēng)險的估計如果雙親的基因型通過他們本人或家庭其他成員的患病情況可準確估計，則根據(jù)遺傳病的不同遺傳方式可以推算子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險。例如，當雙親之一患AD病時，此時雙親的基因型是可以確定的，即Aa×aa。在外顯完全的情況下，子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險為1/2；在外顯不完全時，則子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險為1/2乘以外顯率。各種單基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險在基本遺傳方式一節(jié)中都已做了分析，這里不再贅述。需要注意的只是在一些特殊的基因型或特殊的婚配形式下，復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計需要做具體運算。例如，常染色體顯性遺傳病的純合子患者由于相應(yīng)的兩個基因座上都為致病基因，能將致病基因傳給后代，所以后代一定發(fā)病。再如，一個常染色體隱性遺傳病患者與一攜帶者結(jié)婚，則按照分離定律，他們的子女將有一半機會受累。（二）親代基因型可做概率估計時后代發(fā)病風(fēng)險的估計親代的基因型不能確定，但可以根據(jù)家庭成員的發(fā)病情況運用遺傳定律推算出某種基因型的概率，可運用概率的乘法原則做復(fù)發(fā)風(fēng)險的概率估算。例如，如果一女性的父母表型正常，但有一個患DMD（XR）的兄弟，我們只能估算出這一女性是這一致病基因攜帶者的概率為1/2。如她確實是攜帶者，則她婚后如果生育兒子，復(fù)發(fā)風(fēng)險為1/2。但她是攜帶者的概率只是1/2，所以她兒子的復(fù)發(fā)風(fēng)險應(yīng)為1/2×1/2=1/4。常染色體隱性遺傳病近親結(jié)婚后代復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計問題，首先需分別估算婚姻雙方各自是攜帶者的概率，然后估算他們同是攜帶者的概率，最后再乘以攜帶者婚配后代的發(fā)病概率1/4，即為近親結(jié)婚后代的復(fù)發(fā)風(fēng)險。前已述及，對常染色體隱性遺傳病來講，即使家系中無患者，近親婚配后代的復(fù)發(fā)風(fēng)險，也明顯高于非近親婚配。如果在家系中已有了先證者，就要根據(jù)先證者來計算發(fā)病風(fēng)險，由于先證者在家庭中的輩份、地位的不同，計算出的發(fā)病風(fēng)險可有很大的差異。（三）Bayes法計算復(fù)發(fā)風(fēng)險在家系分析中，如果夫婦雙方或一方的基因型不能肯定，而家系中又提供有其他信息，如已出生正常子女數(shù)、個體年齡、疾病的外顯率等，則可運用Bayes逆概率定理計算復(fù)發(fā)風(fēng)險。Bayes逆概率定理是一種計算幾種互斥事件相對概率的方法。它的原理是根據(jù)事情已發(fā)生的結(jié)果反過來推算形成這種結(jié)果的各種前提的概率。在計算時需要做四種概率的推算：①前概率，根據(jù)孟德爾分離定律推算的某成員具有某基因型的概率；②條件概率，在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實際情況的概率；③聯(lián)合概率，將某一情況的前概率和條件概率相乘，乘積為聯(lián)合概率，即某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果，這兩者同時出現(xiàn)的概率；④后概率，是某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下的聯(lián)合概率的和，也就是聯(lián)合概率的相對概率。這一概率即是考慮了實際情況的條件概率后計算出的最終概率。

第五章線粒體遺傳病線粒體是真核細胞的能量代謝中心。細胞呼吸作用中的氧化還原反應(yīng)是在線粒體中進行的，并在此過程中通過氧化磷酸化產(chǎn)生大量能量（ATP）供給整個機體利用。因此，線粒體被稱為細胞的氧化中心和動力工廠。1963年，Nass首次在雞卵母細胞中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA；同年，Schatz分離到完整的線粒體DNA（mtDNA），從而開始了對mtDNA的探索。有性生殖中受精方式的限制決定了線粒體遺傳屬母系遺傳。1987年，Wallace等通過研究線粒體DNA突變和Leber遺傳性視神經(jīng)病之間關(guān)系后，才明確地提出線粒體DNA突變可引起人類的疾病。一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征（一）線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點線粒體是動物細胞核外惟一含有DNA的細胞器，它存在于所有的組織細胞中。完整的人類mtDNA是一個全長為16569bp的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)為重（H）鏈，內(nèi)環(huán)為輕（L）鏈。mtDNA兩條鏈的堿基組成差別較大，H鏈富含G，而L鏈多含C。H鏈是12種多肽鏈、2種rRNA和14種tRNA轉(zhuǎn)錄的模板，而L鏈僅作為1種多肽鏈和8種tRNA轉(zhuǎn)錄的模板。mtDNA具有兩個復(fù)制起始點，分別起始復(fù)制H鏈和L鏈。因此，mtDNA共有37個基因，2種編碼rRNA(12S和16S）基因，22種編碼tRNA基因，13種編碼蛋白質(zhì)基因。mtDNA無內(nèi)含子，惟一的非編碼區(qū)是約1000bp的D環(huán)區(qū)，它包含mtDNA重鏈復(fù)制起始點、輕重鏈轉(zhuǎn)錄的啟動子。輕鏈復(fù)制的起始點則位于距離重鏈復(fù)制起始點約為整個環(huán)狀mtDNA的2/3位置。與核DNA（nDNA）不同，mtDNA分子上無核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白的保護，基因與基因之間少有間隔，而且線粒體內(nèi)無DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，這些成為線粒體DNA易于突變且突變難以修復(fù)并遺傳到子代細胞的分子基礎(chǔ)。線粒體DNA的另一特點是每一個細胞中含有數(shù)百個線粒體，每個線粒體內(nèi)含有2～10個拷貝的mtDNA分子，由此每個細胞可具有數(shù)千個mtDNA分子，從而構(gòu)成細胞mtDNA異質(zhì)性的分子基礎(chǔ)。（二）mtDNA的遺傳特征與核DNA相比，線粒體DNA具有其獨特的傳遞規(guī)律。了解線粒體的遺傳規(guī)律可以更好地認識線粒體疾病的病因?qū)W與發(fā)病機制。1．mtDNA具半自主性線粒體具有自己的遺傳物質(zhì)，所以有人將線粒體DNA稱為第25號染色體或M染色體。這是指mtDNA能夠獨立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯。但由于核DNA編碼大量的維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的大分子復(fù)合物以及大多數(shù)氧化磷酸化酶的蛋白質(zhì)亞單位，故mtDNA的功能又受核DNA的影響，因而是一種半自主復(fù)制體2．線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同在線粒體遺傳密碼中，主要有4個密碼子與核基因的通用密碼不同：①AUA成為起始密碼子，而不是通用的異亮氨酸（Ile）密碼子；②UGA是色氨酸（Trp）密碼子，而不是終止密碼子；③AGA，AGG在哺乳動物mtDNA中是終止密碼子，而不是精氨酸（Arg）密碼子。另外，在mtDNA中AAA是天冬酰胺的密碼子，而不決定賴氨酸；CUU、CUC、CUA、CUG是蘇氨酸的密碼子，而不決定亮氨酸。tRNA兼用性較強，僅用22種tRNA來識別多達48種密碼子。3．mtDNA為母系遺傳人類受精卵中的線粒體絕大部分來自于卵細胞，也就是說來自母系。這種傳遞方式稱為母系遺傳。指母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。在精卵結(jié)合時，精子中只有很少的線粒體，且位于精子中段，受精時幾乎不進入受精卵，因此，受精卵中的mtDNA幾乎全部來自于卵子，來源于精子的mtDNA對表型無明顯作用。由于mtDNA是母系遺傳，mtDNA的突變也可能以母系遺傳的方式傳遞。由于受精過程與細胞分裂期間線粒體與核行為不同，導(dǎo)致了線粒體遺傳病具有和經(jīng)典孟德爾遺傳病不同的傳遞模式。因此，如果在某個家族中發(fā)現(xiàn)一些成員具有相同的臨床癥狀，而且是從受累的女性傳遞下來，就應(yīng)考慮可能是由于線粒體DNA突變造成的。在此基礎(chǔ)上，可以通過對線粒體DNA的序列分析來確定是哪一種類型的基因突變。4．mtDNA在傳遞過程中存在“抽樣-擴增”效應(yīng)mtDNA在上下代傳遞過程中存在“抽樣-擴增”。人類受精卵中含有約105個mtDNA，在受精卵卵裂及早期胚胎細胞快速有絲分裂過程中，mtDNA并不復(fù)制，而只是隨機分布到子代細胞中，使細胞中的mtDNA數(shù)目減少到1000個，甚至更少。這樣，經(jīng)過早期胚胎細胞分裂，在女性子代原始性腺細胞中只存在受精卵中的少數(shù)mtDNA拷貝。如果某些生殖細胞碰巧攜帶一種突變的mtDNA，那么由其產(chǎn)生的成熟卵細胞中，這種突變mtDNA就會占有一定的比例，受精后的個體就會攜帶有較高比例的突變mtDNA，即可造成組織中的氧化磷酸化系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致能量供應(yīng)水平降低，進而影響組織的功能，特別是那些氧化磷酸化依賴性較強的組織。5．mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng)人類每個細胞中都有數(shù)千個乃至上萬個mtDNA分子。同質(zhì)性是指一個細胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者都是野生型序列，或者都是突變型序列；異質(zhì)性則表示一個細胞或組織既含有突變型、又含有野生型線粒體基因組。在異質(zhì)性細胞中，突變型與野生型線粒體DNA的比例決定了細胞是否出現(xiàn)能量短缺。如果攜帶突變型線粒體數(shù)量很少，則產(chǎn)能不會受到明顯影響；相反，當含有大量突變型線粒體基因組的組織細胞所產(chǎn)生的能量不足以維持細胞的正常功能時，就會造成組織中能量供應(yīng)水平降低，進而影響組織的功能并出現(xiàn)異常的性狀。也就是說，當突變的mtDNA達到一定的比例時，才有受損的表型出現(xiàn)，這就是閾值效應(yīng)。這種線粒體基因突變產(chǎn)生有害影響的閾值明顯地依賴于受累細胞或組織對能量的需求。因此，那些高需能的組織，更容易受到線粒體DNA突變的影響。當mtDNA突變，線粒體中ATP產(chǎn)生減少，低于維持各組織、器官正常功能所需能量的最低值時，臨床癥狀即會表現(xiàn)，且ATP產(chǎn)生越少，病癥涉及的器官越多，癥狀越為嚴重。最先受損的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其后為肌肉、心臟、胰腺、腎臟和肝臟等。6．mtDNA的突變率極高mtDNA的突變率比核DNA高10～20倍。這種高突變率造成個體及群體中mtDNA序列差異較大。任何兩個人的mtDNA，平均每1000個堿基對中就有4個不同。人群中含有多種中性到中度有害的mtDNA突變，且高度有害的mtDNA突變也會不斷增多。不過有害的突變會由于選擇而被消除，故突變的mtDNA基因雖很普遍，但線粒體遺傳病卻不常見。二、線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病1962年，人類首次認識線粒體與人類疾病的發(fā)生有關(guān)。1987年，Wallace等報道了首例由mtDNA突變引起的人類疾病，明確了mtDNA突變可引起人類疾病。線粒體突變所表現(xiàn)出的一些臨床特征包括：肌病、心肌病、癡呆、突發(fā)性肌陣攣、耳聾、失明、貧血、糖尿病和大腦供血異常（休克）。這些臨床缺陷的形成與嚴重程度依賴于多種因素，因此，確定是否存在線粒體基因突變是一個非常復(fù)雜的過程。在很多家庭中，線粒體疾病是確定無疑的母系遺傳，因為線粒體基因的點突變是母系遺傳的。然而，由于線粒體基因組的傳遞存在“抽樣-擴增”效應(yīng)，因此并不是所有線粒體病都遵循母系遺傳方式。（一）線粒體基因突變的類型1．堿基替換（1）錯義突變通常發(fā)生于mtDNA中的蛋白質(zhì)編碼序列上，導(dǎo)致編碼氨基酸發(fā)生改變。（2）蛋白質(zhì)生物合成基因突變多為tRNA基因突變。與錯義突變引起的疾病相比，這類突變所致的疾病更具系統(tǒng)性的臨床特征，而且?guī)缀跛型蛔兌际莟RNA突變，并與線粒體肌病相關(guān)。2．缺失、插入突變以缺失突變更多見。這類疾病往往無家族史、散發(fā)。導(dǎo)致mtDNA缺失的原因多為mtDNA的異常重組或在復(fù)制過程中的異常復(fù)制滑動和脫鏈誤配或RNA的錯誤剪切。3．mtDNA拷貝數(shù)目突變拷貝數(shù)目突變指mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，這種突變較少，僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肝、腎衰竭的病例。此外，線粒體DNA病變還具有相應(yīng)的組織特異性。不同組織對氧化磷酸化的依賴性差異是線粒體病組織特異性的基礎(chǔ)。這種依賴性的差異可能是由核DNA編碼的氧化磷酸化基因的組織特異性調(diào)控造成的。氧化磷酸化過程中5種酶復(fù)合物是由mtDNA和核DNA共同編碼，編碼這些酶的核基因突變也可能產(chǎn)生類似于線粒體病的癥狀。因此，有些線粒體遺傳病是核DNA與線粒體DNA共同作用的結(jié)果。（二）常見線粒體遺傳病從廣義上講，線粒體病是指以線粒體功能異常為病因?qū)W核心的一大類疾病，包括線粒體基因組、核基因組的遺傳缺陷以及兩者之間的通訊缺陷；狹義上僅指線粒體DNA突變所致的線粒體功能異常。通常所指的線粒體病為狹義的線粒體病即線粒體基因病。作為細胞的能量代謝中心，線粒體一旦出現(xiàn)功能改變就會導(dǎo)致病理狀態(tài)。隨著對線粒體生物化學(xué)和遺傳學(xué)認識的不斷提高，根據(jù)線粒體突變確定出的線粒體疾病也逐漸增多。部分線粒體基因突變可破壞NADH的利用能力，另一部分突變則能夠阻斷電子傳遞給輔酶Q。數(shù)十年的線粒體基因突變的累積會導(dǎo)致生物個體衰老、退行性疾病和腫瘤。人類卵細胞含有十多萬個mtDNA分子，而精子只有大約幾百個。因此，相對于卵子而言，精子對線粒體基因型的影響很小。由于線粒體是母系遺傳，而且卵細胞線粒體的數(shù)目非常之多，線粒體突變并非涉及所有的線粒體，這也是線粒體疾病復(fù)雜的病理表型的分子機制。在一個線粒體疾病家族中，由于突變型線粒體在線粒體總數(shù)中所占比例不同，家族成員的臨床表型可以從正常表型到非常嚴重的綜合征，并且發(fā)病年齡也不盡相同。只有細胞中突變型線粒體達到一定比例，線粒體產(chǎn)生能量的能力下降到一定的閾值時，細胞才會喪失其正常的功能。高度依賴于氧化磷酸化的高需能組織器官，在mtDNA發(fā)生突變時遭受的損害更為嚴重。1．Leber遺傳性視神經(jīng)?。∕IM535000）Leber遺傳性視神經(jīng)病（LHON）是一種急性或亞急性發(fā)作的母系遺傳病。典型的LHON首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后的幾個月之內(nèi)出現(xiàn)無痛性、完全或接近完全的失明。通常是兩眼同時受累，或在一只眼睛失明不久，另一只也很快失明。視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元的退化是LHON的主要病理特征。另外還有周圍神經(jīng)的退化、震顫、心臟傳導(dǎo)阻滯和肌張力的降低。LHON通常在20～30歲時發(fā)病，但發(fā)病年齡范圍可從兒童時期一直到70多歲。該病通常存在性別差異，男性患病風(fēng)險一般是女性的4～5倍，但原因尚不清楚。在9種編碼線粒體蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中，至少有18種錯義突變可直接或間接地導(dǎo)致LHON表型的出現(xiàn)。LHON分為兩種類型：①單個線粒體突變就足以導(dǎo)致LHON表型；②少見的、需要二次突變或其他變異才能產(chǎn)生的臨床表型，但其發(fā)病的生物學(xué)基礎(chǔ)尚不完全清楚。對于第一種類型的LHON來說，90%以上的病例中存在三種突變（MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、MTND6*LHON14484C），而且在這些患者中，11778A突變占50%～70%。線粒體堿基替換疾病的命名包括3個部分，以MTND4*LHON11778A突變?yōu)槔旱谝徊糠质谴_定的位點，MTND4中的MT表示線粒體基因突變，ND4是指突變發(fā)生在線粒體的ND4基因上；第二部分是在星號之后使用了描述臨床特征的疾病字母縮略詞，即LHON；第三部分中的術(shù)語11778A表示在mtDNA的11778位被腺嘌呤（A）替換。2．非胰島素依賴性糖尿?。∕IM20000）糖尿病一般分為兩類，即非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM）和胰島素依賴性糖尿病。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，起碼有8個基因與糖尿病的發(fā)病相關(guān)，其中mtDNA的tRNA基因3243A→G點突變是糖尿病的主要致病因素并成為各國學(xué)者的關(guān)注熱點。據(jù)文獻報道，45個家系的幾百位非胰島素依賴性糖尿病患者帶有此位點突變，患病率為82%。此外，在母系遺傳的糖尿病患者中還存在mtDNA缺失突變。這個長達10432bp的片段缺失造成嚴重的線粒體蛋白合成缺陷，導(dǎo)致機體多個器官損害?？傊?，線粒體DNA突變與非胰島素依賴性糖尿病關(guān)系密切。

第六章多基因遺傳病人類的一些遺傳性狀或遺傳病不是決定于一對主基因，而是受多對基因的影響，每對基因之間沒有顯性與隱性之分，而是共顯性，這些基因的每個成員對遺傳性狀形成的效應(yīng)都是微小的，稱為微效基因，許多對相關(guān)微效基因的共同作用產(chǎn)生加性效應(yīng)，表現(xiàn)出來的性狀即多基因性狀。此外，這些性狀還受環(huán)境因素的影響，這種遺傳方式稱為多基因遺傳。一、多基因遺傳的特點（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀1．質(zhì)量性狀單基因遺傳的性狀或疾病，是由一對等位基因所控制的，相對性狀之間的差異顯著，在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，這2～3群個體間差異顯著，這類變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這種性狀稱為質(zhì)量性狀。2．數(shù)量性狀一些遺傳性狀或遺傳病由多對基因控制，其變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有量的不同，沒有質(zhì)的差異，這種變異在群體中呈正態(tài)分布，這種性狀稱為數(shù)量性狀。（二）多基因遺傳的特點多基因遺傳或者說數(shù)量性狀的遺傳具有如下特點：①個極端變異的個體（純種）雜交后，子1代都是中間類型，但是，也有一定范圍的變異，這是環(huán)境因素影響的結(jié)果。②兩個中間類型的子1代個體雜交后，子2代大部分仍是中間類型，但是，其變異范圍比子1代更為廣泛，有時會出現(xiàn)極端變異的個體。這里，除了環(huán)境因素的影響外，基因的分離和自由組合對變異的產(chǎn)生也有一定效應(yīng)。③在一個隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是，大多數(shù)個體接近中間類型，極端變異的個體很少。在這些變異的產(chǎn)生上，多基因的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素都有作用。數(shù)量性狀的表型決定于多對共顯性微效基因的隨機組合，數(shù)量性狀的遺傳就會表現(xiàn)出一種回歸現(xiàn)象，即數(shù)量性狀在遺傳過程中子代將向人群的平均值靠攏。回歸定律對理解多基因遺傳病的易患性在患者親屬中的分布是有指導(dǎo)意義的。二、多基因遺傳?。ㄒ唬╅撝祵W(xué)說1．易感性在多基因遺傳病中，若干作用微小但有累積效應(yīng)的致病基因構(gòu)成了個體患某種病的遺傳因素，這種由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患病的風(fēng)險，稱為易感性。2．易患性在多基因遺傳病中，由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用，決定一個個體患病可能性的大小，稱為易患性。易患性低，患病的可能性小；易患性高，患病的可能性大。3．閾值當一個個體的易患性達到一定的限度后就要患病，這個易患性的限度稱為閾值。一個個體的易患性高低是無法測量的，一般只能根據(jù)他們婚后所生子女的發(fā)病情況作一粗略估計。但是一個群體的易患性平均值的高低，可以從該群體的發(fā)病率作出估計：一種多基因病群體發(fā)病率越高，易患性閾值距平均值就越近，其群體易患性平均值也就越高；反之，群體發(fā)病率越低，易患性閾值距平均值就越遠，其群體易患性平均值也就越低。（二）遺傳率在多基因遺傳病中，易患性高低受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。其中，遺傳因素即致病基因所起作用的大小稱為遺傳率，也叫遺傳度，一般用百分率（%）表示。一種多基因遺傳病如果其易患性變異和發(fā)病全由遺傳因素所決定，遺傳率就是100%，這種情況是很少見的，一般遺傳率在70%～80%就表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上有重要作用，環(huán)境因素作用較小，即遺傳率是高的。相反，遺傳率在30%～40%就表明遺傳基因作用較小，而環(huán)境因素在決定易患性變異和發(fā)病上有重要作用，即遺傳率是低的。1．應(yīng)用Falconer公式計算遺傳率Falconer公式是根據(jù)患者一級親屬的發(fā)病率與遺傳率有關(guān)而建立的。一級親屬發(fā)病率越高，表明遺傳率越高，故可通過調(diào)查患者一級親屬發(fā)病率和一般人群發(fā)病率來估計遺傳率（h2），其公式為：（1）（2）（3）這里，h2為遺傳率，b為親屬對患者的回歸系數(shù)，r為親緣系數(shù)，Xg為一般群體易患性平均值與閾值的差，Xr為患者親屬易患性平均值與閾值的差，ag為一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值的差，Xc為對照組親屬中的易患性平均值與閾值的差，ac為對照組親屬中易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值的差，q為對照組親屬發(fā)病率，p=1-q。2．應(yīng)用Holgiger公式計算遺傳率Holgiger公式是根據(jù)遺傳率越高的疾病，一卵雙生的發(fā)病一致率與二卵雙生的發(fā)病一致率相差越大而建立的。發(fā)病一致率是指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的頻率?；蚝唽憺椋海ㄈ┒嗷蜻z傳病的遺傳特點雖然多基因遺傳病的致病基因在家系中沒有單基因遺傳病那么明顯的傳遞特征，但符合數(shù)量性狀遺傳，具有如下特征：1．多基因病有家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式。因為在系譜分析中，同胞中發(fā)病率遠低于1/2或1/4，大約只有1%～10%。2．發(fā)病率有種族（或民族）差異。3．近親婚配時，子女的發(fā)病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性遺傳病那樣明顯。4．患者的雙親與患者同胞、子女的親緣系數(shù)相同，有相同的發(fā)病風(fēng)險，這一點與常染色體隱性遺傳病不同。5．隨親屬級別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險迅速下降，在發(fā)病率低的疾病中，這個特點更為明顯，這一點與常染色體顯性遺傳病不同。（四）多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計多基因遺傳病涉及到多種遺傳和環(huán)境因素，發(fā)病機制比較復(fù)雜，難以像單基因遺傳病那樣準確推算其發(fā)病風(fēng)險。在估計多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險時，應(yīng)考慮以下幾個方面：1．疾病的遺傳率和一般群體發(fā)病率與發(fā)病風(fēng)險多基因病中，群體易患性和患者一級親屬的易患性均呈正態(tài)分布。當某種病的一般群體發(fā)病率為0.1%～1%、遺傳率為70%～80%時，可利用Edward公式來估計發(fā)病風(fēng)險，即。這里，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為一般群體發(fā)病率。也就是說，患者一級親屬的發(fā)病率等于群體發(fā)病率的平方根。如果群體發(fā)病率和遺傳率過高或過低，則上述Edward公式即不適用，需要通過一般群體發(fā)病率、遺傳率及患者一級親屬發(fā)病率的關(guān)系表來判斷。2．多基因遺傳的加性效應(yīng)與發(fā)病風(fēng)險（1）患者數(shù)與發(fā)病風(fēng)險一個家庭中患病的人數(shù)愈多，則發(fā)病風(fēng)險愈高。因為生育患兒越多，說明這對夫婦所攜帶的易感基因越多，他們雖然都未發(fā)病，但其易患性更為接近閾值，由于多基因的加性效應(yīng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險將相應(yīng)增高。（2）病情嚴重程度與發(fā)病風(fēng)險一對夫婦所生患兒的病情愈重，其同胞中發(fā)病風(fēng)險就愈高。因為多基因遺傳病中基因的加性效應(yīng)還表現(xiàn)在病情的程度上，病情嚴重的患者必定帶有更多的易感基因，其父母也會帶有較多的易感基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育的復(fù)發(fā)風(fēng)險也將相應(yīng)地增高。3．發(fā)病率的性別差異與發(fā)病風(fēng)險當一種多基因病群體發(fā)病率有性別差異時，表明不同性別的閾值高低是不同的。發(fā)病率高的性別其閾值低。一旦患病，其子女的發(fā)病風(fēng)險低；相反，發(fā)病率低的性別其閾值高，一旦患病，其子女的發(fā)病風(fēng)險高。這是因為發(fā)病率低的性別患者，只有帶有相當多的致病基因，才能超過較高的閾值而發(fā)病。如果已經(jīng)發(fā)病，表明他（她）一定攜帶著很多的致病基因，他（她）們的后代中發(fā)病風(fēng)險將會相應(yīng)增高，尤其是與其性別相反的后代；相反，發(fā)病率高的性別患者后代中發(fā)病風(fēng)險將較低，尤其是與其性別相反的后代，這稱為Carter效應(yīng)。

第七章染色體病染色體是遺傳物質(zhì)的載體，人類的24種染色體（22種常染色體，2種性染色體）上共載有20000～25000個基因，每條染色體平均帶有1000個以上的基因。因此，如果染色體發(fā)生可以觀察到的異常，哪怕是微小的畸變，就會造成大量基因的增加或丟失，從而造成許多基因表達和代謝的紊亂而引發(fā)疾病。至今已發(fā)現(xiàn)各種染色體異常近20000種，被正式命名的染色體異常綜合征有100多種。一、人類正常染色體（一）人類中期染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)顯微鏡下觀察，在細胞周期的不同時期，染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)處于動態(tài)變化狀態(tài)。細胞分裂中期時染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)是最典型的，故常用中期染色體進行染色體研究及臨床染色體病的診斷。每一個中期染色體均由兩條染色單體構(gòu)成，互稱為姐妹染色單體，每一條染色單體由一個DNA分子螺旋而成。兩條染色單體通過一個著絲粒彼此相連，此處相對解旋、淺染并內(nèi)縊，稱主縊痕。著絲粒區(qū)有一特殊結(jié)構(gòu)為紡錘絲附著位點，在細胞分裂時與染色體移動有關(guān)。著絲粒將染色體劃分為短臂（p）和長臂（q）兩部分，兩臂末端各有一特化結(jié)構(gòu)稱端粒，由高度重復(fù)的DNA序列組成，它可以保護染色體末端不被降解，防止染色體間的非正常連接，其長度的縮短還與細胞衰老有關(guān)。每一條染色體需有一個著絲粒和兩個端粒才保證其穩(wěn)定性和完整性。在某些染色體長、短臂上也可見到淺染內(nèi)縊的區(qū)段，稱副縊痕。人類近端著絲粒染色體短臂的遠側(cè)有一以細絲樣結(jié)構(gòu)相連的染色體區(qū)段稱為隨體（s），隨體與短臂間的細絲樣結(jié)構(gòu)稱為隨體柄（stk），實際上也屬于副縊痕區(qū)，此處是rRNA基因存在的部位，其表達產(chǎn)物與構(gòu)成核仁及維持核仁結(jié)構(gòu)和形態(tài)相關(guān)，又稱為核仁組織者區(qū)（NOR）。在群體中，存在著副縊痕的長短、隨體大小和數(shù)目的多態(tài)性，且按孟德爾方式遺傳。染色體上著絲粒的位置是恒定的。將染色體縱向分為八等份，根據(jù)著絲粒的位置，人類染色體可分為三類：①中央著絲粒染色體，著絲粒位于或靠近染色體中央（1/2～5/8），染色體長、短臂相近；②亞中央著絲粒染色體，著絲粒略偏向一端（5/8～7/8），將染色體分為長短明顯不同的兩個臂；③近端著絲粒染色體，著絲?？拷欢耍?/8～末端）。（二）人類正常核型1．Denver體制1956年，Tjio和Leven確定了人類體細胞染色體的數(shù)目為46條。1959年，Lejeune首次發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征是由于比正常人多了一條21號染色體所致。為了便于對病例中畸變?nèi)旧w的描述和利于國際交流，1960年在丹佛（Denver）、1963年在倫敦、1966年在芝加哥相繼召開了三次會議，制定和修訂了描述有絲分裂中人類染色體的一套標準命名系統(tǒng)——Denver體制。Denver體制已成為1960年以后所有有關(guān)人類染色體命名、識別和分析的依據(jù)基礎(chǔ)，被稱為自1960以來人類細胞遺傳學(xué)的奠基石。Denver體制主要依據(jù)染色體大小和著絲粒位置等形態(tài)特點，將人類體細胞的46條染色體分為23對，其中22對為男女所共有，稱常染色體；另外一對與性別有關(guān)，稱性染色體。一個體細胞的全部染色體所構(gòu)成的圖像稱核型；將待測細胞的全部染色體按照Denver體制經(jīng)配對、排列，進行識別和判定的分析過程，稱為核型分析。2．非顯帶染色體核型及識別根據(jù)Denver體制，一個體細胞的23對染色體根據(jù)染色體大小遞減的順序和著絲粒的位置，分為7個染色體組（A-G）；常染色體依照長度遞減的順序用數(shù)字1-22編號（唯一的例外是21號染色體比22號染色體短），性染色體用X和Y表示（表7-1）。Denver體制對核型的描述中，首先要記錄核型中全部染色體的數(shù)目（包括性染色體），接著是一個逗號（,），隨后是性染色體的組成：正常男性核型：46,XY正常女性核型：46,XX表7-1人類染色體分組與形態(tài)特征組別染色體編號大小著絲粒位置副縊痕隨體A1-3最大中央著絲粒（1、3號）亞中央著絲粒（2號）1號常見無B4-5次大亞中央著絲粒無C6-12，X中等亞中央著絲粒9號常見無D13-15中等近端著絲粒有E16-18小中央著絲粒（16號）亞中央著絲粒（17、18號）16號常見無F19-20次小中央著絲粒無G21-22，Y最小近端著絲粒21、22號有Y無（三）染色體顯帶與顯帶染色體的命名1．染色體顯帶技術(shù)非顯帶染色體標本是用Giemsa染料將中期染色體均勻著色，在鏡下觀察時，只能根據(jù)染色體大小和著絲粒的位置來粗略識別各染色體。利用某些特殊的染色技術(shù)可以沿染色體的縱軸染出寬窄、深淺不一或明暗相間的橫紋——帶，這樣的技術(shù)就叫染色體顯帶技術(shù)。人類的24種染色體所顯示的帶紋都各具特點（帶型），每條染色體都可被準確識別和鑒定，甚至微小的染色體結(jié)構(gòu)異常也可被檢出。在常規(guī)制片的染色體標本上，應(yīng)用不同的方法和使用不同的試劑處理，可以出現(xiàn)多種不同的帶型：Q帶、G帶、C帶、R帶、T帶和N帶等，其中G顯帶使用最廣泛。上述Q、G、R顯帶方法，可以恒定地產(chǎn)生沿整條染色體分布的帶，顯示人類24種染色體的特異性帶型，表明帶型的客觀存在性和真實性，為識別染色體的改變提供了分析基礎(chǔ)；而C、N、T顯帶方法只能顯示特殊染色體結(jié)構(gòu)且僅限于特定帶的顯示。應(yīng)用普通G顯帶分析的是細胞分裂中期染色體，此時染色體螺旋化程度最高，因此染色體收縮到最短，所顯示的帶紋數(shù)也較少，在單倍體（22條常染色體和X、Y染色體）上所顯示的帶的數(shù)目僅有320條左右。運用細胞同步化技術(shù)和改進的顯帶技術(shù)，制備早中期、前中期和晚前期的染色體標本，這些細長的染色體可以在每個單倍體上觀察到550～850多條帶。這種技術(shù)稱為高分辨顯帶。2．染色體顯帶核型的命名顯帶技術(shù)的應(yīng)用使每條人類染色體能夠準確的確認，這就要求對顯帶染色體有一個統(tǒng)一識別、描述的標準。為便于相互交流，1971年的巴黎會議及以后的三次標準委員會會議討論了命名單個染色體、染色體的區(qū)和帶等改進人類染色體命名的新方法，并于1977年斯德哥爾摩會議上整理成文，被命名為“人類細胞遺傳學(xué)命名的國際體制（AnInternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclature，ISCN）”。界標：是指染色體上穩(wěn)定存在并具有顯著形態(tài)學(xué)特征的結(jié)構(gòu)區(qū)域，它包括染色體兩臂的末端、著絲粒和某些特殊的帶，是識別顯帶染色體的重要指標。區(qū)：是指一條染色體相鄰的兩個界標間的區(qū)域。帶：完整的人類染色體都由一系列連續(xù)的帶組成，中間沒有不顯帶的區(qū)域。帶是染色體中的一個區(qū)域，每一條帶根據(jù)其染色的深淺（亮暗），可以清晰地與鄰近的帶區(qū)別。每條染色體從著絲粒開始沿著臂向遠端連續(xù)的標記區(qū)和帶。p和q分別用于表示染色體的短臂和長臂，著絲粒區(qū)定義為10，面向短臂的部分稱為p10，面向長臂的部分稱為q10。每條臂上與著絲粒相連的區(qū)定義為1區(qū)，由近向遠依次定義為2區(qū)、3區(qū)等。每個區(qū)中帶的定義也依此原則，即在該區(qū)中距著絲粒最近的帶定義為1帶，依次為2帶、3帶等。作為界標的帶屬于該界標遠端的區(qū)，并且被定義為該區(qū)的1帶。ISCN在描述一個特定的帶時，需要下列四項內(nèi)容：①染色體號；②臂的符號；③區(qū)號；④該帶在所屬區(qū)的帶號。這些內(nèi)容需要連續(xù)列出，中間沒有空格和間斷。例如，圖7-3箭頭所示為1號染色體短臂3區(qū)1帶，書寫為1p31。應(yīng)用染色體顯帶技術(shù)可以識別出多種染色體微細結(jié)構(gòu)異常，如染色體的斷裂、易位、倒位等。為了使描述這些變化時格式統(tǒng)一，ISCN還提出了一種依據(jù)染色體定位的帶來描述染色體結(jié)構(gòu)重排和變異的方法，并確立了描述顯帶染色體和染色體畸變的符號和簡寫術(shù)語體系（表7-2），以便統(tǒng)一應(yīng)用。表7-2核型分析中常用的符號和術(shù)語符號、術(shù)語說明符號、術(shù)語說明＋/－獲得/丟失fra脆性位點→從…到…h(huán)異染色質(zhì)（結(jié)構(gòu)性的）:斷裂i等臂染色體::斷裂后重接ins插入,區(qū)分染色體數(shù)目、性染色體和染色體畸變inv倒位;用于染色體結(jié)構(gòu)重排中分開各相關(guān)染色體和斷裂點mar標記染色體/用于分開嵌合體各克隆細胞系mat母系來源_下劃線，用于區(qū)分同源染色體mos嵌合體()括號內(nèi)為結(jié)構(gòu)重排染色體和斷裂點p染色體短臂[]描述細胞數(shù)目pat父系來源ace無著絲粒片段Ph費城染色體c組成性異常q染色體長臂cen著絲粒rcp相互易位chi異源嵌合體rob羅伯遜易位del缺失s隨體der衍生染色體stk隨體柄dic雙著絲粒染色體t易位fem女性ter末端(染色體末端)或端粒由于高分辨顯帶技術(shù)的應(yīng)用，ISCN（1981）提出了前期和前中期高分辨顯帶命名的方法。中期染色體的一條帶通常在高分辨染色體中可被分出若干帶——亞帶，理論上一條帶可分割任意數(shù)目的新帶，但通常一條帶只分割為三條亞帶。ISCN（1981）規(guī)定，在ISCN（1978）中已命名的任何一條帶所分出的亞帶保持原有的區(qū)和帶號，在原帶號數(shù)之后加一個小圓點，并寫出每一亞帶的號數(shù)，其編號原則仍按從著絲粒向臂端序貫編號。例如，原來的1p31帶被分為3個亞帶，亞帶被命名為1p31.1、1p32.2和1p31.3，其中1p31.1靠近著絲粒，1p31.3遠離著絲粒；如果亞帶再予以分割，則只附加數(shù)字，中間不插入標點，如1p31.1可進一步分割為1p31.11、1p31.12和1p31.13等。二、染色體畸變?nèi)旧w畸變是指染色體發(fā)生數(shù)目和結(jié)構(gòu)上的異常改變。由于染色體畸變往往導(dǎo)致多個基因的增減或位置變化，擾亂了遺傳物質(zhì)和基因間相互作用的平衡，使細胞的遺傳功能受到影響而造成機體不同程度的損害，因此成為染色體病形成的基礎(chǔ)。染色體畸變可以發(fā)生在身體內(nèi)任何細胞、個體發(fā)育的任何階段和細胞周期的任何時期，引起不同的后果，生殖細胞和受精卵的染色體畸變可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或染色體病。而體細胞中發(fā)生的某些染色體畸變與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。（一）染色體畸變的原因1．物理因素包括輻射、高熱等因素。人類染色體對輻射非常敏感，各種輻射是造成染色體畸變的重要誘因。2．化學(xué)因素許多化學(xué)藥物可以導(dǎo)致染色體畸變。3．生物因素病毒可以引起染色體發(fā)生斷裂、重排、粉碎化或染色體丟失；含有病毒的細胞通常會相互融合形成合胞體，在有絲分裂時形成多極紡錘體。4．年齡因素處于減數(shù)分裂前期Ⅰ雙線期的初級卵母細胞在母體內(nèi)存在時間越長，受內(nèi)外因素的影響越多，越容易造成染色體不分離，因此高齡孕婦生出三體綜合征患兒的風(fēng)險也越大。5．遺傳因素某些遺傳素質(zhì)與染色體畸變的發(fā)生有關(guān)。（二）染色體數(shù)目異常人類正常生殖細胞精子或卵子各含有23條染色體，稱為一個染色體組，而正常體細胞是由精、卵結(jié)合成的受精卵，再經(jīng)卵裂發(fā)育而成的，故含有46條染色體。通常將含有一個染色體組的精、卵細胞稱為單倍體（n），含有兩套染色體組的體細胞稱為二倍體（2n）。以二倍體為標準，其體細胞的染色體數(shù)目超出或少于46條，即稱為染色體數(shù)目異常，它包括整倍體異常和非整倍體異常兩大類。根據(jù)ISCN（2009）的要求，對常染色體數(shù)目異常核型的描述，依次要寫明染色體總數(shù)（包括性染色體）、性染色體組成、數(shù)目異常的染色體序號，將“+”或“－”號置于某染色體前，用于表示某條特定染色體的增加或缺失；對性染色體數(shù)目異常核型的描述不使用上述規(guī)則，而是按照常規(guī)將性染色體的組成直接在染色體數(shù)目的后面列出。所有的數(shù)目異常在相關(guān)的多倍體水平上予以描述，例如，染色體數(shù)目在34以下的核型應(yīng)在單倍體水平（n）描述；染色體數(shù)目在35～57的核型應(yīng)在二倍體水平（2n）描述；染色體數(shù)目58～80的核型應(yīng)在三倍體水平（3n）描述，以此類推。涉及含有兩種或兩種以上細胞系的同源嵌合體核型，正常的二倍體核型一般寫在最后面。如果有幾個數(shù)目異常的細胞系，將依據(jù)常染色體的序號排列，而性染色體異常的常常排第一。1．整倍體異常及產(chǎn)生機制在二倍體基礎(chǔ)上，體細胞以整個染色體組為單位的增多或減少即稱整倍體異常。(1)三倍體三倍體指體細胞中有3個染色體組，即每號染色體都有3條，染色體總數(shù)為69條。人類全身性三倍體是致死的,能活到出生的三倍體患兒極為罕見，且多為含有二倍體的嵌合體或異源嵌合體（2n/3n）。一個個體內(nèi)同時存在兩種或兩種以上核型的細胞系，若不同核型的細胞系都來自同一個合子，就稱為嵌合體；如不同核型的細胞系來自兩個或兩個以上的合子則叫做異源嵌合體。嵌合體產(chǎn)生于卵裂早期的各種染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變；異源嵌合體產(chǎn)生的原因有：兩個卵子分別受精；一個卵母細胞和極體分別受精等，由此形成的兩個胚胎結(jié)合成一個胚胎并發(fā)育即形成異源嵌合體。嵌合體和異源嵌合體的表型特征視個體中異常核型細胞的比例和所在的組織器官而定。三倍體產(chǎn)生機制有雙雄受精和雙雌受精兩種：①雙雄受精是指兩個精子同時進入到一個卵子中，形成核型為69,XXX、69,XXY和69,XYY的受精卵；②雙雌受精是指卵子發(fā)生的減數(shù)分裂Ⅱ時次級卵母細胞由于某種原因未能形成極體，應(yīng)分給極體的一個染色體組仍留在卵內(nèi)，形成了含有兩個染色體組的二倍體卵子，此卵子與精子受精后便形成了三倍體，形成核型為69,XXX和69,XXY的受精卵。（2）四倍體四倍體是指體細胞中有4個染色體組，即每號染色體都有4條，染色體總數(shù)為92條。四倍體的核型有92,XXXX和92,XXYY兩種核型，以及他們和正常二倍體核型的嵌合體。四倍體產(chǎn)生機制有核內(nèi)復(fù)制和核內(nèi)有絲分裂兩種：①核內(nèi)復(fù)制是指在一次細胞分裂時，染色體不止復(fù)制一次而是復(fù)制兩次，其結(jié)果是每條染色體包含有四條染色單體在分裂中期時，這種細胞中可見到染色體兩兩并行排列，稱為雙倍染色體，其后經(jīng)正常的分裂，形成了2個含四倍體的子細胞；②核內(nèi)有絲分裂是在細胞分裂時，染色體正常復(fù)制一次，但至分裂中期時，核膜仍未消失，無紡錘體絲形成，也未發(fā)生其后的胞質(zhì)分裂，即細胞完成了染色體復(fù)制但沒有分裂，結(jié)果細胞內(nèi)的染色體成為四倍體。四倍體細胞染色體在分裂中期自然排列。2．非整倍體異常及產(chǎn)生機制體細胞中的染色體不是整倍數(shù)，而是比二倍體少一條（2n－1）或多一條（2n+1）甚至幾條，這樣的細胞或個體稱為非整倍體。非整倍體是臨床上最常見的染色體異常。（1）亞二倍體當人類體細胞內(nèi)染色體總數(shù)少于二倍體數(shù)就稱為亞二倍體；缺失一條染色體的那對染色體稱為單體。整條染色體的缺失會引起不同基因劑量上的嚴重不平衡，從而干擾細胞的代謝和發(fā)育，所以在常染色體單體中，即便是最小的21號、22號染色體單體病例也難以存活。X染色體單體的個體，即個體的性染色體只有一條X染色體并且沒有Y染色體，絕大多數(shù)在胚胎期以流產(chǎn)告終，只有極少部分能夠發(fā)育到出生，臨床上表現(xiàn)為Turner綜合征。X單體對個體的危害性相對較輕與X染色體隨機失活（Lyon化）引起的劑量補償作用有關(guān)，Lyon化的X染色體上仍然有少數(shù)基因片段具有轉(zhuǎn)錄活性，但這一部分保持活性的基因?qū)ε孕韵俸托哉鞯陌l(fā)育很重要，因而即便X單體患者細胞內(nèi)所缺乏的只是Lyon化的X染色體，個體發(fā)育仍是異常的。（2）超二倍體當人類體細胞內(nèi)染色體總數(shù)多于二倍體數(shù)，即某一對同源染色體不是兩條，而是三條、四條甚至更多，即稱為超二倍體。如果某對同源染色體增加了一條，使細胞內(nèi)染色體總數(shù)為47條，多