參與非典型抗精神病藥物代謝的 CYP450 的藥物基因組學研究進展

參與非典型抗精神病藥物代謝的CYP450的藥物基因組學研究進展〔〕:

【摘要】細胞色素P450〔CYP450〕酶系是參與體內(nèi)藥物代謝的主要酶系，CYP450的基因多態(tài)性是導致非典型抗精神病藥物在治療時出現(xiàn)個體差異的主要原因。該文就參與非典型抗精神病藥物代謝的CYP450的藥物基因組學研究進展綜述。

【關鍵詞】藥物基因組學；非典型抗精神病藥物；CYP450

ResearchprogressinpharmacogenomicsofCYP450involvedinmetabolismofatypicalantipsychotics

YAOYanchun,WEIYing*

(TheThirdPeople"sHospitalofChangshuCity,Changshu215500Jiangsu,China)

【Abstract】CytochromeP450(CYP450)isthemainenzymesysteminvolvedinthedrugmetabolisminvivo.ThegeneticpolymorphismofCYP450isthemaincauseofindividualdifferenceinthetreatmentwithatypicalantipsychotics.ThisarticlereviewedthepharmacogenomicsresearchofCYP450involvedinthemetabolismofatypicalantipsychoticsasfollows.

【Keywords】Pharmacogenomics;Atypicalantipsychotic;CYP450

0引言

非典型抗精神病藥物主要包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮及哌羅匹隆等【1】。遺傳因素是導致精神病患者藥物應答差異性的重要因素【2】。研究精神藥物基因組學利于患者治療方案的選擇與調(diào)整，以進步療效，減少不良反響【3】。本文就參與非典型抗精神病藥物代謝的細胞色素P450〔CYP450〕的藥物基因組學研究綜述如下。

1參與非典型抗精神病藥物代謝的主要CYP450

參與非典型抗精神病藥物代謝的CYP450主要包括CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4等[4-5]。大量功能性遺傳變異決定酶的代謝類型為超強代謝型〔UM〕、廣泛代謝型〔EM〕、中間代謝型〔IM〕及弱代謝型〔PM〕【6】。CYP2D6是一種重要的CYP450，位于22號染色體的長臂1區(qū)3帶1亞帶上，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子，共編碼497個氨基酸【7】。CYP1A2屬于CYP1家族中的CYP1A家族，主要存在于肝臟中，CYP1A2基因位于15號染色體上，全長約7.8kb，包括7個外顯子和6個內(nèi)含子，mRNA全長3121bp，從第2外顯子的第10位核苷酸開始翻譯，翻譯的蛋白質分子包含515個氨基酸[8]。CYP3A4是人體含量最高的CYP450，約占人肝CYP450總量的30%，占腸道CYP450總量的70%，編碼CYP450蛋白的CYP3A4基因位于第7號染色體q21.3-22.1，長約27kb，包括13個外顯子和12個內(nèi)顯子[9]。

2非典型抗精神病藥物代謝與CYP450基因多態(tài)性

2.1利培酮利培酮主要通過CYP2D6代謝為9-羥基利培酮，CYP2D6基因多態(tài)性會影響利培酮的代謝[10]。CYP2D6活性與承受口服制劑的成人體內(nèi)9-羥基利培酮暴露增加有關[11-12]；具有CYP2D6弱或中間代謝型表型的兒童發(fā)生利培酮不良事件的風險更高[13]。該藥說明書建議針對CYP2D6PM患者應降低利培酮起始劑量〔局部降低50%〕，再根據(jù)詳細情況調(diào)整，以減少不良反響。

2.2阿立哌唑第三代抗精神病藥物阿立哌唑主要在肝臟中經(jīng)CYP2D6和CYP3A4通過脫氫、羥基化和N-脫烷基化作用代謝[14]。阿立哌唑的藥代動力學和脫氫阿立哌唑藥代動力學均受CYP2D6影響[15]。CYP2D6有一個或者兩個突變等位基因患者的阿立哌唑平均濃度與劑量比值以及阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的總和顯著高于無突變等位基因的患者，用藥前檢測CYP2D6基因型、結合CYP2D6抑制劑用藥利于進步阿立哌唑的療效[16-17]。Jukic等[18]提出，CYP2D6的基因分型對阿立哌唑個體化給藥、進步療效具有重要價值。CYP3A4表達對阿立哌唑藥代動力學影響較小[19]。

2.3氯氮平氯氮平主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物包括N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。CYP1A2是催化氯氮平去甲基代謝的主要酶，CYP3A4參與氯氮平的N-氧化代謝[20]。CYP1A2基因rs762551位點多態(tài)性與氯氮平血藥濃度顯著相關[21]。CYP1A2多態(tài)性-1545C>T〔rs2470890〕與氯氮平的不良反響發(fā)生相關[22]。但也有研究提出，CYP1A2基因分型可能對氯氮平個體化給藥無臨床意義[23]。低CYP3A4表達患者對氯氮平治療的劑量需求顯著低于正常/高表達患者，而CYP3A4正常/高表達患者去甲氯氮平/氯氮平和氯氮平N-氯化物/氯氮平的血漿濃度比值顯著高于低表達患者[24]。CYP3A4選擇性抑制劑可抑制肝臟中氯氮平N-氧化物的形成[25-27]。

2.4喹硫平喹硫平是二苯二氮類非典型抗精神病藥物，可由CYP3A4催化為磺氧化喹硫平及氧去烷基喹硫平，其中磺氧化是喹硫平的主要代謝途徑[28]。CYP3A4*22等位基因突變患者血清喹硫平程度是野生型患者的2.5倍[29]。根據(jù)基因型定制個體化給藥方案利于喹硫平的合理使用[30-32]。

2.5奧氮平參與奧氮平代謝的酶主要是CYP1A2及CYP2D6，其中CYP1A2起主要作用，而CYP2D6起次要作用，CYP1A2*1F基因多態(tài)性對奧氮平血藥濃度有顯著影響，CYP1A2*1D和*1F基因分型可能是奧氮平劑量優(yōu)化的有效工具[33-34]。Zhou等[35]體外研究結果顯示，CYP2D6*87-*88、2D6*90-*91、2D6*93-*95、2D6*97、R25Q、F164L、E215K、F219S、V327M、V342M、R344Q、R440C和R497C等17個等位基因變異可顯著降低奧氮平的內(nèi)在去除率；CYP2D6*89和CYP2D6*98等位基因變異可增高奧氮平的內(nèi)在去除率。

2.6其他CYP3A4參與齊拉西酮和哌羅匹隆的代謝[36]，但相關文獻較少，有待進一步研究。

3小結

參與非典型抗精神病藥物代謝的CYP450包括CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4，其基因多態(tài)性與非典型抗精神病藥物個體療效差異有關。臨床仍需進展大量前瞻性、大樣本、多中心研究，以明確CYP450基因多態(tài)性對非典型抗精神病藥物代謝的影響，為非典型抗精神病藥物個體化治療提供參考。

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