糖尿病胰島素規(guī)范化治療

關于糖尿病胰島素規(guī)范化治療第1頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五一、胰島素的概況第2頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五92年，是人類抗爭糖尿病的92年，也是胰島素不斷進步的92年！2013年——胰島素發(fā)現(xiàn)92周年第3頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同第4頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的代謝與分解結(jié)合 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長半衰期：4-5分鐘清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:1第5頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的生理作用

胰島素是一種促進合成代謝的激素

促進葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生第6頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五飛速發(fā)展著的胰島素技術豬/牛物胰島素1921年速效胰島素類似物基礎胰島素類似物預混胰島素類似物1990s基因合成人胰島素1980s動物胰島素人胰島素胰島素類似物1代胰島素2代胰島素3代胰島素時間第7頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的發(fā)展從無定形胰島素發(fā)展到單組分胰島素，純度不斷提高，免疫原性不斷下降從動物胰臟提取發(fā)展到生物合成人胰島素由單純短效制劑發(fā)展到短、中、長效及雙時相制劑系列生物合成人胰島素類似物成功給藥方法的改進，如胰島素筆及胰島素泵更好的模擬細胞的生理功能第8頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五正常細胞的二相分泌

細胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分鐘后,出現(xiàn)快速分泌峰。反映細胞儲存顆粒中胰島素的分泌?？焖俜置谙嗪蟪霈F(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右。反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌。3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L

第一時相：快速分泌相

第二時相：延遲分泌相第9頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五時間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌(pmol/min)正常2型糖尿病2型糖尿病胰島素分泌模式異常PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第10頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五

達到持久控制血糖目標

逆轉(zhuǎn)β細胞功能損害

模擬β細胞生理分泌模式

保護殘存β細胞功能β細胞功能糖尿病胰島素治療目標第11頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素分類第12頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五常用胰島素制劑和作用特點中國2型糖尿病防治指南(2010年版)胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15-60min2-4h5-8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10-15min1-2h4-6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10-15min1-1.5h4-5h中效胰島素（NPH）2.5-3h5-7h13-16h長效胰島素（PZI）3-4h9-10h長達20h長效胰島素類似物（甘精胰島素）2-3h無峰長達30h長效胰島素類似物（地特胰島素）3-4h3-14h長達24h預混胰島素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h預混胰島素(50R)0.5h2-3h10-24h預混胰島素類似物（預混賴脯胰島素30）10-20min1-4h14-24h預混胰島素類似物（預混賴脯胰島素25）15min30-70min16-24h預混胰島素類似物（預混賴脯胰島素50）15min30-70min16-24h第13頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五各種胰島素的作用持續(xù)時間LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.短效胰島素中效胰島素速效胰島素長效胰島素類似物240長效胰島素

相對胰島素作用時間（小時）246810121416182022第14頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五二、胰島素治療的臨床應用第15頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的使用患者血糖胰島素的使用是把雙刃劍第16頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2011年Banting獎獲得者Corkey教授認為:

高胰島素血癥可能是引起胰島素抵抗和糖尿病的原因，而非結(jié)果。值得深思———

何時啟用？劑量？劑型？如何平衡利弊？第17頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定

我國的糖尿病診治指南

從2003年、2007年到2010年，陸續(xù)編寫和修訂了三版《中國2型糖尿病防治指南》，并在2013年11月發(fā)布新版指南征求意見稿，目前正在討論中

2012年發(fā)布第一版《中國1型糖尿病診治指南》

第18頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素治療的適應癥1型糖尿病2型糖尿病 口服藥失效急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染、外傷、手術等)嚴重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能異常妊娠期糖尿?。ㄈ焉锾悄虿∫约疤悄虿『喜⑷焉铮└鞣N繼發(fā)性糖尿病(胰腺部分切除等）第19頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五對本品有過敏反應者，低血糖者禁用中效及長效胰島素作用緩慢，不能用于搶救糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷患者胰島素治療的禁忌癥第20頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五1.過敏反應：注射部位瘙癢、紅腫，少數(shù)有蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶可引起過敏性休克。2.低血糖反應3.胰島素性水腫：與胰島素促進腎小管回吸收鈉有關，有的為暫時性。4.屈光失調(diào)：血糖迅速下降，影響晶狀體及玻璃體內(nèi)滲透壓，患者出現(xiàn)視力模糊，僅為暫時現(xiàn)象。5.局部反應：注射部位出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、皮下脂肪萎縮等。6.胰島素耐受性：在少數(shù)患者中發(fā)生。胰島素治療的不良反應第21頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五飲食治療及運動療法為基礎從小劑量開始劑量、方案個體化監(jiān)測血糖，防治低血糖反應胰島素使用原則第22頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素治療的合理時機1型糖尿病患者發(fā)病時，且需持續(xù)終生2型糖尿病患者在生活方式和較大劑量多種口服降糖藥聯(lián)合治療后HbA1C仍大于7.0%時新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時，應該盡早使用胰島素治療2012年版中國1型糖尿病診治指南第23頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2013年版《中國2型糖尿病防治指南》（征求意見稿）提出：指南對藥物治療路徑作了修改，體現(xiàn)為取消了二線和三線治療的備選路徑提出了新診斷2型糖尿病患者短期（2周至3個月）強化胰島素治療路徑第24頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五當新診斷的2型糖尿病HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L時，需啟動短期胰島素強化治療方案2013年版《中國2型糖尿病防治指南》（征求意見稿）提出：第25頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2013年ADA糖尿病診療指南胰島素治療的合理時機大多數(shù)1型糖尿病患者應該每天注射3到4次基礎+餐時胰島素或連續(xù)皮下胰島素輸注治療。大多數(shù)1型糖尿病患者應該使用胰島素類似物以減少低血糖風險。

1型糖尿病第26頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2013年ADA糖尿病診療指南胰島素治療的合理時機

新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖及A1C水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3~6個月內(nèi)不能達到或維持A1C目標，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑或胰島素。

2型糖尿病第27頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五特殊情況時的胰島素治療時機以下情況選擇胰島素治療

新診斷2型糖尿病伴明顯高血糖時圍手術期感染妊娠第28頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五1型糖尿病的胰島素治療第29頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的起始治療方案

由于胰島素分泌絕對不足，1型糖尿病患者需終生胰島素替代治療以維持生命。推薦所有的1型患者采用強化胰島素治療方案。2012年版中國1型糖尿病診治指南第30頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的強化治療方案一般三餐前用短效胰島素或胰島素類似物，睡前用中效或長效胰島素或其類似物。3-4次餐前給藥占日總劑量50-70%，睡前占日總劑量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。餐時+基礎胰島素中國1型糖尿病診治指南（2012版）第31頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五餐時胰島素4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間基礎胰島素早餐生理性的胰島素分泌基礎胰島素餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素基礎胰島素控制夜間和空腹血糖進餐時予以餐時胰島素模擬β細胞的餐時胰島素分泌餐時+基礎胰島素第32頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的強化治療方案適用范圍：“餐時+基礎胰島素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波動大，反復發(fā)生酮癥酸中毒，頻繁的嚴重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明現(xiàn)象”明顯的患者劑型：短效胰島素或速效人胰島素類似物劑量：一般劑量為0.4～0.5IU/kg/d按全天總量的40%～60%設定基礎量，剩余胰島素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射持續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵）中國1型糖尿病診治指南（2012版）第33頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素泵：

模擬生理性胰島素分泌模式運動時使用減量的基礎率基礎率：預設的持續(xù)輸注的短(速)效胰島素滿足代謝需要補充大劑量:解決高血糖大劑量:提供進食碳水化合物所需的胰島素MealBolus654321增加基礎率，防止黎明現(xiàn)象4am8am12pm4pm8pm12am胰島素的單位12am第34頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的非強化治療方案處于蜜月期、或不能堅持強化胰島素治療方案的患者可短期使用預混胰島素治療早晨胰島素約占日用量的2/3，晚上約1/3每天2次預混胰島素中國1型糖尿病診治指南（2012版）第35頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五每天2次預混胰島素一種胰島素可同時提供基礎和餐時胰島素4:0025507516:0020:0024:004:00胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間

預混胰島素

預混胰島素生理胰島素分泌預混胰島素藥代模擬曲線短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐第36頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的非強化治療方案不推薦T1DM患者使用一天一次的胰島素注射方案僅少數(shù)蜜月期患者短期內(nèi)使用每天1次中效或長效胰島素方案中國1型糖尿病診治指南（2012版）第37頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的使用劑量總量通常<0.5IU/Kg/d青春期前兒童通常需要0.7-1.0IU/Kg/d青春期需求可能使胰島素量大幅上升，超過1.0IU/Kg/d，甚至高達2.0IU/Kg/d中國1型糖尿病診治指南（2012版）第38頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素劑量的調(diào)整原則：根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果進行個體化的調(diào)整兒童/青春期：空腹血糖5～8mmol/L，HbA1c<7.5%成人：空腹血糖3.9～7.2mmol/L，HbA1c<7.0%當初始胰島素治療，血糖劇烈波動，頻繁發(fā)生低血糖，應激狀態(tài)（如創(chuàng)傷、精神打擊等），月經(jīng)前后，妊娠期，治療方案變動，飲食和運動等生活方式發(fā)生改變時，應注意及時調(diào)整胰島素劑量中國1型糖尿病診治指南（2012版）第39頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五2型糖尿病的胰島素治療第40頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素的起始治療方案

根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎胰島素或預混胰島素起始胰島素治療第41頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五起始治療中基礎胰島素的使用基礎胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當僅使用基礎胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑。繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合基礎胰島素睡前注射。起始劑量為0.2U/(kg·d)。第42頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五基礎胰島素+口服藥治療方案

睡前注射基礎胰島素能夠減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖口服降糖藥控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間基礎胰島素口服藥口服藥口服藥早餐第43頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五起始治療中基礎胰島素的使用根據(jù)空腹血糖(3.9～7.2mmol/L)水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整1～4U直至達標。2013年指南提出，空腹血糖目標改為4.4～7.0mmol/L，根據(jù)循證醫(yī)學研究顯示，血糖控制過于嚴格會增加低血糖幾率，低血糖危害遠遠大于高血糖。如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c(<7.0%)不達標，應考慮調(diào)整胰島素治療方案。第44頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五起始治療中預混胰島素的使用包括預混人胰島素和預混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當使用每日2次注射方案時，應停用胰島素促泌劑。第45頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五起始治療中預混胰島素的使用起始的胰島素劑量一般為0.2U/(kg·d)，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1～4U直至空腹血糖達標。每日1次預混胰島素第46頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五起始治療中預混胰島素的使用起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4U/(kg·d)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4U，直到血糖達標。每日2次預混胰島素第47頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五

在上述胰島素起始治療的基礎上，經(jīng)充分的劑量調(diào)整，如血糖水平仍未達標或出現(xiàn)反復低血糖，需進行胰島素強化治療胰島素的強化治療方案第48頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五根據(jù)睡前和三餐前血糖分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整的劑量為1～4U，直到血糖達標。開始時，可在基礎胰島素的基礎上僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素。之后根據(jù)血糖情況決定是否在其他餐前加用餐時胰島素。餐時+基礎胰島素胰島素的強化治療方案第49頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整，每3～5天調(diào)整1次，直到血糖達標。每日3次預混胰島素類似物胰島素的強化治療方案第50頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五需要使用胰島素泵來實施治療。與多次皮下注射胰島素的強化胰島素治療方法相比，低血糖發(fā)生的風險減少。只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。持續(xù)皮下胰島素輸注胰島素的強化治療方案第51頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五三、胰島素治療的注意事項第52頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素治療的時機

胰島素不是萬能藥，要嚴格按照指南并結(jié)合患者實際情況啟用胰島素治療。第53頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五胰島素治療的劑量CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1912.

一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。第54頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五高血糖低血糖？？高低第55頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五

胰島素啟用過早或過晚，用量不足或過量是普遍存在的問題。應根據(jù)指南，同時結(jié)合患者個體情況，啟用胰島素，并調(diào)整治療劑量。時刻謹記：第56頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五四、胰島素治療的最新進展第57頁，共63頁，2022年，5月20日，16點15分，星期五BoucherJ等研究人員制作了組織特異性基因敲除模型（FIGIRKO小鼠），同時敲除了胰島素和胰島素樣生長因子1受體。發(fā)現(xiàn)小鼠白色脂肪和棕色脂肪量都顯著減少。說明胰島素和IGF-1途徑在調(diào)節(jié)白色脂肪和棕色脂肪生長中有重要作用。缺失這些途徑會導致基礎代謝率提高和產(chǎn)熱障