朱元平有機(jī)磷農(nóng)藥中毒治療進(jìn)展

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒

治療進(jìn)展流行病學(xué)調(diào)查有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥中毒（AOPP）在基層醫(yī)院常見(jiàn)。資料報(bào)告，AOPP占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首，在我國(guó)每年約十萬(wàn)人次，平均死亡率在10%左右。AOPP是一種非常兇險(xiǎn)的急癥，病情變化快，對(duì)身體器官損害重，輕者頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、出汗、流涎、視物模糊、瞳孔縮小，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、肺水腫和呼吸衰竭，直至死亡。流行病學(xué)調(diào)查AOPP年齡分布很廣，中毒者年齡最小未滿12個(gè)月，最大91歲。幾個(gè)特點(diǎn)︰①中毒種類(lèi)︰非生產(chǎn)性誤服共占總中毒例數(shù)的15.97%，<15歲年齡段的中毒者中有80.28%是誤服。②中毒農(nóng)藥種類(lèi)︰有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑中毒居首位，其中又以敵敵畏、甲胺磷、氧樂(lè)果等高毒類(lèi)所占比例最大。③人群分布︰女性略多于男性，男女比例為1∶1.35；年齡分布以25~55歲年齡組為主；65~歲年齡段死亡率最高，男性死亡率高于女性。④地區(qū)和時(shí)間分布︰絕大多數(shù)分布于縣城、農(nóng)村，非生產(chǎn)性農(nóng)藥中毒的季節(jié)性變化不明顯[1]。中毒的臨床特點(diǎn)及分級(jí)急性中毒發(fā)病時(shí)間與毒物種類(lèi)、劑量和侵入途徑密切相關(guān)。經(jīng)皮膚接觸吸收中毒，一般在2~6小時(shí)后發(fā)病。經(jīng)口服中毒在10分鐘至2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀。臨床按中毒程度分為三級(jí)︰①輕度中毒︰有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、多汗、胸悶、肢體無(wú)力、視力模糊、瞳孔縮??；②中度中毒︰除上述癥狀外，還有肌纖維顫動(dòng)、瞳孔明顯縮小、輕度呼吸困難、流涎、腹痛、腹瀉、步態(tài)蹣跚，意識(shí)清楚；③重度中毒︰除中度中毒癥狀外，并出現(xiàn)昏迷、肺水腫、呼吸麻痹、腦水腫[2]。院前急救院前即得到有效搶救治療與返院后再行搶救治療相比，院前組中毒癥狀消失時(shí)間，阿托品化時(shí)間，ChE恢復(fù)時(shí)間，阿托品和氯磷定用量，住院時(shí)間，病死率，呼吸衰竭、心臟損害、阿托品中毒發(fā)生率均明顯低于院內(nèi)組中間綜合征、反跳等兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[4]。ChE恢復(fù)時(shí)間住院時(shí)間病死率院前急救組63.3±3.3(H)7.3±1.5(D)10.0%

院內(nèi)急救組110.5±48.8(H)11.7±2.4(D)22.5%

（P<0.05）洗胃洗胃的時(shí)間:口服中毒后在1小時(shí)內(nèi)療效最好，在一小時(shí)內(nèi)救治的中毒者存活率是92%，一個(gè)小時(shí)以上的基本存活率只有40%。保留胃管重復(fù)洗胃:與常規(guī)一次性洗胃比較，兩組在阿托品、氯解磷啶用量，膽堿酯酶回復(fù)至正常50%的時(shí)間，反跳及中間綜合征發(fā)生例數(shù)、住院天數(shù)。結(jié)果均少于對(duì)照組，兩組比較有顯著差異（P<0.05）。AOPP死亡者中20%與洗胃不徹底有關(guān):中毒后30min內(nèi)洗胃只能排除毒物的31%[12]。無(wú)論首次洗胃多么徹底，服藥后12~180h胃內(nèi)仍有游離有機(jī)磷存在。其含量與血漿中農(nóng)藥含量呈正比，可能與有機(jī)磷農(nóng)藥自胃腸吸收入血后，在胃腸道發(fā)生再分泌，形成胃腸道-血漿-胃腸道再循環(huán)有關(guān)[13]。在洗胃液中加入碘解磷定進(jìn)行洗胃，結(jié)果阿托品及靜脈碘解磷定用量明顯減少，反跳率及中間綜合征發(fā)生率明顯降低、治愈率明顯提高，并可減少藥物不良反應(yīng)，降低病死率及反跳率。膽堿酯酶復(fù)能劑與抗膽堿藥膽堿酯酶復(fù)能劑現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外對(duì)肟類(lèi)復(fù)能劑在治療AOPP的療效方面已達(dá)成共識(shí)，強(qiáng)調(diào)要早期、足量、重復(fù)應(yīng)用肟類(lèi)復(fù)能劑，并聯(lián)合適量阿托品伍用[2]。WHO對(duì)肟類(lèi)復(fù)能劑治療AOPP推薦方案為︰首先氯解磷定給30mg/kg的負(fù)荷劑量，然后以8mg·kg-1·h-1的速度靜脈連續(xù)給藥[14]。膽堿酯酶復(fù)能劑國(guó)內(nèi)推薦使用的肟類(lèi)復(fù)能劑為氯解磷定，它療效好，作用快，肌注1~2min后開(kāi)始顯效，半衰期為1.0~1.5h，。目前認(rèn)為，肟類(lèi)至少有兩方面解毒機(jī)制︰①ChE的重活化效應(yīng)︰即肟類(lèi)能加速磷酰化ChE脫磷酸，恢復(fù)ChE活性；但它僅對(duì)剛形成不久的磷?；疌hE有效，對(duì)已“老化”的ChE幾乎無(wú)效，故應(yīng)早期使用。②ChE的非重活化效應(yīng)︰一為激活γ-氨基丁酸受體，抑制中樞和周?chē)憠A能突觸釋放乙酰膽堿（Ach）；二為與中樞和周?chē)憠A能M受體結(jié)合并產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，使對(duì)Ach的敏感性降低；三為對(duì)離子通道有關(guān)的N受體產(chǎn)生阻滯效應(yīng)，引起突觸后抑制。這三者的復(fù)合作用，使在ChE活性受?chē)?yán)重抑制的危急時(shí)刻，呼吸中樞的神經(jīng)傳導(dǎo)和呼吸肌的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)仍能得以維持，從而避開(kāi)了ChE迅速“老化”引起的致命效應(yīng)[18]。膽堿酯酶復(fù)能劑將氯解磷定1.0加入5%葡萄糖100ml中每4h~6h靜滴1次，根據(jù)病情逐漸減量，直至膽堿酯酶恢復(fù)正常。與肌注組比較，靜滴氯解磷定組膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、氯解磷定總用量少于肌注組，兩者差異有顯著性[15]。此外也有加入到洗胃液中應(yīng)用的報(bào)道[8]。抗膽堿藥物--阿托品阿托品是最常用的抗膽堿藥物，能與乙酰膽堿爭(zhēng)奪膽堿受體，起到阻斷乙酰膽堿對(duì)副交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒蕈堿受體的作用，故對(duì)毒蕈堿樣癥狀和對(duì)抗呼吸中樞抑制有效，對(duì)煙堿樣癥狀和恢復(fù)膽堿酯酶活力沒(méi)有作用。阿托品的標(biāo)準(zhǔn)用法按中毒程度分為輕中重三度治療，直至出現(xiàn)阿托品化為止。早期、足量、反復(fù)、持續(xù)和快速阿托品化是搶救有機(jī)磷中毒患難者成功的關(guān)鍵因素之一。是否已經(jīng)阿托品化或維持阿托品化，應(yīng)根據(jù)瞳孔、心率、神志、皮膚粘膜和肺部情況進(jìn)行綜合判斷，不得輕率、片面地強(qiáng)調(diào)1-2個(gè)指標(biāo)，同時(shí)需注意阿托品的副作用，以保證療效提高搶救成功率?？鼓憠A藥物--阿托品--阿托品化阿托品化指標(biāo)︰心率100~120次/min，體溫38~38。5℃，神志模糊、譫語(yǔ)、輕度躁動(dòng)、瞳孔擴(kuò)大、皮膚干燥、面色潮紅、肺濕啰音消失。如出現(xiàn)瞳孔明顯擴(kuò)大、神志模糊、煩躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等為阿托品中毒[21]。阿托品化的時(shí)限超過(guò)6h者為阿托品反應(yīng)遲緩。阿托品的用法：⑴人工間歇靜脈推注、⑵用微量泵靜脈靜脈滴注、⑶先間歇靜脈推注達(dá)阿托品化后微量泵持續(xù)靜脈靜脈滴注。結(jié)果是先間歇靜脈推注，達(dá)阿托品化后再用微量泵給藥方法可較快達(dá)到阿托品化，且保證患者生命體征平穩(wěn)，給藥不良效果及并發(fā)癥少，患者轉(zhuǎn)歸好[23]。抗膽堿藥物--阿托品--阿托品化當(dāng)阿托品化各項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)不平行時(shí)，一味追求某一兩項(xiàng)指標(biāo)的達(dá)標(biāo)，勢(shì)必造成阿托品中毒的發(fā)生，導(dǎo)致?lián)尵瘸晒β什桓摺Ｓ匈Y料表明，有機(jī)磷中毒治療過(guò)程中阿托品中毒致死亡比例達(dá)40%左右，因此，當(dāng)阿托品用量達(dá)200mg時(shí)，若臨床癥狀無(wú)改善，須重新予以阿托品化指標(biāo)的評(píng)價(jià)，不能因?yàn)槟骋粌身?xiàng)指標(biāo)不達(dá)標(biāo)而盲目加大阿托品劑量。多觀察、多評(píng)價(jià)才是預(yù)防阿托品中毒的根本途徑[24]。抗膽堿藥物--鹽酸戊乙奎醚（長(zhǎng)托寧）鹽酸戊乙奎醚是新型的選擇性抗膽堿藥，半衰期達(dá)10.3h[25]，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，阻斷乙酰膽堿對(duì)腦內(nèi)毒蕈堿受體（M受體）和煙堿受體（N受體）的激動(dòng)作用，能較好地拮抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒引起的中樞中毒癥狀，同時(shí)在外周也有較強(qiáng)的阻斷乙酰膽堿對(duì)M受體的激動(dòng)作用，因此能較好地拮抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒引起的毒蕈堿樣癥狀。鹽酸戊乙奎醚對(duì)中樞和外周都有很強(qiáng)的抗膽堿作用，而對(duì)M2受體無(wú)明顯作用，可有效避免阿托品因缺乏M受體亞型選擇性所致的心動(dòng)過(guò)速與阻斷突觸前膜M2受體調(diào)節(jié)功能。具有起效快、藥性短、治愈率高、用藥次數(shù)少和用量少、簡(jiǎn)單易行、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)心率和血壓影響小，明顯優(yōu)于阿托品[26]。而且不會(huì)出現(xiàn)阿托品依賴且用藥方便，護(hù)理量減少[27]~30]。血液灌流

與血液灌流聯(lián)合血液透析濾過(guò)血液灌流（HP）可以迅速有效地清除體內(nèi)毒物，還可以清除各種炎癥細(xì)胞因子。血中及組織內(nèi)高濃度的有機(jī)磷（OPs）對(duì)機(jī)體重要臟器具有直接的損害作用，常導(dǎo)致高病死率。HP可以加快體內(nèi)毒物的清除，提高臨床療效。對(duì)本療法爭(zhēng)議頗多。反對(duì)者提出有機(jī)磷農(nóng)藥大多脂溶性高，全身分布廣，進(jìn)入體內(nèi)在脂肪組織中的濃度為血液中的20～50倍，HP只能清除體內(nèi)有機(jī)磷農(nóng)藥的一小部分（Martinez-ChEucos報(bào)道血液灌流對(duì)殺螟硫磷清除量只占體內(nèi)染毒量的0.004%）。贊同者認(rèn)為，在急性重度有機(jī)磷中毒的早期應(yīng)用HP技術(shù)可短時(shí)間內(nèi)降低血漿中毒物濃度，尤其是對(duì)脂溶性或與血漿蛋白結(jié)合的毒物清除率高，只要有機(jī)磷農(nóng)藥與靶點(diǎn)不是緊密結(jié)合，稍微降低血漿毒物濃度就會(huì)明顯使毒物從中毒點(diǎn)移向血漿，從而產(chǎn)生明顯的臨床效果，從而可迅速緩解中毒癥狀，最大限度地挽救患者的生命，減少并發(fā)癥的發(fā)生。血液灌流

與血液灌流聯(lián)合血液透析濾過(guò)由于血液灌流和血液透析各自具有不同的清除溶質(zhì)的機(jī)制，因此對(duì)于不同毒物，兩者的清除能力也有差異。如果治療急性中毒時(shí)血液灌流（HP）聯(lián)合血液透析（HD），就能夠及時(shí)有效地清除毒物。HP可導(dǎo)致代謝性堿中毒、膠體滲透壓的下降、低血壓，這可能會(huì)加劇內(nèi)環(huán)境的紊亂，加重腦水腫，及治療時(shí)間短，易致毒物濃度反跳等缺點(diǎn)。HDF能清除中小分子物質(zhì)，吸附部分內(nèi)毒素，可減輕水電解質(zhì)紊亂，減輕患者的腦水腫。HP+HDF不僅能持續(xù)清除毒物，還防止毒物濃度反跳導(dǎo)致的“二次中毒”，避免臨床癥狀反復(fù)，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，調(diào)整內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，保護(hù)重要臟器，減少多臟器功能衰竭的發(fā)生、發(fā)展，降低病死率[40]。其它療法血漿療法:可改善中毒癥狀，預(yù)防中間型綜合征發(fā)生，同時(shí)減少Ach的蓄積，從而減少阿托品的用量，減少阿托品超量所致的阿托品中毒。換血療法:輸入新鮮全血，以補(bǔ)充有活力的膽堿脂酶（ChE），并能吸附與蛋白高度結(jié)合的藥物及脂溶性毒物，促進(jìn)體內(nèi)血液中毒物的排泄。

納洛酮:能穩(wěn)定溶酶體膜，穩(wěn)定細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性，增加cAMP含量，從而減少了病人的死亡率和中間綜合征、反跳的發(fā)生，增加了機(jī)體對(duì)阿托品、解磷定的敏感性，減少用量，縮短治療時(shí)間。

烏司他丁:一種廣譜酶抑制劑，能抑制胰蛋白酶、玻璃酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶的活性，具有清除氧自由基、抑制炎癥介質(zhì)釋放、抑制過(guò)量超氧化物生成及改善免疫功能等作用[47]。

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