肝功能不全病理生理機制病理生理機制

關于肝功能不全病理生理機制病理生理機制第1頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五Kupffercell第2頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈第3頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五二、肝臟細胞與肝功能不全肝小葉結構第4頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

肝細胞電鏡模式圖第5頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五第一節(jié)

概述肝臟的功能物質代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）參與凝血和抗凝血的調節(jié)免疫：枯否細胞生物轉化:藥物、毒物、激素等第6頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五最大的腺體：膽汁對脂肪的消化和吸收；最大代謝器官：合成、分解、轉化、儲存、解毒排泄；維持機體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補體。肝臟的功能第7頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五一、肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能障礙黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病。

第8頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五二、原因：病原微生物、毒物和藥物、遺傳因素、免疫性因素、營養(yǎng)因素等。第9頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五AlcoholicFattyLiverNormalliver第10頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五第11頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五三、肝臟功能障礙(一)物質代謝障礙低血糖:糖貯存、分解、糖利用。低蛋白血癥：白蛋白合成第12頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（二）能量代謝障礙：肝功能嚴重障礙

葡萄糖-6-磷酸酶各種酶系統(tǒng)受抑制活性↓丙酮酸脫氫酶系

能量生成↓第13頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

1、肝性腹水

機制：①門脈高壓

②血漿膠體滲透壓↓局部因素

③淋巴循環(huán)障礙

④GFR↓⑤醛固酮↑

⑥“排鈉激素”活性↓

全身因素（三）水、電解質紊亂：第14頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五第15頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

肝硬變時肝腹水的發(fā)生機制第16頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五2、電解質紊亂(1)低鉀血癥：醛固酮生成、滅活

(2)低鈉血癥：ADH生成、滅活稀釋性低鈉血癥

第17頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

（四）膽汁分泌和排泄障礙：高膽紅素血癥（黃疸）膽紅素攝取、運載、酯化、排泄障礙肝內膽汁淤積癥

第18頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（四）凝血障礙：出血及出血傾向凝血因子合成凝血因子消耗抗凝物質纖維蛋白溶解血小板量與功能異常第19頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（五）生物轉化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）第20頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五第21頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（六）免疫功能障礙：腸源性內毒素血癥１、內毒素入血增加：肝硬化內毒素繞過肝臟腸壁水腫腸黏膜屏障嚴重肝?。?、內毒素清除減少：Kupffer.C功能受抑第22頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五小結

1、細胞因子直接損害病因→肝臟激活Kupffer細胞等肝實質細胞→肝臟各種細胞相互作用→細胞因子網(wǎng)絡激活釋放多種細胞因子一些細胞因子吸引、激活巨噬細胞、單核細胞→釋放更多細胞因子→肝功能障礙第23頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五2、Kupffer細胞及其釋放的細胞因子作用十分重要

（1）TNF-α是其他細胞激活的始動因子

（2）其抗原提呈→激活免疫系統(tǒng)→T淋巴細胞（CTL）→殺傷感染病毒的肝細胞第24頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五【肝性腦病，hepaticencephalopathy】是指繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴重的精神、神經綜合癥。第二節(jié)肝性腦病第25頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五一、肝性腦病的分型、特點、分期(一)分型A型：急性嚴重肝病相關的腦?。▋仍葱裕?。B型：門體旁路相關不伴有固有肝細胞疾病的腦病。C型：肝硬變門脈高壓或伴門-體分流相關腦?。ㄍ庠葱裕?/p>

第26頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

（二）特點：

A型（內源性肝性腦?。┢鸩〖保芸爝M入昏迷狀態(tài)(病程僅數(shù)日、病情兇險)，常無誘因，預后差。B型無固有肝細胞疾病。C型（外源性肝性腦?。┢鸩【徛〕涕L，反復發(fā)作，有名顯誘因。

第27頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五臨床表現(xiàn)

1、一期（前驅期）：性格、行為輕度異常，可有撲翼樣震顫。2、二期（昏迷前期）意識錯亂、睡眠障礙、行為失常。3、三期（昏睡期）昏睡、精神錯亂。4、四期（昏迷期）神志喪失、不能喚醒。第28頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五肝性腦病第一期第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降，學習、定向障礙(前驅期)第29頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五肝性腦病第二期第二期：睡眠障礙，行為失常、肌張力增高、撲翼樣震顫

(昏迷前期)第30頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五肝性腦病第三期第三期：昏睡期，精神錯亂、易怒、暴躁(昏睡期)第31頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五肝性腦病第四期第四期：昏迷期，神志喪失、不能喚醒(昏迷期)第32頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五二、肝性腦病的發(fā)病機制

急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產物在血循環(huán)中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙?！舭敝卸緦W說◆假性神經遞質學說◆血漿氨基酸失衡學說◆γ－氨基丁酸學說第33頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

生理情況下體內氨的來源①食物蛋白質分解成氨基酸后產氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產氨

氨的清除

①肝臟經鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產氨與H+

結合成胺鹽排出（一）氨中毒學說NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性第34頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3正常人血氨的來源與去路NH3第35頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP第36頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

氨增多的原因（1）、產生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細菌↑分解蛋白質↑→產氨↑↑②肝腎綜合征→氮質血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內細菌尿素酶作用→產氨↑↑③上消化道出血→蛋白質在腸道內細菌作用下產氨↑④肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤腎臟產生少量氨⑥腸道pH的影響血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3第37頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五(2)氨清除不足肝功能障礙：

①

代謝障礙導致鳥氨酸循環(huán)ATP不足

②鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低③門體分流→血流不經過肝臟血氨增高的原因第38頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

血氨增多引起肝性腦病的機制NH3是弱堿性血中是NH4+形式，僅有1%是NH3。

腦中↑的原因：

①PH↑→血NH3↑→入腦NH3↑；

②血腦屏障通透性↑，即使血NH3正常，入腦也↑。1、NH3使腦內神經遞質發(fā)生改變影響谷氨酸、GABA等N元活性，強于肝性腦病發(fā)展中N傳遞障礙代謝障礙。早于第39頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五第40頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（2）腦內神經遞質改變

①興奮性神經遞質減少谷氨酸、乙酰膽堿②抑制性神經遞質增多γ-氨基丁酸、谷氨酰胺第41頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×第42頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（1）對谷氨酸能N傳遞的影響

早期NH3一定范圍↑谷氨酸能N元興奮性↑，

晚期NH3更高谷氨酸能N元受抑制。

第43頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五①昏迷前期以前

а-酮戊二酸脫氫酶明顯

NH3↑抑制→糖代丙酮酸脫氫酶弱

謝а-酮戊二酸↑合酶其他氨基酸轉氨基谷氨酸↑→谷氨酰胺↑→

NH3↑發(fā)揮類似抑制性N遞質作用。同時誘導星形膠質細胞腫脹、自由基大量生成。第44頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五②晚期

а-酮戊二酸脫氫酶腦內NH3↑↑均抑制→丙酮酸脫氫酶三羧酸循環(huán)抑制

а-酮戊二酸↓N傳遞障礙。谷氨酸生成↓

第45頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

注意：

肝性腦病中全腦谷氨酸↓，突觸間隙↑。

可能：①NH3↑→鈣依賴性谷氨酸過度釋放；

②N元、膠質細胞谷氨酸轉運體（EAAT2）表達降低→谷氨酸攝取↓。第46頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（2）對GABA能N傳遞作用：（3）對其他N遞質的影響：丙酮酸氧化脫羧↓→乙酰輔酶A↓→Ach↓。

第47頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五小結：谷氨酸↓谷氨酰胺↑

入腦NH3↑近似抑制性遞質Ach↓GABA↑及信號轉導通路變化興奮性遞質↓腦內N遞質失衡功能紊亂。

抑制性遞質↑第48頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

①-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP2干擾腦的能量代謝NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP第49頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五3氨對神經細胞質膜的作用①NH3干擾神經細胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性

②NH4+與K+競爭入胞；影響K+在神經細胞膜內外的正常分布→影響膜電位、興奮性及傳導活動。

Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細胞第50頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五③血NH3↑→線粒體內膜，膜通透轉換孔開放→線粒體膜電位↓或消失、腫脹→能量代謝障礙、自由基大量生成。目前認為:

第51頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

目前認為：氨中毒學說是肝性腦病中心學說；其基礎是星形膠質細胞功能受損。因為：乳酸

а-酮戊二酸它為N元提供營養(yǎng)物質。谷氨酰胺丙酮酸直接影響N元功能代謝；星形膠質細胞異常參與肝性腦病的發(fā)生發(fā)展。第52頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五(二)GABA學說

GABA是:能介導突觸前和后突觸后的抑制性神經遞質；和苯二氮卓類物質作為GABA-A受體復合物激動劑可活化GABA-A受體導致CI-通道開放。

第53頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖第54頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五突觸后抑制：突出前神經元末梢→釋放GABA

→后膜GABA受體→后膜CI-通道開放→CI-

內流→后膜超級化→突觸后神經元抑制。突觸前抑制：

中間神經元釋放GABA；

軸突軸漿內濃度比軸漿外高。

第55頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五GABA神經元在肝性腦病抑制活動增強，1、基于：（1）GABA-A受體復合物結合能力的變化；（2）內源性GABA-A受體變構調節(jié)物質濃度升高2、機制：一定范圍[NH3]→GABA能神經元活動↑。（1）NH3促使GABA-A受體復合物與其配體結合力↑；氨對腦內中樞抑制性遞質介導的中樞抑制有協(xié)同作用。第56頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五攝取GABA↓（2）氨可降低星形膠質細胞

→突軸釋放GABA↑

間隙GABA水平↑；（3）腦內[NH3]↑→線粒體外膜外周型苯二

氮卓受體（PTBR）↑、活化→線粒體孕烯醇酮（神經類固醇前體）合成↑→GABA受體強激活劑神經類固醇類物質↑→變構調節(jié)GABA-A受體活性→GABA-A受體復合物內源性配體作用↑→中樞抑制↑。

第57頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（三）假性神經遞質學說

由于假性神經遞質在網(wǎng)狀結構的神經突觸部位堆積，使神經突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經系統(tǒng)功能障礙而導致昏迷。第58頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五腦干網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結構神經遞質

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第59頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五假性神經遞質生成途徑假性神經遞質：肝功能障礙時體內產生的一類與正常神經遞質結構相似，并能與正常遞質受體相結合，但幾乎沒有生理活性的物質。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。第60頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（四）血漿氨基酸失衡學說特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機制：

胰高血糖素↑→增強組織蛋白分解代謝芳香族氨基酸釋放入血

肝功能障礙芳香氨基酸↑芳香氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑→支鏈氨基酸↓

血NH3↑→轉氨于α-酮戊二酸→參與解氨毒第61頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓抑制×××苯丙aa酪aa色aa第62頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

5-羥色胺是中樞神經系統(tǒng)中的一個抑制性遞質，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。

第63頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五（五）綜合學說血氨增高胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉氨酶活性↓促進AAA進入腦內氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質↓腦內GABA↑+谷氨酸第64頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細胞呼吸（五）其他神經毒質在肝性腦病發(fā)病中的作用其他毒性物第65頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五

毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉氨酶的活性GABA氨與氨基酸比例失調

高血氨胰高血糖素血糖胰島素BCAA

、AAA

第66頁，共76頁，2022年，5月20日，21點11分，星期五當前觀點肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確；基本傾向于上述四個致病機制；各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性腦??；特別是高血氨是中心學說。第