腫瘤放化療后粒細胞減少的預(yù)防管理

腫瘤放化療后粒細胞減少的預(yù)防管理第1頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五

中性粒細胞減少是腫瘤放療和化療中常見的不良反應(yīng)，是引起化療延遲和減量的首要原因，也是導(dǎo)致放療暫停的主要原因，隨之引起的中性粒細胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia，F(xiàn)N）可導(dǎo)致危及生命的感染，是最重要的腫瘤急癥之一，患者死亡率為7%～11%前言第2頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五 國內(nèi)G-CSF應(yīng)用現(xiàn)狀?-張菁，等.臨床腫瘤學(xué)醫(yī)師對G-CSF使用的認(rèn)識及化療和放療患者使用G-CSF的現(xiàn)狀調(diào)查臨床腫瘤學(xué)醫(yī)師對G-CSF使用的認(rèn)識及化療和放療患者使用G-CSF的現(xiàn)狀調(diào)查調(diào)查的結(jié)果顯示：臨床腫瘤學(xué)醫(yī)師對規(guī)范使用G-CSF的認(rèn)識不足。在評估初次化療患者發(fā)生FN的風(fēng)險方面，71.4%的醫(yī)師知道如何進行FN風(fēng)險評估，分別有50.0%、63.0%和2.9%的醫(yī)師明確一級預(yù)防性使用、二級預(yù)防性使用和治療性使用G-CSF的時機。第3頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五病例患者情況：湯**36歲，因卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)與2018年8月8日行第2周期BEP方案化療，用藥方案：具體予以博來霉素1.35萬U靜推D1-3、依托泊苷100mg/m2，150mgD1-5，順鉑20mg/m2，30mgD1-5，輔以護胃、護肝、抗過敏、止嘔、補液、改善循環(huán)等對癥支持治療，化療期間予以I級護理，密觀化療毒副反應(yīng)，及時對癥處理。8月14日血常規(guī)：[wbc]4.07×109/L,[NEU]2.97×109/L,[PLT]275×109/L。8月15日出院。8月26日復(fù)查血常規(guī)：[wbc]0.95×109/L,[NEU]0.15×109/L。[PLT]70×109/L，體溫38.9℃。8月26日入院治療，予以哌拉西林他唑巴坦4.5gq8h抗感染、rhG-CSF升白、重組白介素–II升板治療；病例第4頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五12相關(guān)的定義分層管理334總結(jié)使用G-CS的注意事項目錄第5頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五par1相關(guān)定義何謂中性粒細胞減少？何謂粒缺伴發(fā)熱？第6頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥的診斷及分級中性粒細胞減少癥：

指外周中性粒細胞絕對值（ANC＜2.0×109/L）根據(jù)中性粒細胞減少癥的程度可分為：輕度（ANC>1.0×109/L）中度(ANC0.5×109/L~1.0×109/L)重度(ANC＜0.5×109/L)根據(jù)血常規(guī)的檢查結(jié)果即可做出中性粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥的診斷，為排除檢查方法上的誤差，必要時需反復(fù)檢查-《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南》第7頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五中性粒細胞減少的分級正常輕度粒細胞減少輕度粒細胞減少中度粒細胞減少中性粒細胞減少的分級和“粒缺”定義

粒缺：-指外周中性粒細胞絕對值（ANC)＜0.5×109/L

嚴(yán)重粒缺

：外周中性粒細胞絕對值（ANC)＜0.1×109/L

粒缺定義（ANC)109/L>2.01.9~1.51.4~1.01.0~0.5<0.5<0.1粒

缺嚴(yán)重粒缺-《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南》I度II度II度IV度不良反應(yīng)分級第8頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五粒缺性發(fā)熱FN的定義和分級

◆在化療后中性粒細胞減少事件中，最主要的就是中性粒細胞缺乏性發(fā)熱FN(FebrileNeutropenia)（占30%）ＦＮ定義：

為口腔溫度＞３８．３℃（腋溫＞３８．１℃）或２ｈ內(nèi)連續(xù)２次測量口腔溫度＞３８．０℃（腋溫＞３７．８℃），且ＡＮＣ＜０．５×１０９／Ｌ，或預(yù)計會＜０．５×１０９／Ｌ-《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》第9頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五中性粒細胞減少的危害中性粒細胞減少是化療延遲和劑量減少的首要原因（61.2%）。中性粒細胞減少可顯著降低患者生活質(zhì)量粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者與中性粒細胞數(shù)>500的患者相比，中性粒細胞數(shù)<500的患者死亡率顯著增加德國血液腫瘤學(xué)會（AGIHO）第10頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五par2中性粒細胞減少癥預(yù)防的分層管理第11頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五分層管理與預(yù)防性使用由于腫瘤類型與化療方案的不同，以及患者自身條件的差異，建議對接受化療的患者進行分層管理，以實現(xiàn)個體化預(yù)防與治療ＦＮ的目的（ＣＳＣＯ證據(jù)級別為２Ａ）對于接受高ＦＮ風(fēng)險化療方案的患者，無論治療目的是治愈、延長生存時間或是改善疾病相關(guān)癥狀，均建議其預(yù)防性使用Ｇ?ＣＳＦ（ＣＳＣＯ證據(jù)級別為１Ａ）《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南》第12頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五

這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案可能引起中性粒細胞發(fā)熱的高度風(fēng)險?；煼桨冈谖ｋU評估中僅占一個因素，確切的風(fēng)險包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過的患者（見MGF-1）。化療方案類型只是FN風(fēng)險的一個方面（見患者發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱危險因素MGF-B）膀胱癌?MVAC（甲氨喋呤、長春花堿、阿霉素、順鉑）（新輔助化療，輔助化療，轉(zhuǎn)移性）1乳腺癌?多西紫杉醇+赫賽汀(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā))2?劑量密集AC→T*（阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）(輔助的)3?AT（阿霉素、紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的)4?AT（阿霉素、多西紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā))5?TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）(輔助的)6食管癌和胃癌?多西紫杉醇/順鉑/氟尿嘧啶7腎癌?阿霉素/吉西他濱8卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇小細胞肺癌?托泊替康27肉瘤?MAID（美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪）25?阿霉素26睪丸癌?VeIP(長春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28?VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑）?BEP（博來霉素、依托泊甙、順鉑）?TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）29黑色素瘤?達卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿）（晚期，轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18?達卡巴嗪為基礎(chǔ)，聯(lián)合IL-2、α干擾素（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿、IL-2、α干擾素）（晚期、轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18中性粒細胞減少性發(fā)熱高度風(fēng)險（>20%）的疾病及化療方案化療方案是化療所致中性粒細胞減少癥最重要的預(yù)測因子（ＣＳＣＯ證據(jù)級別為２Ａ）第13頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五MGF-A隱性原發(fā)性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇34乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次35?表阿霉素（輔助性）36?表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）36?CMF經(jīng)典（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）36?AC（阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇（輔助性）（僅taxane部分）37?AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）38?FEC

（氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇39?紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）40?長春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）41宮頸癌?順鉑+托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）42?托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）43?伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）44結(jié)腸癌?FOLFOX（氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）45食管癌?伊立替康/順鉑46?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶47?表阿霉素/順鉑/卡培他濱

47中性粒細胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險（10-20%）的疾病及化療方案非小細胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)59?順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）60?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)59,61?順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移)62?順鉑/依托泊甙（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）63?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)62?多西紫杉醇(晚期/轉(zhuǎn)移)61卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇64小細胞肺癌?依托泊甙/卡鉑66睪丸癌?依托泊甙/順鉑67子宮癌?多西紫杉醇（子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）68第14頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五在評估時，除了化療方案和所治療的特定的惡性疾病以外，還需要考慮下列因素：?

老年患者，特別是65歲?既往接受過化療或放療?治療前已經(jīng)存在中性粒細胞減少或存在骨髓受侵?治療前存在：中性粒細胞減少、感染/開放的傷口、最近手術(shù)史?體能狀況差?腎功能差?肝功能異常，特別是膽紅素升高MGF-B中性粒細胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險（10-20%）發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者危險因素第15頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五16MASCC關(guān)于FN風(fēng)險的評分預(yù)測模型（源于1386例FN患者的數(shù)據(jù)分析）特征評分疾病負擔(dān)沒有或者輕度癥狀5中度癥狀3無低血壓5無慢性阻塞性肺病4實體瘤或無既往真菌感染4門診狀態(tài)3無脫水3年齡<60歲2滿分26分，如果患者得分≥21分，則屬于低風(fēng)險人群，反之為高風(fēng)險人群第16頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五第17頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五首次化療前評估a中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估c成人實體瘤和非髓細胞惡性疾病患者化療后中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估b高e（>20%）中（10-20%）低（<10%）中性粒細胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用CSFc,eCSFs=生長因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標(biāo)準(zhǔn)劑量治療患者危險因素d治療目的（治愈性或姑息性）MGF-1FN發(fā)生的危險度為20%以上為高危，10%~20%為中危，<10%為低危，同時根據(jù)患者治療目的是根治性/姑息性治療來決定是否使用G-CSF高?；颊卟还苁墙邮芨涡赃€是姑息治療，都須預(yù)防性使用G-CSF而中危患者可考慮使用G-CSF對于低?；颊邉t不須使用G-CSF，僅當(dāng)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細胞缺乏并發(fā)癥甚至有死亡風(fēng)險時才考慮應(yīng)用。CSFs的一級預(yù)防第18頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五CSFs的二級預(yù)防MGF-2針對于第２次或后續(xù)化療周期第19頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五CSFs的二級預(yù)防MGF-2

對于非初次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前應(yīng)對患者的情況進行評估如上次化療出現(xiàn)了FN或劑量限制性中性粒細胞事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則此次須考慮調(diào)整劑量或調(diào)整方案如上次沒應(yīng)用G-CSF，則此次須預(yù)防性使用G-CSF出現(xiàn)過一次FN的患者下次化療后再次發(fā)生FN的幾率為50%~60%，而使用G-CSF可使再發(fā)風(fēng)險降低50%出現(xiàn)FN后在下個療程中預(yù)防性使用G-CSF的主要目的是維持化療藥物的劑量，但并沒有研究表明對此類患者不減少化療藥物能夠延長DFS或OS第20頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五各指南推薦FN高?；颊呓o予預(yù)防性使用G-CSF中性粒細胞減少癥的一級預(yù)防FN發(fā)生的危險度為20%以上，必須以行一級預(yù)防FN發(fā)生的危險度為10%~20%，考慮進行一級預(yù)防中性粒細胞減少癥的二級預(yù)防在第２次或后續(xù)化療周期中對既往進行評價，如果既往化療周期中，患者發(fā)生過ＦＮ或劑量限制性中性粒細胞減少事件，則可以考慮預(yù)防性使用Ｇ?ＣＳＦ。小結(jié)第21頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五par3使用G-CSF注意事項第22頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五rhG-CSF的特點及不足特點預(yù)防中性粒細胞減少癥的發(fā)生減輕中性粒細胞減少的程度縮短粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間加速粒細胞數(shù)的恢復(fù)減少合并感染發(fā)熱的危險性不足體內(nèi)半衰期短，僅為3-8個小時易被酶水解和腎臟清除多次注射引起不良反應(yīng)半衰期不隨劑量增加而增加第23頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五PEG-G-CSF與G-CSF比較的優(yōu)勢第24頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五

rhG-CSF升高中性粒細胞的作用是劑量依賴性的，給藥劑量過低達不到治療效果，劑量過高則會使中性粒細胞過度增高，引發(fā)中性粒細胞過高導(dǎo)致的副作用，臨床上一般根據(jù)白細胞下降的程度決定rhG-CSF給藥劑量，根據(jù)國外和我們的經(jīng)驗，推薦給藥劑量：臨床腫瘤內(nèi)科手冊（第六版）第25頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五特別指出，rhG-CSF只能在一個周期的化療藥物用藥完全結(jié)束48小時以后應(yīng)用如果在化療開始前或化療過程中應(yīng)用rhG-CSG或rhGM-CSF,經(jīng)rhG-CSG或rhGM-CSF刺激后增加的中性粒細胞很快會被化療藥物破壞，非但不能減輕化療藥物對骨髓造血功能的抑制，還會加重其對骨髓儲備功能的損傷，增加重度骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險臨床腫瘤內(nèi)科手冊（第六版）第26頁，共30頁，2022年，5月20日，22點37分，星期五PEG-G-CSF（共識級別1）每個周期使用6

mg治療，大多數(shù)試驗在化療給藥結(jié)束后一天給予PEG-G-CSF?；谂cG-CSF對照的試驗表明