腎臟病高血壓的治療

關于腎臟病高血壓的治療第1頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六內容提要腎實質性高血壓腎血管性高血壓

透析高血壓腎移植高血壓小結第2頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六慢性腎臟?。–KD）是世界性的公共健康問題美國國家健康和營養(yǎng)調查Ⅲ（NHANESⅢ）數據顯示：20歲以上普通人群11％患有CKD我國資料顯示：18歲以上人群中CKD患病率為10.1%～13.5％背景AmJNephrol2008;28:1-7AmJKidneyDis2003;41:1-12NephrolDialTransplant2009;24:2117-2123第3頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六高血壓是我國CKD患者的主要病因武曉春，等.中華醫(yī)學雜志2007;87(38):2672-711.64%45.06%4.39%3.13%1.11%1.21%1.11%第4頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六高血壓是導致腎臟功能惡化的主要因素血壓升高腎動脈痙攣，血流量降低腎小球動脈硬化，表現為輕中度腎缺血缺血直接導致腎小球和腎小管功能的損害，最終出現腎功能衰竭缺血激活局部RAS系統(tǒng)，引起腎單位內高灌注，導致腎小球系膜細胞增殖，纖粘連蛋白(FN)，層粘l連蛋白(LN)等合成，使細胞外基質增加腎臟疾病付治卿,等.臨床薈萃2004,

19(8):469-471BakrisGL,etal.ClinJAmSocNephrol2009,4:517-519因此，降壓治療成為處理各種形式的慢性腎臟疾病的最重要的干預措施第5頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六高血壓和腎病共同推進CVD的發(fā)生及發(fā)展E.Erdmann/InternationalJournalofCardiology2006,107:147-153生活方式：飲食、欠缺鍛煉、吸煙、傳染性疾病代謝綜合征：高血壓、中心性肥胖、糖尿病、血脂異常、胰島素抵抗↓腎單位數量炎癥氧化應激↓腎單位功能微量白蛋白尿大量白蛋白尿終末期腎病↑心血管事件發(fā)生率和死亡率內皮功能紊亂第6頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六慢性腎臟病高血壓的發(fā)生率疾病類型高血壓發(fā)生率(%)腎小球疾病75-80局灶性腎小球疾病50-60膜增殖性腎小球腎炎65-70糖尿病腎病65-70膜性腎病40-50系膜增生性腎炎35-40IgA腎病

30

微小病變

25-30

多囊腎病

60慢性間質性腎炎

35第7頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六發(fā)病機制容量增加

RAAS系統(tǒng)活性增加

交感神經系統(tǒng)興奮性增高血管活性物質改變第8頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六高血壓與CKD高血壓是CKD最常見癥狀之一，CKD3～5期患者50%～75%患有高血壓高血壓是加重腎損害、導致心腦血管事件發(fā)生的主要原因控制血壓在目標值尤為重要

高血壓第9頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六腎實質高血壓降壓目標值“腎臟病改變飲食研究”（MDRD）美國1994～1997

尿蛋白≥1克/日時，平均動脈壓(MAP)應控制達

92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白<1克/日時，

MAP應控制達97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收縮壓（及脈壓）降低更重要。

對并發(fā)冠心病的腎實質性高血壓患者安全否？對并發(fā)腦卒中的腎實質性高血壓患者安全否？第10頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六腎實質高血壓降壓藥物選擇要能有效降低血壓！常首選長效降壓藥常需多種降壓藥配伍應用——如果不能將血壓降達目標值，即不能有效保護靶器官第11頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六腎實質高血壓降壓藥物選擇

要能最有效地保護腎臟！血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB)

鈣通道阻滯劑（CCB）其它降血壓藥物第12頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六ARB+ACEI？更全面阻斷RAS系統(tǒng)優(yōu)化聯(lián)合治療策略的探討腎性高血壓聯(lián)合治療策略的選擇RASI+利尿劑CCB+RASI？降壓的基礎上，更關注直接影響腎臟病變的中心動脈功能第13頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六CCB與RASI聯(lián)合使用目前常用的聯(lián)合方案單藥均具有良好的降壓效果對于合并蛋白尿、心血管疾病、糖尿病等高風險人群具有特別的益處第14頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六高血壓=外周血管收縮CCB外周血管舒張引起血壓下降醛固酮水平增高AngⅡ增高血壓下降刺激壓力感受器激活RAAS和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低=聯(lián)合用藥有效降低血壓抑制外周血管平滑肌收縮CCB與RASI聯(lián)合作用互補

JHumHypertens2002;16:75-78AmJHypertens2004;17:793-801第15頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六波依定?聯(lián)合ACEI用藥對腎臟保護作用更好158例血壓未控制的非糖尿病腎病患者在接受利尿劑和β阻滯劑治療的基礎上，隨機接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利2.5-20mg或兩藥劑量減半聯(lián)合治療治療2年，聯(lián)合治療組腎小球濾過率降低3.2ml/min/y，降低幅度小于雷米普利單藥組的4.7ml/min/y和非洛地平單藥組的4.8ml/min/yHansHerlitz,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65第16頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六波依定聯(lián)合ACEI較ACEI劑量加倍，

降壓效果更好217例高血壓患者隨機接受依那普利5mg和非洛地平緩釋片5mg聯(lián)合治療或依那普利10mg單藥治療6周聯(lián)合治療組SBP/DBP與基線相比，降低14.2/10.6mmHg，顯著優(yōu)于依那普利單藥治療組的9.6/7.4mmHgElliottWJ,etal.AmJHypertens1999;12:691-6第17頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六HOT研究

——迄今世界上規(guī)模最大的高血壓研究之一研究入選了26個國家的18,790名患者，平均隨訪3.8年通過以波依定?(非洛地平)5mg為起始劑量的五步法聯(lián)合降壓治療方案將血壓降至理想水平的臨床研究五步法血壓控制方案：第1步第2步第3步第4步第5步波依定?5mg波依定?5mg+低劑量阻滯劑/ACEI波依定?10mg+低劑量阻滯劑/ACEI波依定?10mg+高劑量(加倍)

阻滯劑/ACEI波依定?10mg+高劑量(加倍)

阻滯劑/ACEI+氫氯噻嗪治療2周后未達隨機分組的目標血壓治療2周后未達隨機分組的目標血壓治療2周后未達隨機分組的目標血壓治療2周后未達隨機分組的目標血壓HanssonL,ZanchettiA,CarruthersSG,etal.Lancet1998;351:1755-1762第18頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六HOT研究：基線時腎功能不同患者的特征RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25隨機化時根據血肌酐水平劃分的患者特征特征血清肌酐水平≤1.5

mg/dl(n=18127)>1.5

mg/dl(n=470)P值男性/女性52/4874/26<0.0001平均年齡(歲)61.4(7.5)64.4(7.9)<0.0001收縮壓(mmHg)169.6(14.1)171.4(16.0)0.008舒張壓(mmHg)105.4(3.4)105.4(3.4)NS血清肌酐

mol/L

mg/L87(17)173(64)<0.00010.98(0.19)1.96(0.73)<0.0001血膽固醇(mmol/L)6.1(1.1)6.0(1.1)NS之前MI病史(%)1.44.3<0.0001之前卒中病史(%)1.14.3<0.0001之前其他CHD病史(%)5.96.8NS糖尿病(%)7.910.60.048吸煙(%)15.916.8NS第19頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六HOT研究：波依定?對于

腎臟疾病合并高血壓患者有效降壓RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25

第20頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六HOT研究：以波依定為基礎聯(lián)合治療

腎臟損害合并高血壓患者有效降壓RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25第21頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25

HOT研究：波依定?對腎功能無不良影響第22頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六2008年最新研究的啟示---ONTARGET第23頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六ONTARGET研究ONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial(替米沙坦+雷米普利

vs替米沙坦/雷米普利)Lancet2008,372:547-53第24頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六

對eGFR的影響Lancet2008,372:547-53第25頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六首要腎臟終點Lancet2008,372:547-53第26頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六結論對于高血壓風險患者來講，替米沙坦與雷米普利單用對主要腎臟后果的影響相似;替米沙坦+雷米普利比單藥更大程度降低蛋白尿，但加重了主要腎臟后果Lancet2008,372:547-53第27頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六專家觀點：2009年2月FranzH.Messerli教授目前的臨床研究結果和安全數據打碎了雙重RAAS阻斷對高血壓，腎臟保護，和心衰治療的光環(huán)。ACEI+ARB不應該再被應用于臨床實踐，除非有相反的證據出現第28頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六ONTARGET研究的主要內容對比T(Temisartan)vsR(Ramipril)

對比T＋R

vs

R方法：noninferiorityComparison對象：嚴重（心血管病變的）病人觀察：Endpoints（Composite,CVDetc)結果：T和R有一樣效果，但T的耐受性、依從性更好；T+R比T或R更明顯降壓結果；T+R更多與血壓降低有關的副作用T+R有更多導致需要急性透析的情況第29頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六ONTARGET至主要結果的時間

累積風險率隨訪年數第30頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六永久性終止試驗用藥的原因RN=8576R+TN=8502R+Tvs.RRRP低血壓1494052.74<0.0001暈厥15291.950.032咳嗽3593921.100.176腹瀉12393.280.0001水腫25180.730.30腎臟損害59931.590.0047所有停藥209824921.20<0.0001第31頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六ONTARGET的研究對象不是腎臟病ONTARGET:伴有嚴重心血管病變的病例全身血管病變可以造成血管調節(jié)功能障礙，以至血流動力學調節(jié)不良心臟功能不良可能導致腎臟灌注不良COORPORATE：IgAN大多有明顯蛋白尿心血管病變相當較輕，當血壓變化時腎臟灌注能由全身血流動力學改變而調節(jié)第32頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六研究對象中有大量嚴重心血管病變RamiprilTelmisartanCombinationN857685428502Age66.466.466.5%females27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%Diabetes36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1Statins61.062.061.8Antiplatelet80.581.181.1-blocker56.556.957.4第33頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六ACEIARB應用后腎臟血流動力學改變血壓下降出球小動脈擴張（+++）入球小動脈擴張（NO，小管、小球反饋，肌原性調節(jié)）第34頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六ONTARGET中的腎衰慢性腎衰在三組中無差異急性腎衰在聯(lián)合應用組中較單用為多實際ARF病例很少事實上，T+R組比R組降蛋白尿要明顯！第35頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六CKD時聯(lián)合使用ACEI與ARB的理論基礎阻斷ARBPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體AT1受體血管緊張素原腎素

AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEACEI抑制抑制第36頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六聯(lián)合方案：從ESC/ESH2003到ESC/ESH2007高血壓治療人類已經戰(zhàn)勝的挑戰(zhàn)：目標降壓值、優(yōu)化聯(lián)合治療ESH/ESC2003和2007高血壓指南對高血壓聯(lián)合治療推薦藥物的變化CCB藥物基礎地位未有動搖鈣拮抗劑噻嗪類利尿劑β阻滯劑ACEIα阻滯劑ARB鈣拮抗劑ACEIα阻滯劑ARB噻嗪類利尿劑β阻滯劑JournalofHypertension2003,21:1011-1053JournalofHypertension2007,25:1105-1187ESC/ESH2003ESC/ESH2007第37頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六鈣拮抗劑ACEIα阻滯劑ARB噻嗪類利尿劑β阻滯劑ESC/ESH2007鈣拮抗劑噻嗪類利尿劑β阻滯劑ARBACEIJSH2009JSH2009去除了α阻滯劑的一線治療地位，形成五角形聯(lián)用方案，并凸顯了鈣拮抗劑在聯(lián)合用藥中的地位HypertensRes2009;32:3-107聯(lián)合方案：從ESC/ESH2007到JSH2009第38頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六內容提要腎實質性高血壓腎血管性高血壓

透析高血壓腎移植高血壓小結第39頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六腎血管性高血壓的病因病因國內（%）國外（%）動脈粥樣硬化60～7090纖維肌性營養(yǎng)不良10～153～10大動脈炎20～251～3第40頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六發(fā)病機制急性期腎素依賴過渡期水鈉潴留血管緊張素Ⅱ的作用血漿腎素活性的進行性抑制對側腎的改變壓力利鈉反應遲鈍自動調節(jié)受損第41頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六發(fā)病機制慢性期容量擴張：PRA↓，腎素依賴→鈉依賴全身血管收縮：RAS（ATⅡ敏感性↑，局部RAS↑）

血管加壓素周圍及中樞交感神經活性↑鈉轉運受損全身自動調節(jié)功能障礙血管壁增厚腎硬化第42頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六治療藥物保守治療經皮腔內腎動脈成形術外科手術

第43頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六藥物治療指征腎動脈血流動力學意義不明確者不能耐受或拒絕手術者血壓穩(wěn)定，有腎功能損害者提示患側腎臟可能發(fā)生進一步缺血性損害風險者，如B超發(fā)現患側腎臟萎縮，腎臟縱軸＜8cm已有腎功能損害者，單側腎動脈狹窄患者SCr＞2.5mg/dl；雙側腎動脈狹窄患者SCr＞3.0mg/dl腎動脈狹窄合并主動脈嚴重病變者第44頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六抗高血壓治療理想方案血壓目標值

一般人群≤140/90mmHg

糖尿病或蛋白尿患者≤130/80mmHg需多種藥物聯(lián)合治療腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可能為治療關鍵第45頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六經皮腔內腎動脈成形術指征年輕患者纖維肌發(fā)育異常腎動脈狹窄>70%雙側腎動脈狹窄孤立腎動脈狹窄第46頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六外科手術指征腎臟長徑>9cm患側與健側腎PRA比>1.5血管造影術遠端血管狹窄有側支循環(huán)形成第47頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六內容提要腎實質性高血壓腎血管性高血壓

透析高血壓腎移植高血壓小結第48頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六透析高血壓定義在透析充分狀態(tài)下，透析前平均動脈壓（MAP）超過106mmHg，即收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg特殊類型:血液透析過程中發(fā)生的高血壓(intradialytichypertension)，指透析開始或進程中MAP較透析前升高超過15mmHg，多發(fā)生在透析中、后期，且這一現象并不能隨著血液透析超濾的增加得到有效改善AmerlingRCG,etal.ClinicalDialysis1995,236-267第49頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六透析高血壓流行病學高血壓發(fā)生率：美國86%我國81.51%AgarwalR.AmJMed2003,115(4):291-297中國人民解放軍腎臟病專業(yè)協(xié)作組.中國血液凈化2005,5:235-238第50頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六

交感神經系統(tǒng)活性超濾脫水血管活性物質變化

ET-1血管阻力NE腎素前列環(huán)素

腎素

RAS透析對降壓藥物清除

高血壓

容量負荷已存在高血壓心輸出量

影響血液透析中高血壓的因素中國血液凈化2007,6:529-533中國血液凈化2007,6:5-8第51頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六HD病人高血壓治療的主要目的積極控制血壓水平，減輕高血壓引起的各種癥候，提高生活質量防止與減少高血壓導致的心、腦血管損害，全面降低心血管病的發(fā)生率與死亡率，逆轉LVH、減少心梗、心衰、心絞痛，保護心臟功能，預防腦血管意外

(保護腎功能，延緩腎功能進展，減少蛋白尿，已不再是治療主要目的)

HD病人高血壓的治療應采取綜合措施中國血液凈化2010,9:60-62第52頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六透析前血壓

<140/90mmHg

透析后血壓

<130/80mmHg血壓控制的目標值AmJKidneyDis2005,45(Suppl3):S1-S153第53頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六一般治療透析治療藥物治療其他治療治療第54頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六一、一般治療限鹽飲食：透析患者每日鹽攝入在3-5g之間限水：對于少尿/無尿患者嚴格限制液體攝入量其他：體育運動，減肥，戒煙，避免應用升壓藥中國血液凈化2007,6:529-533第55頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六高血壓難以耐受透析低血壓難以耐受血壓正常正常觀察期減少降壓藥直到停止應用1.臨床評估容量狀態(tài)2.限鹽飲食(3~5g/d)評估血壓(不用藥物時)超濾超濾停止超濾重新評估超濾延長血透時間或增加透析次數ECV(多頻生物電阻抗分析法)達到“干體重”非容量依賴性高血壓抗高血壓藥物治療重新嘗試超濾二、透析超濾治療

升高中國血液凈化2007,6:5-8第56頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六長時緩慢透析（8h）、短時每日透析（2h）、夜間透析均可降低血壓和左心室肥厚逐步降低透析液中鈉離子濃度可改善高血壓透析處方調整中國血液凈化2007,6:529-533第57頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六三、抗高血壓藥物使用原則從低劑量開始以減少不良反應聯(lián)合應用：可增加療效，減少副作用更換藥物：一種藥物療效反應差或不耐受，應換另一種藥，而非加大劑量選擇長效制劑：提高患者治療的依從性盡量選擇不被透析清除的藥物，選擇透析可清除的藥物應在透析過程中或透析后追加劑量中國血液凈化2007,6:529-533第58頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六波依定僅8.9%給藥劑量可被血液透析除去5例慢性血液透析患者非洛地平10mg口服，隨予后靜脈注射0.057mg經放射性元素標記的非洛地平5小時后進行持續(xù)4小時的血液透析治療結果顯示，不能檢測出血液透析移除的非洛地平。放射性代謝物被透析清除的速度約10毫升/分鐘，僅8.9%給藥劑量可被血液透析除去BuurT,etal.JclinPharmarcol1991;31:709-13第59頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六BuurT,etal.JclinPharmarcol1991;31:709-13波依定被血液透析除去的藥物劑量非常小，不能被可靠的檢測出來。高親脂性和99%的蛋白結合率是波依定不能被血透清除的主要原因。第60頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六波依定不影響促紅細胞生成素的療效41例伴腎性貧血和高血壓的需血液透析患者促紅素10000U每周1次根據所用降壓藥分為非洛地平5mg組（n=15）、貝那普利10mg組（n=14）和纈沙坦80mg組（n=12）結果顯示，非洛地平組患者在用藥1、2、3和>3個月時的血紅蛋白逐漸增加（P<0.05）；貝那普利組和纈沙坦組患者的血紅蛋白無明顯變化（P>0.05）彭雋，等.藥物流行病學雜志2005;15:8-10第61頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六波依定可糾正EPO所導致的高血壓動物實驗4組腎切除大鼠分別接受安慰劑、促紅素、非洛地平、促紅素+非洛地平6周，第5組為正常對照組（假手術組）結果顯示，同時接受非洛地平和促紅素的大鼠血壓未升高，與正常對照組大鼠以及單獨接受非洛地平的大鼠血壓相似；而接受安慰劑或促紅素的大鼠血壓明顯升高，均顯著高于正常對照組Nizm,etal.Hypertension1998,32:724-729第62頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六四、其他治療對于難以控制的高血壓，雙腎切除是最后的辦法，但弊大于利雙腎切除可使機體1,25-(OH)2D3產生喪失，鈣吸收減少、貧血加重，對體液容量變化極為敏感，透析超濾易引起低血壓中國血液凈化2007,6:529-533第63頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六內容提要腎實質性高血壓腎血管性高血壓

透析高血壓腎移植高血壓小結第64頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六腎移植后高血壓的發(fā)病機制激素水、鈉潴留內皮素-1及血管緊張素對血壓敏感性增加血管平滑肌糖皮質受體密度增高前列腺素生成減少環(huán)孢素A（CsA）和普樂可復（FK506）抑制鈣神經蛋白，引起水鈉潴留，血管收縮，交感興奮，RASS激活CsA引起TGF-β過度表達導致高血壓FK506具有激素樣作用CurrOpinUrol2000,10:81-86第65頁，共74頁，2022年，5月20日，0點47分，星期六治療藥物治療為主鈣通道阻滯劑(CCBs)RAS抑制劑ACEI/ARBβ受體阻滯劑介入或手術糾正移植腎動脈狹窄雙腎切除術治療目的：減輕移植腎損害、降低CVD風險CurrOpinUrol2003,13:91-98