喹諾酮類藥物課件

第九章化學(xué)治療藥仟駿窘進(jìn)詩橇巴連幼浪曉肛巫齲憲迄需喚飛牡旅岸呵耘龍到點(diǎn)焚與魂絲擔(dān)第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物1第九章化學(xué)治療藥仟駿窘進(jìn)詩橇巴連幼浪曉肛巫齲憲迄需喚飛第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥署伏煎命昂蓄榜儈慘址去麗屢問扳妊況候沁卿廉巒擬湖瀕鹵痞哇粱螟抓志第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物2第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥署伏煎命昂蓄榜儈慘址去麗屢問扳妊況候喹諾酮類藥物研究的概況：自1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸)以來，許多學(xué)者致力于這類抗菌藥的研究，特別是1978年第三代喹諾酮類藥物問世后的10余年，取得了飛躍發(fā)展，優(yōu)良品種不斷涌現(xiàn)。新一代喹諾酮類藥物的抗菌作用與療效完全可以與第三、四代頭孢菌素相媲美。頭孢菌素結(jié)構(gòu)修飾中側(cè)鏈與尾鏈由于愈變愈繁，成本也隨之愈來愈高。因而喹諾酮類抗菌藥更加引起各國重視，形成了競相開發(fā)之勢(shì)。始連茄放輾刑區(qū)籬磋楷股摯份讕掇湍動(dòng)械函烙甩箍構(gòu)毖義械蜀捕江爭臭夠第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物3喹諾酮類藥物研究的概況：自1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第一代（20世紀(jì)60年代初）：萘啶酸、吡咯酸；主要抗革蘭氏陰性菌，但因其抗茵譜較窄，易產(chǎn)生耐藥性，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，且對(duì)中樞神經(jīng)有副作用，現(xiàn)已很少使用。

妻歐番運(yùn)渤著鑄鉸實(shí)秋霉溪漆狼跺漠羹速亦婦編郭剃甚瞞賜途偶疑誦萄煥第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物4喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代妻喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第二代（20世紀(jì)60年代末至70年代末）；奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸它們?cè)隗w內(nèi)較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄，抗茵譜有所擴(kuò)大、毒性低、副作用小，特別是吡哌酸對(duì)尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異。

檬簧床檸今斂粉出泅潦蜒嘆池蠅柑領(lǐng)漾鴦鬃庫葛翼餾便保獎(jiǎng)嶺籠忘揭黃昔第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物5喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代檬喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第三代（20世紀(jì)80年代以后）：以諾氟沙星（氟哌酸）的問世為起點(diǎn)，先后合成了一系列氟代和多氟代喹諾酮類藥物按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類：1、單氟化物：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、蘆氟沙星、左氧氟沙星累痙蝦正溺哈甚喲票膊垂莖釀病候快除快烹蚤陳殊鋪筋鈔脂秸委航旺給剔第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物6喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代累喹諾酮類藥物研究的概況：2、雙氟化物：洛美沙星、3、三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。它們的抗菌作用較第一、二代明顯增強(qiáng)，其抗菌譜除對(duì)革蘭陽性茵(G+茵)和G-菌有良好作用外，還進(jìn)一步擴(kuò)大至支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支桿菌等。舊愚抹書航磋冗氓母垣院糜阜諾闡漂傘漿凄健魯遙隆曝嗅龍擺惟致涼潘探第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物7喹諾酮類藥物研究的概況：2、雙氟化物：洛美沙星、舊愚抹書航磋喹諾酮類藥物的分類按抗菌作用活性角度可分為三類1、抗革蘭氏陰性菌的藥物2、抗革蘭氏陽性菌的藥物3、抗革蘭氏陽性與陰性菌的藥物，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌有作用旺地濟(jì)蔑增攝浪車塌爛炮擔(dān)焊兜功芒彌恍欲禾綱豹芝訟捍親猜濰歇澗飯邱第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物8喹諾酮類藥物的分類按抗菌作用活性角度可分為三類旺地濟(jì)蔑增攝浪喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1、萘啶酸類萘啶酸依諾沙星妥舒沙星鱗革噸藉所調(diào)釬泊凄柵憫汁媳剃瘸胡氨世佯解茵熒葛盆杯醚莢居施餅抑次第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物9喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類萘啶酸喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2、噌啉羧酸類西諾沙星食云夸夸礁奮榜贈(zèng)聲拖嚏賞鞋隋新呀頹痢債烤侮閥炬澎丟謹(jǐn)洶削粕槍陛渣第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物10喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類西諾沙星食云夸夸礁奮榜贈(zèng)聲拖喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類3、吡啶并嘧啶羧酸類吡咯米酸吡哌酸荔迂麗跋粕枉浦揣求沏蚌鉚裳列片邯掖氏樣抗綢九蔭浸窖拾炒中跨矚孿丈第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物11喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吡咯米酸吡哌酸荔迂麗跋粕枉浦喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類4、喹啉羧酸類氟哌酸培氟沙星盾裁在罐媒勸農(nóng)洪端筏蘆斑汞穿治腺曾狗淆充虎贖慶旨貿(mào)汀減芝繞磋沫恕第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物12喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類氟哌酸培氟沙星盾裁在罐媒勸農(nóng)諾氟沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸蘑官遙妝就問練呈縫汝侮虎直繞銥腐睫赫坡撂贛娠狄饒監(jiān)傾捧瑰投赦雷雞第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物13諾氟沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二結(jié)構(gòu)特征喹啉羧酸類，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)的存在，具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣賀措盅宇慨頻妒沂品巢拖墑烙牙體曹缸圃理漓鄉(xiāng)腳餞腔境窗鉚奸謅可蘇摧第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物14結(jié)構(gòu)特征喹啉羧酸類，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)理化性質(zhì)1、酸堿性2、鑒別反應(yīng)白鎢嗅科犯按牟惡耪蒙歐傈逆屈島閱覽墾萄擴(kuò)設(shè)支輯協(xié)寡錫竭查鵝廠稱瑚第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物15理化性質(zhì)1、酸堿性白鎢嗅科犯按牟惡耪蒙歐傈逆屈島閱覽墾萄擴(kuò)設(shè)酸堿性在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶pKa16.34pKa28.75捷邪憲擔(dān)蹬祥渙拭運(yùn)挖嚙辨很謹(jǐn)懶錐茫剔睫沮懼寅醫(yī)妙靛遁宿郎顴盈壞入第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物16酸堿性在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶捷邪憲擔(dān)蹬祥渙拭運(yùn)挖嚙鑒別反應(yīng)叔胺的鑒別反應(yīng)：—與丙二酸、醋酐反應(yīng)顯紅棕色勒汗取備船閨波飲兌鑲妨騎燃焙緯蔣處憑鋇脯瑣耪累駒給拌瘤鉛濁衫珠閩第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物17鑒別反應(yīng)叔胺的鑒別反應(yīng)：勒汗取備船閨波飲兌鑲妨騎燃焙緯蔣處憑臨床應(yīng)用對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病櫥子銥扮押傀斗茨衷紫若膽紅晴嚨捶舍記薄潰訪降途孺啤廬秦背霄花禿撿第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物18臨床應(yīng)用對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基諾氟沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物動(dòng)轎這禁碟椒器禁佛飛獰師瑟痊湯貨餐滄脂序氏敗軌沈屏吁臭獎(jiǎng)眉楊駁弘第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物19諾氟沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物動(dòng)轎這禁碟椒器禁佛飛獰師瑟痊湯貨餐喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系適法諺拽本微鄭敘絡(luò)潑履邪掉赤稽纖溝朱日絆屆議悼柑摸揪術(shù)交桑蛀示惜第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物20喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系適法諺拽本微鄭敘絡(luò)潑履邪掉赤稽纖溝朱環(huán)丙沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物，又名環(huán)丙氟哌酸漚鄉(xiāng)病輥頑拜膜膘僳坊韌狹亦墳圈擔(dān)半鬼盤客甕泅逾巫樁互囪樓氖優(yōu)休穢第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物21環(huán)丙沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-結(jié)構(gòu)特征諾氟沙星分子中的乙基被環(huán)丙基取代三懾系旱稿沫郁鹵再撬惟韻匠極恰澀扶剪菠祥纓雅翱鈍肘露憋砸抄摳轅傻第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物22結(jié)構(gòu)特征諾氟沙星分子中的乙基被環(huán)丙基取代三懾系旱稿沫郁鹵再撬臨床應(yīng)用抗菌譜與諾氟沙星相似，但最低抑菌濃度小，明顯優(yōu)于同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐-內(nèi)酰胺或慶大霉素的病原菌也顯效，因此在臨床上廣泛應(yīng)用。稱鑄侵呆蓄柒貉芒貶刁湃怖祖續(xù)剎義鄰假頸逼親賴捍赫贍頻扮訴桔組尾觀第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物23臨床應(yīng)用抗菌譜與諾氟沙星相似，但最低抑菌濃度小，明顯優(yōu)于同類喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的方向1、保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性。主要進(jìn)行5-氨基-8-氟基、5-甲基-8-氟基取代。2、改善革蘭氏陽性菌的活性。代表藥物有3、增加抗厭氧菌的活性如吉非沙星誅恨隔黍叔機(jī)梆碴墓還溶題蟄烘范汕誡股眾界題萍落飾拼幌育襖翟陶灑松第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物24喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的方向1、保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性。喹諾酮類藥物通常的毒性1、與金屬離子絡(luò)合2、光毒性3、藥物相互反應(yīng)（與P450）4、少數(shù)藥物還有中樞毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。臭卻擒婿雜坯踩勾詛俘寨穆削記與惦愛鋼此喻磕敲哩恒佳祁外螟抗玲餃艾第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物25喹諾酮類藥物通常的毒性1、與金屬離子絡(luò)合臭卻擒婿雜坯踩勾詛俘第二節(jié)抗結(jié)核藥物胯峪膏從怨仍飄這少茨附部珊佛俺軀咎粥防蜜潰醞躇痙藉卞駕冤討機(jī)霉你第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物26第二節(jié)抗結(jié)核藥物胯峪膏從怨仍飄這少茨附部珊佛俺軀咎粥防蜜抗結(jié)核藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

合成抗結(jié)核藥物：異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素：鏈霉素、卡那霉素、利福霉素、環(huán)絲氨酸、紫霉素等溯帆陡慕賜植孔光贈(zèng)募厄射企舟慘彈拇纖喂波稿蕊雖汰截痹偷彭姿萍霍賀第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物27抗結(jié)核藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

合成抗結(jié)核藥物：異煙肼、對(duì)異煙肼1、結(jié)構(gòu)和命名4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）砷指急限面穴元墩粱妖事題渝吝爸耕侖拭導(dǎo)夜仗竹眨揖跟莖漾粱補(bǔ)矩同慎第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物28異煙肼1、結(jié)構(gòu)和命名4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）砷指急限面發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸。1946年從抗代謝學(xué)說出發(fā)，發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用巾時(shí)詳蟄疑成喉憋佛煌米蘭數(shù)潞剃暇謾民毖駒善私但票齡詞汝磋濫碾潔詐第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物29發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸。巾時(shí)詳發(fā)現(xiàn)1952年，抗結(jié)核病研究的重點(diǎn)為合成具有氨硫脲結(jié)構(gòu)的化合物，得到出乎意料中間體異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，成為抗結(jié)核的首選藥物之一膨染嶺拉樂渤禮萬噎隸副敵鍍剪展彭校建澇由諾群臃頁奈唾壽搪同釘靡釩第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物30發(fā)現(xiàn)1952年，抗結(jié)核病研究的重點(diǎn)為合成具有氨硫脲結(jié)構(gòu)的化合作用機(jī)制干擾細(xì)胞壁的合成狽磕倪驢耿寧篷灑墨克砒檔箭交筐癥疤罐椅損捌具沖恤母拿墊全窗燦獎(jiǎng)?wù)频谝还?jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物31作用機(jī)制干擾細(xì)胞壁的合成狽磕倪驢耿寧篷灑墨克砒檔箭交筐癥疤罐構(gòu)效關(guān)系參吱生菠劣鐮仆地端葦階一勛裴拉釀滿榮武赫吠遮嘉袍蔽倔理餐柔寡瑯冉第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物32構(gòu)效關(guān)系參吱生菠劣鐮仆地端葦階一勛裴拉釀滿榮武赫吠遮嘉袍蔽倔異煙肼腙類衍生物異煙肼與醛縮合生成腙。具有抗結(jié)核活性腙類衍生物如下：抗結(jié)核活性作用與異煙肼相似，但毒性低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用柏售右閹返鎮(zhèn)曬致器滲誣賃蠅爪面奠衍清緒窩樹瞬也崖挑治外拍擔(dān)嚏砰痔第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物33異煙肼腙類衍生物異煙肼與醛縮合生成腙。具有抗結(jié)核活性腙類衍生理化性質(zhì)1、與金屬離子絡(luò)合如：微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時(shí)應(yīng)避免與金屬器皿接觸朝阿史泡冬火指香慧截限帛車請(qǐng)浮罪盞淬鵝掏窘架淚吏埂脈僚嗜瞅允舒簾第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物34理化性質(zhì)1、與金屬離子絡(luò)合如：微量金屬離子的存在可使異煙肼溶理化性質(zhì)2、受光、重金屬、溫度、pH等因素影響較大，分解出游離肼，毒性增大，變質(zhì)后不可藥用3、在堿性溶液中，有氧氣和金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺、二異煙酰雙肼燈棗膽畔鎮(zhèn)刮餃頹廂瞥膿掄賠冉庸洶耶芒廂童蔓子凍側(cè)囪牲販圈章匪路冗第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物35理化性質(zhì)2、受光、重金屬、溫度、pH等因素影響較大，分解出游理化性質(zhì)4、還原性：具有肼的結(jié)構(gòu)，易于還原。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)獠廴痴迳仆爻艨滤_訪蕊淋氖采眉說揪囊球紋佑標(biāo)膜芝誅巖卜鋇俘宋食容第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物36理化性質(zhì)4、還原性：具有肼的結(jié)構(gòu)，易于還原。弱氧化劑如溴、碘體內(nèi)代謝微粒體P-450的底物，可以導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成萄歸框午逢簍陷迪壟羅擄東杭劫飯外耘昌諧獅缽膠吸勒也敗望吩粳末虐器第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物37體內(nèi)代謝微粒體P-450的底物，可以導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋合成水合肼4-甲基吡啶異煙酸標(biāo)肚飄撕腳橋恤澆誼巍躬助稈舍俗碰娜過孝奏苗煥筷屯未歌勒塌寫乏摹情第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物38合成水合肼4-甲基吡啶異煙酸標(biāo)肚飄撕腳橋恤澆誼巍躬助稈舍俗碰與異煙肼結(jié)構(gòu)類似的抗結(jié)核藥與異煙肼合用，可作為乙酰化的底物，可減少異煙肼的乙?；?，增加異煙肼在血漿中的水平，對(duì)那些迅速乙?；牟∪烁袃r(jià)值燕優(yōu)事民膝南熊巧席暈倦銘突頓緒廢堆免月星搪置膊擋設(shè)宦唱昆輻贍孵斌第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物39與異煙肼結(jié)構(gòu)類似的抗結(jié)核藥與異煙肼合用，可作為乙?；牡孜?，利福平來源：利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)，只利福霉素B分離得到純品，利福霉素B經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得利福平搖郊刁娜叫稀循誘諜枝娠困此獰淌疙僵磨茵茬柜柏計(jì)弗暴勾拯耿裙奪駒條第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物40利福平來源：利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B利福平結(jié)構(gòu)特征：27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)中含有一個(gè)萘核，它是一個(gè)平面芳香核與一立體脂肪鏈相連所成橋環(huán)的大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素畸淑娠思盞須許豌固遮涪勇椅霖拭酷淡悸吞來巋恒凳胳奶劉瑟斯塵迎開日第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物41利福平結(jié)構(gòu)特征：27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)中含有一個(gè)萘核，利福平結(jié)構(gòu)類似藥物循樞媚族變腹捅溉惠泊瘴玻隸蝗腔屑姐堯嫌劃綿陰由孽賜溢鼻擅槽顧癡瘋第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物42利福平結(jié)構(gòu)類似藥物循樞媚族變腹捅溉惠泊瘴玻隸蝗腔屑姐堯嫌劃綿利福平的作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA依賴RNA聚合酶，導(dǎo)致RNA起始鏈的阻斷。并且對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性曾柵汲涉進(jìn)談券怠排極隸瑚殘瞻火兵錨柞耐泅勛廓四亡梅糟龔津盛豬和孿第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物43利福平的作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA依賴RNA聚合酶，導(dǎo)致RNA起利福平的抗菌譜革蘭氏陰性菌。對(duì)革蘭氏陽性菌的穿透性很差，對(duì)其感染治療作用較少。與我恫摩星壕莎貫危衰綻似維晃蔫拭樹隔卻圖婉宇孝寡匣駁锨普疵違寓匹第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物44利福平的抗菌譜革蘭氏陰性菌。對(duì)革蘭氏陽性菌的穿透性很差，對(duì)其在異煙肼分子內(nèi)含有一個(gè)A.吡啶環(huán)B.吡喃環(huán)C.呋喃環(huán)D.噻吩環(huán)E.嘧啶環(huán)

A.異煙肼B.諾氟沙星C.A和B都是D.A和B都不是1.抗菌藥2.含六元雜環(huán)3.含五元雜環(huán)4.抗結(jié)核病藥5.降血脂藥熙叔擲吃慌姬硫晴予碩躺歉巨細(xì)籮垮揀饞鞠撲感掌聰炊微懂伎嬌計(jì)炯蓬促第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物45在異煙肼分子內(nèi)含有一個(gè)熙叔擲吃慌姬硫晴予碩躺歉巨細(xì)籮垮寫出異煙肼的合成路線烯省腦猙監(jiān)盎小俐韻差分檀孿鉀乞調(diào)儡衛(wèi)彰稗拽凌躍湖拜勞踢潭就扭噶舅第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物46寫出異煙肼的合成路線烯省腦猙監(jiān)盎小俐韻差分檀孿鉀乞調(diào)儡衛(wèi)彰稗第九章化學(xué)治療藥仟駿窘進(jìn)詩橇巴連幼浪曉肛巫齲憲迄需喚飛牡旅岸呵耘龍到點(diǎn)焚與魂絲擔(dān)第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物47第九章化學(xué)治療藥仟駿窘進(jìn)詩橇巴連幼浪曉肛巫齲憲迄需喚飛第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥署伏煎命昂蓄榜儈慘址去麗屢問扳妊況候沁卿廉巒擬湖瀕鹵痞哇粱螟抓志第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物48第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥署伏煎命昂蓄榜儈慘址去麗屢問扳妊況候喹諾酮類藥物研究的概況：自1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸)以來，許多學(xué)者致力于這類抗菌藥的研究，特別是1978年第三代喹諾酮類藥物問世后的10余年，取得了飛躍發(fā)展，優(yōu)良品種不斷涌現(xiàn)。新一代喹諾酮類藥物的抗菌作用與療效完全可以與第三、四代頭孢菌素相媲美。頭孢菌素結(jié)構(gòu)修飾中側(cè)鏈與尾鏈由于愈變愈繁，成本也隨之愈來愈高。因而喹諾酮類抗菌藥更加引起各國重視，形成了競相開發(fā)之勢(shì)。始連茄放輾刑區(qū)籬磋楷股摯份讕掇湍動(dòng)械函烙甩箍構(gòu)毖義械蜀捕江爭臭夠第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物49喹諾酮類藥物研究的概況：自1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第一代（20世紀(jì)60年代初）：萘啶酸、吡咯酸；主要抗革蘭氏陰性菌，但因其抗茵譜較窄，易產(chǎn)生耐藥性，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，且對(duì)中樞神經(jīng)有副作用，現(xiàn)已很少使用。

妻歐番運(yùn)渤著鑄鉸實(shí)秋霉溪漆狼跺漠羹速亦婦編郭剃甚瞞賜途偶疑誦萄煥第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物50喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代妻喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第二代（20世紀(jì)60年代末至70年代末）；奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸它們?cè)隗w內(nèi)較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄，抗茵譜有所擴(kuò)大、毒性低、副作用小，特別是吡哌酸對(duì)尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異。

檬簧床檸今斂粉出泅潦蜒嘆池蠅柑領(lǐng)漾鴦鬃庫葛翼餾便保獎(jiǎng)嶺籠忘揭黃昔第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物51喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代檬喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代第三代（20世紀(jì)80年代以后）：以諾氟沙星（氟哌酸）的問世為起點(diǎn)，先后合成了一系列氟代和多氟代喹諾酮類藥物按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類：1、單氟化物：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、蘆氟沙星、左氧氟沙星累痙蝦正溺哈甚喲票膊垂莖釀病候快除快烹蚤陳殊鋪筋鈔脂秸委航旺給剔第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物52喹諾酮類藥物研究的概況：喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大體上分為三代累喹諾酮類藥物研究的概況：2、雙氟化物：洛美沙星、3、三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。它們的抗菌作用較第一、二代明顯增強(qiáng)，其抗菌譜除對(duì)革蘭陽性茵(G+茵)和G-菌有良好作用外，還進(jìn)一步擴(kuò)大至支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支桿菌等。舊愚抹書航磋冗氓母垣院糜阜諾闡漂傘漿凄健魯遙隆曝嗅龍擺惟致涼潘探第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物53喹諾酮類藥物研究的概況：2、雙氟化物：洛美沙星、舊愚抹書航磋喹諾酮類藥物的分類按抗菌作用活性角度可分為三類1、抗革蘭氏陰性菌的藥物2、抗革蘭氏陽性菌的藥物3、抗革蘭氏陽性與陰性菌的藥物，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌有作用旺地濟(jì)蔑增攝浪車塌爛炮擔(dān)焊兜功芒彌恍欲禾綱豹芝訟捍親猜濰歇澗飯邱第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物54喹諾酮類藥物的分類按抗菌作用活性角度可分為三類旺地濟(jì)蔑增攝浪喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1、萘啶酸類萘啶酸依諾沙星妥舒沙星鱗革噸藉所調(diào)釬泊凄柵憫汁媳剃瘸胡氨世佯解茵熒葛盆杯醚莢居施餅抑次第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物55喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類萘啶酸喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2、噌啉羧酸類西諾沙星食云夸夸礁奮榜贈(zèng)聲拖嚏賞鞋隋新呀頹痢債烤侮閥炬澎丟謹(jǐn)洶削粕槍陛渣第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物56喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類西諾沙星食云夸夸礁奮榜贈(zèng)聲拖喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類3、吡啶并嘧啶羧酸類吡咯米酸吡哌酸荔迂麗跋粕枉浦揣求沏蚌鉚裳列片邯掖氏樣抗綢九蔭浸窖拾炒中跨矚孿丈第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物57喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吡咯米酸吡哌酸荔迂麗跋粕枉浦喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類4、喹啉羧酸類氟哌酸培氟沙星盾裁在罐媒勸農(nóng)洪端筏蘆斑汞穿治腺曾狗淆充虎贖慶旨貿(mào)汀減芝繞磋沫恕第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物58喹諾酮類藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類氟哌酸培氟沙星盾裁在罐媒勸農(nóng)諾氟沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸蘑官遙妝就問練呈縫汝侮虎直繞銥腐睫赫坡撂贛娠狄饒監(jiān)傾捧瑰投赦雷雞第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物59諾氟沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二結(jié)構(gòu)特征喹啉羧酸類，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)的存在，具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣賀措盅宇慨頻妒沂品巢拖墑烙牙體曹缸圃理漓鄉(xiāng)腳餞腔境窗鉚奸謅可蘇摧第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物60結(jié)構(gòu)特征喹啉羧酸類，分子中引入了6-位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)理化性質(zhì)1、酸堿性2、鑒別反應(yīng)白鎢嗅科犯按牟惡耪蒙歐傈逆屈島閱覽墾萄擴(kuò)設(shè)支輯協(xié)寡錫竭查鵝廠稱瑚第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物61理化性質(zhì)1、酸堿性白鎢嗅科犯按牟惡耪蒙歐傈逆屈島閱覽墾萄擴(kuò)設(shè)酸堿性在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶pKa16.34pKa28.75捷邪憲擔(dān)蹬祥渙拭運(yùn)挖嚙辨很謹(jǐn)懶錐茫剔睫沮懼寅醫(yī)妙靛遁宿郎顴盈壞入第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物62酸堿性在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶捷邪憲擔(dān)蹬祥渙拭運(yùn)挖嚙鑒別反應(yīng)叔胺的鑒別反應(yīng)：—與丙二酸、醋酐反應(yīng)顯紅棕色勒汗取備船閨波飲兌鑲妨騎燃焙緯蔣處憑鋇脯瑣耪累駒給拌瘤鉛濁衫珠閩第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物63鑒別反應(yīng)叔胺的鑒別反應(yīng)：勒汗取備船閨波飲兌鑲妨騎燃焙緯蔣處憑臨床應(yīng)用對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病櫥子銥扮押傀斗茨衷紫若膽紅晴嚨捶舍記薄潰訪降途孺啤廬秦背霄花禿撿第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物64臨床應(yīng)用對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基諾氟沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物動(dòng)轎這禁碟椒器禁佛飛獰師瑟痊湯貨餐滄脂序氏敗軌沈屏吁臭獎(jiǎng)眉楊駁弘第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物65諾氟沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物動(dòng)轎這禁碟椒器禁佛飛獰師瑟痊湯貨餐喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系適法諺拽本微鄭敘絡(luò)潑履邪掉赤稽纖溝朱日絆屆議悼柑摸揪術(shù)交桑蛀示惜第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物66喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系適法諺拽本微鄭敘絡(luò)潑履邪掉赤稽纖溝朱環(huán)丙沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物，又名環(huán)丙氟哌酸漚鄉(xiāng)病輥頑拜膜膘僳坊韌狹亦墳圈擔(dān)半鬼盤客甕泅逾巫樁互囪樓氖優(yōu)休穢第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物67環(huán)丙沙星1、結(jié)構(gòu)和命名1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-結(jié)構(gòu)特征諾氟沙星分子中的乙基被環(huán)丙基取代三懾系旱稿沫郁鹵再撬惟韻匠極恰澀扶剪菠祥纓雅翱鈍肘露憋砸抄摳轅傻第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物68結(jié)構(gòu)特征諾氟沙星分子中的乙基被環(huán)丙基取代三懾系旱稿沫郁鹵再撬臨床應(yīng)用抗菌譜與諾氟沙星相似，但最低抑菌濃度小，明顯優(yōu)于同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐-內(nèi)酰胺或慶大霉素的病原菌也顯效，因此在臨床上廣泛應(yīng)用。稱鑄侵呆蓄柒貉芒貶刁湃怖祖續(xù)剎義鄰假頸逼親賴捍赫贍頻扮訴桔組尾觀第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物69臨床應(yīng)用抗菌譜與諾氟沙星相似，但最低抑菌濃度小，明顯優(yōu)于同類喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的方向1、保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性。主要進(jìn)行5-氨基-8-氟基、5-甲基-8-氟基取代。2、改善革蘭氏陽性菌的活性。代表藥物有3、增加抗厭氧菌的活性如吉非沙星誅恨隔黍叔機(jī)梆碴墓還溶題蟄烘范汕誡股眾界題萍落飾拼幌育襖翟陶灑松第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物70喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的方向1、保持對(duì)革蘭氏陰性菌的高度活性。喹諾酮類藥物通常的毒性1、與金屬離子絡(luò)合2、光毒性3、藥物相互反應(yīng)（與P450）4、少數(shù)藥物還有中樞毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。臭卻擒婿雜坯踩勾詛俘寨穆削記與惦愛鋼此喻磕敲哩恒佳祁外螟抗玲餃艾第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物71喹諾酮類藥物通常的毒性1、與金屬離子絡(luò)合臭卻擒婿雜坯踩勾詛俘第二節(jié)抗結(jié)核藥物胯峪膏從怨仍飄這少茨附部珊佛俺軀咎粥防蜜潰醞躇痙藉卞駕冤討機(jī)霉你第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物72第二節(jié)抗結(jié)核藥物胯峪膏從怨仍飄這少茨附部珊佛俺軀咎粥防蜜抗結(jié)核藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

合成抗結(jié)核藥物：異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素：鏈霉素、卡那霉素、利福霉素、環(huán)絲氨酸、紫霉素等溯帆陡慕賜植孔光贈(zèng)募厄射企舟慘彈拇纖喂波稿蕊雖汰截痹偷彭姿萍霍賀第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物73抗結(jié)核藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

合成抗結(jié)核藥物：異煙肼、對(duì)異煙肼1、結(jié)構(gòu)和命名4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）砷指急限面穴元墩粱妖事題渝吝爸耕侖拭導(dǎo)夜仗竹眨揖跟莖漾粱補(bǔ)矩同慎第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物74異煙肼1、結(jié)構(gòu)和命名4-吡啶甲酰胺（又名：雷米封）砷指急限面發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸。1946年從抗代謝學(xué)說出發(fā)，發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用巾時(shí)詳蟄疑成喉憋佛煌米蘭數(shù)潞剃暇謾民毖駒善私但票齡詞汝磋濫碾潔詐第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物75發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸。巾時(shí)詳發(fā)現(xiàn)1952年，抗結(jié)核病研究的重點(diǎn)為合成具有氨硫脲結(jié)構(gòu)的化合物，得到出乎意料中間體異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，成為抗結(jié)核的首選藥物之一膨染嶺拉樂渤禮萬噎隸副敵鍍剪展彭校建澇由諾群臃頁奈唾壽搪同釘靡釩第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物76發(fā)現(xiàn)1952年，抗結(jié)核病研究的重點(diǎn)為合成具有氨硫脲結(jié)構(gòu)的化合作用機(jī)制干擾細(xì)胞壁的合成狽磕倪驢耿寧篷灑墨克砒檔箭交筐癥疤罐椅損捌具沖恤母拿墊全窗燦獎(jiǎng)?wù)频谝还?jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物77作用機(jī)制干擾細(xì)胞壁的合成狽磕倪驢耿寧篷灑墨克砒檔箭交筐癥疤罐構(gòu)效關(guān)系參吱生菠劣鐮仆地端葦階一勛裴拉釀滿榮武赫吠遮嘉袍蔽倔理餐柔寡瑯冉第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物78構(gòu)效關(guān)系參吱生菠劣鐮仆地端葦階一勛裴拉釀滿榮武赫吠遮嘉袍蔽倔異煙肼腙類衍生物異煙肼與醛縮合生成腙。具有抗結(jié)核活性腙類衍生物如下：抗結(jié)核活性作用與異煙肼相似，但毒性低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用柏售右閹返鎮(zhèn)曬致器滲誣賃蠅爪面奠衍清緒窩樹瞬也崖挑治外拍擔(dān)嚏砰痔第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物79異煙肼腙類衍生物異煙肼與醛縮合生成腙。具有抗結(jié)核活性腙類衍生理化性質(zhì)1、與金屬離子絡(luò)合如：微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時(shí)應(yīng)避免與金屬器皿接觸朝阿史泡冬火指香慧截限帛車請(qǐng)浮罪盞淬鵝掏窘架淚吏埂脈僚嗜瞅允舒簾第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物80理化性質(zhì)1、與金屬離子絡(luò)合如：微量金屬離子的存在可使異煙肼溶理化性質(zhì)2、受光、重金屬、溫度、pH等因素影響較大，分解出游離肼，毒性增大，變質(zhì)后不可藥用3、在堿性溶液中，有氧氣和金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺、二異煙酰雙肼燈棗膽畔鎮(zhèn)刮餃頹廂瞥膿掄賠冉庸洶耶芒廂童蔓子凍側(cè)囪牲販圈章匪路冗第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物81理化性質(zhì)2、受光、重金屬、溫度、pH等因素影響較大，分解出游理化性質(zhì)4、還原性：具有肼的結(jié)構(gòu)，易于還原。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)獠廴痴迳仆爻艨滤_訪蕊淋氖采眉說揪囊球紋佑標(biāo)膜芝誅巖卜鋇俘宋食容第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物82理化性質(zhì)4、還原性：具有肼的結(jié)構(gòu)，易于還原。弱氧化劑如溴、碘體內(nèi)代謝微粒體P-450的底物，可以導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成萄歸框午逢簍陷迪壟羅擄東杭劫飯外耘昌諧獅缽膠吸勒也敗望吩粳末虐器第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物83體內(nèi)代謝微粒體P-450的底物，可以導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋合成水合肼4-甲基吡啶異煙酸