自身免疫性腦炎診斷與治療淺析課件

《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》

淺析

邯鄲市中心醫(yī)院

司建平《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》

淺析

腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導致的神經功能障礙。其病理改變以灰質與神經元受累為主，也可累及白質和血管。自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。AE合并相關腫瘤者，稱為副腫瘤性AE；而副腫瘤性AE中符合邊緣性腦炎者，稱為副腫瘤性邊緣性腦炎。腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變1自身免疫性腦炎臨床分類抗NMDAR腦炎AE的最主要類型，臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與典型的邊緣性腦炎有所不同。邊緣性腦炎主要癥狀：精神行為異常，癲癇發(fā)作、近記憶力障礙；腦電圖與神經影像學符合邊緣系統(tǒng)受累；腦脊液提示炎性改變，抗LGI1抗體、抗GABABR抗體相關的腦炎符合邊緣性腦炎。其他AE綜合征Morvan’ssyndrome抗GABAAR抗體相關腦炎抗多巴胺2型受體（D2R）相關基底節(jié)腦炎1自身免疫性腦炎臨床分類抗NMDAR腦炎AE的最主要類型，2臨床表現(xiàn)前驅癥狀與前驅事件抗NMDAR腦炎常見：發(fā)熱、頭痛抗NMDAR腦炎可發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎等CNS病毒感染之后主要癥狀精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降癲癇發(fā)作言語障礙運動障礙與不自主運動：肢體震顫、角弓反張意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙：竇速、竇緩、中樞性發(fā)熱等2臨床表現(xiàn)前驅癥狀與前驅事件抗NMDAR腦炎常見：發(fā)熱、頭其他癥狀睡眠障礙：可有各種形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂。CNS局灶性損害：相對少見，包括共濟失調、復視、肢體癱瘓。周圍神經和神經肌肉接頭受累：抗CASPR2抗體相關的Morvan’ssyndrome可見神經性肌強直等周圍神經興奮性增高的表現(xiàn)，抗GABABR相關邊緣性腦炎可見肌無力綜合征。其他癥狀睡眠障礙：可有各種形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠覺醒周推薦意見抗神經元表面蛋白抗體相關AE包括抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎與其他AE綜合癥三類AE合并腫瘤者屬于副腫瘤性AE抗NMDAR腦炎常表現(xiàn)為癥狀多樣且全面的彌漫性腦炎抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關腦炎主要累及邊緣系統(tǒng)推薦意見抗神經元表面蛋白抗體相關AE包括抗NMDAR腦炎、邊3一般診斷流程與診斷標準3.1自身免疫性腦炎的診斷流程

AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經影像學和腦電圖等結果，確定其患有腦炎，繼而選擇AE相關的抗體檢測予以診斷。3一般診斷流程與診斷標準3.1自身免疫性腦炎的診斷流自身免疫性腦炎的診斷流程

診斷臨床表現(xiàn)神經影像電生理實驗室檢查自身免疫性腦炎的診斷流程

診斷臨床表現(xiàn)神經影像電生理實驗室自身免疫腦炎的臨床評估程序病史性別、年齡、職業(yè)、居住地、動物接觸史基礎疾病、腫瘤病史、手術史、疫苗接觸史、免疫狀態(tài)現(xiàn)病史：起病時間、病程時相特點、主要癥狀與伴隨癥狀、系統(tǒng)性癥狀體征神經科體征：高級神經功能、腦干、小腦、錐體外系體征和腦膜刺激征等局灶性體征、一般內科體征臨床評分：改良Rankin評分、格拉斯哥昏迷評分血液檢查血常規(guī)、生化、紅細胞沉降率、甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗核抗體等X線與超聲胸片、胸部CT、盆腔CT和（或）超聲、睪丸超聲自身免疫腦炎的臨床評估程序病史性別、年齡、職業(yè)、居住地、動物自身免疫腦炎的臨床評估程序腦電圖腦電圖（含蝶骨電極、視頻腦電圖），必要時行同步視頻多導睡眠圖神經影像學頭MRI（平掃與增強）PET頭與全身PET（必要時）腦脊液檢查壓力、細胞計數(shù)與細胞學、生化、寡克隆區(qū)帶；合理的感染病原體檢測抗神經元抗體建議腦脊液與血清同時檢測自身免疫腦炎的臨床評估程序腦電圖腦電圖（含蝶骨電極、視頻腦電3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.1

臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病(<3個月)，具備以下1個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征。邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個癥狀中的1個或者多個。腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)?；坠?jié)和(或)間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。精神障礙，且精神心理專科認為不符合非器質疾病。3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.1臨床表現(xiàn)：邊緣系統(tǒng)3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.2

輔助檢查：

具有以下1個或者多個的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關腫瘤。腦脊液異常：腦脊液白細胞增多(>5×106/L)；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性。神經影像學或者電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側或者雙側，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(除外非特異性白質改變和卒中)；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質和(或)基底節(jié)的高代謝；或者腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電(位于顳葉或者顳葉以外)，或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。與AE相關的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤。3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.2輔助檢查：腦脊液異3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.3確診實驗：

抗神經元表面抗原的自身抗體陽性?？贵w檢測主要采用間接免疫熒光法(indirectimmunofluorescenceassay，IIF)。CBA：基于細胞底物的實驗(cellbasedassay)，采用表達神經元細胞表面抗原的轉染細胞，具有較高的特異度和敏感度。應盡量對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10TBA：基于組織底物的實驗(tissuebasedassay)，采用動物的腦組織切片為抗原底物。3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.3確診實驗：CBA：3.3診斷標準可能的AE：符合上述診斷條件中的第1、第2與第4條確診的AE：

符合上述診斷條件中的第1～4條。3.3診斷標準可能的AE：確診的AE：推薦意見：

自身免疫性腦炎的診斷需要綜合患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經影像學和腦電圖檢查等結果，抗神經元抗體陽性是確診的主要依據(jù)。推薦意見：4各型AE的臨床特點、診斷要點與鑒別診斷4.1抗NMDAR腦炎4.1.1臨床特點：兒童、青年多見，女性多于男性。急性起病，一般在2周至數(shù)周內達高峰。可有發(fā)熱和頭痛等前驅癥狀。主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/不自主運動，意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等，自主神經功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā)熱等。CNS局灶性損害的癥狀，例如復視、共濟失調等。4各型AE的臨床特點、診斷要點與鑒別診斷4.1抗NMDA4.1.2實驗室檢查：腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正常或者升高，超過300mmH2O者少見。腦脊液白細胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過100×106/L，腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥，偶可見中性粒細胞、漿細胞。腦脊液蛋白輕度升高，OB陽性，抗NMDAR抗體陽性。頭顱MRI：可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR和T2高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍；少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學特點，大腦白質或者腦干受累。PET可見雙側枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高。腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。腫瘤學：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見，在重癥患者中比例較高，卵巢超聲和盆腔CT有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見。4.1.2實驗室檢查：腦脊液檢查：腰椎穿4.1.3診斷標準：

根據(jù)Graus與Dalmau標準(2016年)，確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3個條件：下列6項主要癥狀中的1項或者多項：①精神行為異?；蛘哒J知障礙；②言語障礙；③癲癇發(fā)作；④運動障礙/不自主運動；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能障礙或者中樞性低通氣?？筃MDAR抗體陽性：建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準。若僅有血清標本可供檢測，除了CBA結果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經元進行IIF予以最終確認，且低滴度的血清陽性(1∶10)不具有確診意義。合理地排除其他病因。4.1.3診斷標準：下列6項主要癥狀中的1項或者多項：①精4.2抗LGI1腦炎4.2.1臨床特點：多見于中老年人，男性多于女性。多數(shù)呈急性或者亞急性起病。主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以樹毛發(fā)作多見；面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)是該病特征性發(fā)作癥狀；可伴有雙側肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、愣神、意識改變等。部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟失調和抗利尿激素分泌不當綜合征(頑固性低鈉血癥)等。4.2抗LGI1腦炎4.2.1臨床特點：4.2.2輔助檢查：腦脊液檢查：多數(shù)患者腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細胞數(shù)正常或者輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數(shù)可見單側或者雙側顳葉內側(杏仁體與海馬)異常信號，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號。PET可見內側顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅占21%～30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側額顳葉慢波，也可完全正常。4.2.2輔助檢查：腦脊液檢查：多數(shù)患者4.2.3診斷要點：急性或者亞急性起病，進行性加重。臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS。腦脊液白細胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細胞性炎癥。頭顱MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號，或者無明顯異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽性。4.2.3診斷要點：急性或者亞急性起病，4.3抗GABABR抗體相關腦炎4.3.1臨床特點：主要見于中老年，男性多于女性。急性起病，多在數(shù)天至數(shù)周內達高峰。主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。嚴重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點，以全面強直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。少數(shù)患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟失調。4.3抗GABABR抗體相關腦炎4.3.1臨床特點：4.3.2實驗室檢查：腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細胞數(shù)輕度升高或者正常，腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數(shù)患者頭顱MRI可見雙側或者單側的顳葉內側(海馬、杏仁體)病灶。腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。腫瘤學檢查：約1/3患者合并小細胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤。4.3.2實驗室檢查：腦脊液檢查：多數(shù)腰4.3.3診斷要點：急性起病，進行性加重。臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎。腦脊液淋巴細胞輕度升高或者白細胞數(shù)正常。頭顱MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號；或者未見異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗GABABR抗體陽性。4.3.3診斷要點：急性起病，進行性加重4.4抗IgLON5抗體相關腦病臨床特點：發(fā)病年齡中位數(shù)在60歲左右。以睡眠障礙和運動障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟失調、構音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動作、口面部不自主運動等。神經影像學與常規(guī)腦脊液檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。同步視頻多導睡眠圖可見阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、快速眼球運動期睡眠行為障礙，也可見非快速眼球運動期和快速眼球運動期均出現(xiàn)的異常運動、睡眠結構異常。基因檢測：HLA-DRB1*1001和(或)HLA-DQB1*0501異常。神經病理學：可見神經元丟失與tau蛋白沉積，以腦干被蓋與下丘腦受累明顯。治療與預后：多數(shù)對免疫治療效果不佳，少數(shù)病例有效，可以發(fā)生猝死。4.4抗IgLON5抗體相關腦病臨床特點：4.5抗CASPR2抗體相關腦炎臨床特點：發(fā)病年齡中位數(shù)在60歲左右。臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分或者表現(xiàn)為肌顫搐、肌強直等周圍神經過度興奮的表現(xiàn)，可伴有神經痛。莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導的周圍神經過度興奮伴腦病，表現(xiàn)為肌顫搐、肌強直、精神行為異常、波動性譫妄、失眠、多汗、心律失常等自主神經功能障礙以及消瘦等，可以發(fā)生猝死。神經電生理檢查：在放松狀態(tài)下，可見自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或者多聯(lián)的運動單位放電活動，肌顫搐電位和纖顫電位較常見。F波檢測可見后放電現(xiàn)象，重復神經電刺激可有后放電現(xiàn)象。腦電圖可見彌漫分布的慢波。少數(shù)患者合并腫瘤，例如胸腺瘤。血清和(或)腦脊液抗CASPR2抗體陽性。4.5抗CASPR2抗體相關腦炎臨床特點：5鑒別診斷感染性疾病包括：病毒性腦炎、神經梅毒、細菌、真菌和寄生蟲感染、CJD及機會性感染病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性對抗神經元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋少數(shù)單皰腦炎后期出現(xiàn)感染后AE代謝性與中毒性疾病Weinicke腦病肝性腦病、肺性腦病中毒性腦病放射性腦病橋本腦病同時存在抗神經元表面抗體，可視為確診的AE抗神經元抗體陰性，可視為可能的AE5鑒別診斷感染性疾病包括：病毒性腦炎、神經梅毒、細菌、真菌5鑒別診斷CNS腫瘤大腦膠質瘤病原發(fā)CNS淋巴瘤轉移癌遺傳性疾病線粒體腦病甲基丙二酸血癥腎上腺腦白質營養(yǎng)不良神經系統(tǒng)變性病路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮遺傳性小腦變性5鑒別診斷CNS腫瘤大腦膠質瘤病原發(fā)CNS淋巴瘤轉移癌遺傳6治療免疫治療對癥治療支持治療康復治療抗腫瘤治療6治療免疫治療對癥治療支持治療康復治療抗腫瘤治療6.1免疫治療一線免疫治療糖皮質激素靜脈注射免疫球蛋白血漿置換二線免疫治療利妥昔單抗靜脈用環(huán)磷酰胺長效免疫治療嗎替麥考酚酯硫唑嘌呤6.1免疫治療一線糖皮質激素靜脈注射免疫球蛋白血漿置換二線抗NMDAR腦炎患者腫瘤陽性切除腫瘤激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量每年腫瘤排查腫瘤陰性激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查二線免疫治療：利妥昔單抗或靜脈環(huán)磷酰胺、口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查其他免疫治療長程免疫治療腫瘤排查效果良好效果良好效果良好效果差、無效效果差、無效酌情重復一線免疫治療抗NMDAR腦炎患者腫瘤陽性切除腫瘤口服激素減量每年腫瘤排查6.1.1糖皮質激素：

一般采用糖皮質激素沖擊治療，方法為：

甲潑尼龍1000mg/d×3，500mg/d×3，

而后可減量為甲潑尼龍40～80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg/kg/d×2周(或者口服甲潑尼龍，按5mg醋酸潑尼松＝4mg甲潑尼龍)；之后每2周減5mg。

對于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素。口服激素總療程為6個月左右。在減停激素的過程中需要評估腦炎的活動性，注意病情波動與復發(fā)。

6.1.1糖皮質激素：6.1.2IVIg：

根據(jù)患者體重按總量2g/kg,分3-5d靜脈滴注。對于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用，可每2-4周重復應用IVIg。重復或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復發(fā)性AE患者。6.1.3血漿交換：

可與激素聯(lián)合使用。在靜脈注射免疫球蛋白之后不宜立即進行血漿交換。血漿交換可能難以作用于鞘內自身抗體合成。對于腦脊液抗體陽性而血清抗體陰性的病例，血漿交換療效有待證實。

6.1.2IVIg：

根據(jù)患者體重按總量2g6.1.4利妥昔單抗：

按375mg/m2體表面積靜脈滴注，每周1次，根據(jù)外周血CD20陽性的B細胞水平，共給藥3-4次，至清除外周血CD20細胞為止。如果一線治療無顯著效果，可以在其后1-2周使用利妥昔單抗。國外抗NMDAR腦炎患者采用利妥昔單抗的比例在50%以上。在國內，該藥用于AE屬于超說明書用藥，需要尊重患方的自主決定權，履行知情同意與藥事程序，并注意其加重感染的風險與不良反應。6.1.4利妥昔單抗：

按375mg/m26.1.5靜脈注射環(huán)磷酰胺：

按750mg/m2體表面積，溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時間超過1h，每4周1次。病情緩解后停用。6.1.6嗎替麥考酚酯：口服劑量1000-2000mg/d，至少1年。主要用于復發(fā)的患者，也可用于一線免疫治療效果不佳的AE患者，以及腫瘤陰性的重癥抗NMDAR腦炎患者。6.1.7硫唑嘌呤：口服劑量100mg/d，至少1年。主要用于預防復發(fā)。6.1.5靜脈注射環(huán)磷酰胺：

按750mg6.2腫瘤的治療

抗NMDAR腦炎患者一經發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應盡快予以切除。對于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內每6-12個月進行一次盆腔超聲檢查。AE患者如果合并惡性腫瘤，應由相關?？七M行手術、化療與放療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要維持對AE的免疫治療，以一線免疫治療為主。6.2腫瘤的治療

抗NMDAR腦炎患者一經發(fā)現(xiàn)卵巢6.3癲癇癥狀的控制AE的癲癇發(fā)作一般對于抗癲癇藥物反應較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮卓類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或者咪達唑侖肌肉注射；二線藥物包括靜脈用丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚與咪達唑侖。

6.3癲癇癥狀的控制丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)?；謴推贏E患者一般不需要長期維持抗癲癇藥物治療。奧卡西平可能誘發(fā)或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關腦炎患者的特異性不良反應發(fā)生率較高，如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物，需要特別注意不良反應。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。6.4精神癥狀的控制

可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物。需要注意藥物對意識水平的影響和錐體外系的不良反應等；免疫治療起效后應及時減停抗精神病藥物。

6.4精神癥狀的控制

可以選用藥物包括奧氮平推薦意見作為一線免疫治療，糖皮質激素與IVIg適用于多數(shù)患者。對重癥患者可以重復使用IVIg。利妥昔單抗作為二線免疫治療的主要選擇，可酌情用于一線免疫治療無效的重癥患者對于復發(fā)與難治性病例，可應用嗎替麥考酚酯等口服免疫抑制劑。超說明書用藥須履行醫(yī)學倫理與藥事程序。推薦意見作為一線免疫治療，糖皮質激素與IVIg適用于多數(shù)患者7預后AE總體預后良好。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復良好（改良Rankin評分0-2分），患者早期接受免疫治療或者非重癥患者預后較好。重癥抗NMDAR腦炎患者平均ICU治療周期為1-2個月，病死率2.9-9.5%，少數(shù)患者完全康復需要2年以上?？筁GI1抗體相關腦炎患者病死率為6%?？笹ABABR抗體相關腦炎合并小細胞肺癌者預后較差7預后AE總體預后良好。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功8復發(fā)AE患者癥狀好轉或者穩(wěn)定2個月以上而重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重（改良Rankin評分增加1分及以上）視為復發(fā)?？筃MDAR腦炎患者復發(fā)率為12.0-31.4%，可以單次復發(fā)或者多次復發(fā)，復發(fā)間隔平均為5個月，通常復發(fā)病情較首次發(fā)病時輕。腫瘤陰性患者和未應用二線免疫治療患者復發(fā)率較高。8復發(fā)AE患者癥狀好轉或者穩(wěn)定2個月以上而重新出現(xiàn)癥狀，或Thankyou!Thankyou!《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》

淺析

邯鄲市中心醫(yī)院

司建平《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》

淺析

腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導致的神經功能障礙。其病理改變以灰質與神經元受累為主，也可累及白質和血管。自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。AE合并相關腫瘤者，稱為副腫瘤性AE；而副腫瘤性AE中符合邊緣性腦炎者，稱為副腫瘤性邊緣性腦炎。腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變1自身免疫性腦炎臨床分類抗NMDAR腦炎AE的最主要類型，臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與典型的邊緣性腦炎有所不同。邊緣性腦炎主要癥狀：精神行為異常，癲癇發(fā)作、近記憶力障礙；腦電圖與神經影像學符合邊緣系統(tǒng)受累；腦脊液提示炎性改變，抗LGI1抗體、抗GABABR抗體相關的腦炎符合邊緣性腦炎。其他AE綜合征Morvan’ssyndrome抗GABAAR抗體相關腦炎抗多巴胺2型受體（D2R）相關基底節(jié)腦炎1自身免疫性腦炎臨床分類抗NMDAR腦炎AE的最主要類型，2臨床表現(xiàn)前驅癥狀與前驅事件抗NMDAR腦炎常見：發(fā)熱、頭痛抗NMDAR腦炎可發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎等CNS病毒感染之后主要癥狀精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降癲癇發(fā)作言語障礙運動障礙與不自主運動：肢體震顫、角弓反張意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙：竇速、竇緩、中樞性發(fā)熱等2臨床表現(xiàn)前驅癥狀與前驅事件抗NMDAR腦炎常見：發(fā)熱、頭其他癥狀睡眠障礙：可有各種形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂。CNS局灶性損害：相對少見，包括共濟失調、復視、肢體癱瘓。周圍神經和神經肌肉接頭受累：抗CASPR2抗體相關的Morvan’ssyndrome可見神經性肌強直等周圍神經興奮性增高的表現(xiàn)，抗GABABR相關邊緣性腦炎可見肌無力綜合征。其他癥狀睡眠障礙：可有各種形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠覺醒周推薦意見抗神經元表面蛋白抗體相關AE包括抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎與其他AE綜合癥三類AE合并腫瘤者屬于副腫瘤性AE抗NMDAR腦炎常表現(xiàn)為癥狀多樣且全面的彌漫性腦炎抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關腦炎主要累及邊緣系統(tǒng)推薦意見抗神經元表面蛋白抗體相關AE包括抗NMDAR腦炎、邊3一般診斷流程與診斷標準3.1自身免疫性腦炎的診斷流程

AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經影像學和腦電圖等結果，確定其患有腦炎，繼而選擇AE相關的抗體檢測予以診斷。3一般診斷流程與診斷標準3.1自身免疫性腦炎的診斷流自身免疫性腦炎的診斷流程

診斷臨床表現(xiàn)神經影像電生理實驗室檢查自身免疫性腦炎的診斷流程

診斷臨床表現(xiàn)神經影像電生理實驗室自身免疫腦炎的臨床評估程序病史性別、年齡、職業(yè)、居住地、動物接觸史基礎疾病、腫瘤病史、手術史、疫苗接觸史、免疫狀態(tài)現(xiàn)病史：起病時間、病程時相特點、主要癥狀與伴隨癥狀、系統(tǒng)性癥狀體征神經科體征：高級神經功能、腦干、小腦、錐體外系體征和腦膜刺激征等局灶性體征、一般內科體征臨床評分：改良Rankin評分、格拉斯哥昏迷評分血液檢查血常規(guī)、生化、紅細胞沉降率、甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗核抗體等X線與超聲胸片、胸部CT、盆腔CT和（或）超聲、睪丸超聲自身免疫腦炎的臨床評估程序病史性別、年齡、職業(yè)、居住地、動物自身免疫腦炎的臨床評估程序腦電圖腦電圖（含蝶骨電極、視頻腦電圖），必要時行同步視頻多導睡眠圖神經影像學頭MRI（平掃與增強）PET頭與全身PET（必要時）腦脊液檢查壓力、細胞計數(shù)與細胞學、生化、寡克隆區(qū)帶；合理的感染病原體檢測抗神經元抗體建議腦脊液與血清同時檢測自身免疫腦炎的臨床評估程序腦電圖腦電圖（含蝶骨電極、視頻腦電3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.1

臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病(<3個月)，具備以下1個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征。邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個癥狀中的1個或者多個。腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)?；坠?jié)和(或)間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。精神障礙，且精神心理?？普J為不符合非器質疾病。3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.1臨床表現(xiàn)：邊緣系統(tǒng)3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.2

輔助檢查：

具有以下1個或者多個的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關腫瘤。腦脊液異常：腦脊液白細胞增多(>5×106/L)；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性。神經影像學或者電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側或者雙側，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(除外非特異性白質改變和卒中)；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質和(或)基底節(jié)的高代謝；或者腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電(位于顳葉或者顳葉以外)，或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。與AE相關的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤。3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.2輔助檢查：腦脊液異3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.3確診實驗：

抗神經元表面抗原的自身抗體陽性?？贵w檢測主要采用間接免疫熒光法(indirectimmunofluorescenceassay，IIF)。CBA：基于細胞底物的實驗(cellbasedassay)，采用表達神經元細胞表面抗原的轉染細胞，具有較高的特異度和敏感度。應盡量對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10TBA：基于組織底物的實驗(tissuebasedassay)，采用動物的腦組織切片為抗原底物。3.2自身免疫性腦炎診斷條件3.2.3確診實驗：CBA：3.3診斷標準可能的AE：符合上述診斷條件中的第1、第2與第4條確診的AE：

符合上述診斷條件中的第1～4條。3.3診斷標準可能的AE：確診的AE：推薦意見：

自身免疫性腦炎的診斷需要綜合患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經影像學和腦電圖檢查等結果，抗神經元抗體陽性是確診的主要依據(jù)。推薦意見：4各型AE的臨床特點、診斷要點與鑒別診斷4.1抗NMDAR腦炎4.1.1臨床特點：兒童、青年多見，女性多于男性。急性起病，一般在2周至數(shù)周內達高峰?？捎邪l(fā)熱和頭痛等前驅癥狀。主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/不自主運動，意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等，自主神經功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā)熱等。CNS局灶性損害的癥狀，例如復視、共濟失調等。4各型AE的臨床特點、診斷要點與鑒別診斷4.1抗NMDA4.1.2實驗室檢查：腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛘呱?，超過300mmH2O者少見。腦脊液白細胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過100×106/L，腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥，偶可見中性粒細胞、漿細胞。腦脊液蛋白輕度升高，OB陽性，抗NMDAR抗體陽性。頭顱MRI：可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR和T2高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍；少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學特點，大腦白質或者腦干受累。PET可見雙側枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高。腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。腫瘤學：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見，在重癥患者中比例較高，卵巢超聲和盆腔CT有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見。4.1.2實驗室檢查：腦脊液檢查：腰椎穿4.1.3診斷標準：

根據(jù)Graus與Dalmau標準(2016年)，確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3個條件：下列6項主要癥狀中的1項或者多項：①精神行為異?；蛘哒J知障礙；②言語障礙；③癲癇發(fā)作；④運動障礙/不自主運動；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能障礙或者中樞性低通氣?？筃MDAR抗體陽性：建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準。若僅有血清標本可供檢測，除了CBA結果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經元進行IIF予以最終確認，且低滴度的血清陽性(1∶10)不具有確診意義。合理地排除其他病因。4.1.3診斷標準：下列6項主要癥狀中的1項或者多項：①精4.2抗LGI1腦炎4.2.1臨床特點：多見于中老年人，男性多于女性。多數(shù)呈急性或者亞急性起病。主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以樹毛發(fā)作多見；面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)是該病特征性發(fā)作癥狀；可伴有雙側肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、愣神、意識改變等。部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟失調和抗利尿激素分泌不當綜合征(頑固性低鈉血癥)等。4.2抗LGI1腦炎4.2.1臨床特點：4.2.2輔助檢查：腦脊液檢查：多數(shù)患者腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細胞數(shù)正常或者輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數(shù)可見單側或者雙側顳葉內側(杏仁體與海馬)異常信號，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號。PET可見內側顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅占21%～30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側額顳葉慢波，也可完全正常。4.2.2輔助檢查：腦脊液檢查：多數(shù)患者4.2.3診斷要點：急性或者亞急性起病，進行性加重。臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS。腦脊液白細胞數(shù)正常或者呈輕度淋巴細胞性炎癥。頭顱MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號，或者無明顯異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽性。4.2.3診斷要點：急性或者亞急性起病，4.3抗GABABR抗體相關腦炎4.3.1臨床特點：主要見于中老年，男性多于女性。急性起病，多在數(shù)天至數(shù)周內達高峰。主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。嚴重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點，以全面強直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。少數(shù)患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟失調。4.3抗GABABR抗體相關腦炎4.3.1臨床特點：4.3.2實驗室檢查：腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細胞數(shù)輕度升高或者正常，腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭顱MRI：多數(shù)患者頭顱MRI可見雙側或者單側的顳葉內側(海馬、杏仁體)病灶。腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。腫瘤學檢查：約1/3患者合并小細胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤。4.3.2實驗室檢查：腦脊液檢查：多數(shù)腰4.3.3診斷要點：急性起病，進行性加重。臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎。腦脊液淋巴細胞輕度升高或者白細胞數(shù)正常。頭顱MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號；或者未見異常。腦電圖異常。血清和(或)腦脊液抗GABABR抗體陽性。4.3.3診斷要點：急性起病，進行性加重4.4抗IgLON5抗體相關腦病臨床特點：發(fā)病年齡中位數(shù)在60歲左右。以睡眠障礙和運動障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟失調、構音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動作、口面部不自主運動等。神經影像學與常規(guī)腦脊液檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。同步視頻多導睡眠圖可見阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、快速眼球運動期睡眠行為障礙，也可見非快速眼球運動期和快速眼球運動期均出現(xiàn)的異常運動、睡眠結構異常。基因檢測：HLA-DRB1*1001和(或)HLA-DQB1*0501異常。神經病理學：可見神經元丟失與tau蛋白沉積，以腦干被蓋與下丘腦受累明顯。治療與預后：多數(shù)對免疫治療效果不佳，少數(shù)病例有效，可以發(fā)生猝死。4.4抗IgLON5抗體相關腦病臨床特點：4.5抗CASPR2抗體相關腦炎臨床特點：發(fā)病年齡中位數(shù)在60歲左右。臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分或者表現(xiàn)為肌顫搐、肌強直等周圍神經過度興奮的表現(xiàn)，可伴有神經痛。莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導的周圍神經過度興奮伴腦病，表現(xiàn)為肌顫搐、肌強直、精神行為異常、波動性譫妄、失眠、多汗、心律失常等自主神經功能障礙以及消瘦等，可以發(fā)生猝死。神經電生理檢查：在放松狀態(tài)下，可見自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或者多聯(lián)的運動單位放電活動，肌顫搐電位和纖顫電位較常見。F波檢測可見后放電現(xiàn)象，重復神經電刺激可有后放電現(xiàn)象。腦電圖可見彌漫分布的慢波。少數(shù)患者合并腫瘤，例如胸腺瘤。血清和(或)腦脊液抗CASPR2抗體陽性。4.5抗CASPR2抗體相關腦炎臨床特點：5鑒別診斷感染性疾病包括：病毒性腦炎、神經梅毒、細菌、真菌和寄生蟲感染、CJD及機會性感染病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性對抗神經元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋少數(shù)單皰腦炎后期出現(xiàn)感染后AE代謝性與中毒性疾病Weinicke腦病肝性腦病、肺性腦病中毒性腦病放射性腦病橋本腦病同時存在抗神經元表面抗體，可視為確診的AE抗神經元抗體陰性，可視為可能的AE5鑒別診斷感染性疾病包括：病毒性腦炎、神經梅毒、細菌、真菌5鑒別診斷CNS腫瘤大腦膠質瘤病原發(fā)CNS淋巴瘤轉移癌遺傳性疾病線粒體腦病甲基丙二酸血癥腎上腺腦白質營養(yǎng)不良神經系統(tǒng)變性病路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮遺傳性小腦變性5鑒別診斷CNS腫瘤大腦膠質瘤病原發(fā)CNS淋巴瘤轉移癌遺傳6治療免疫治療對癥治療支持治療康復治療抗腫瘤治療6治療免疫治療對癥治療支持治療康復治療抗腫瘤治療6.1免疫治療一線免疫治療糖皮質激素靜脈注射免疫球蛋白血漿置換二線免疫治療利妥昔單抗靜脈用環(huán)磷酰胺長效免疫治療嗎替麥考酚酯硫唑嘌呤6.1免疫治療一線糖皮質激素靜脈注射免疫球蛋白血漿置換二線抗NMDAR腦炎患者腫瘤陽性切除腫瘤激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量每年腫瘤排查腫瘤陰性激素+IVIg或激素+血漿交換口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查二線免疫治療：利妥昔單抗或靜脈環(huán)磷酰胺、口服激素減量長程免疫治療每年腫瘤排查其他免疫治療長程免疫治療腫瘤排查效果良好效果良好效果良好效果差、無效效果差、無效酌情重復一線免疫治療抗NMDAR腦炎患者腫瘤陽性切除腫瘤口服激素減量每年腫瘤排查6.1.1糖皮質激素：

一般采用糖皮質激素沖擊治療，方法為：

甲潑尼龍1000mg/d×3，500mg/d×3，

而后可減量為甲潑尼龍40～80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg/kg/d×2周(或者口服甲潑尼龍，按5mg醋酸潑尼松＝4mg甲潑尼龍)；之后每2周減5mg。

對于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素?？诜に乜偗煶虨?個月左右。在減停激素的過程中需要評估腦炎的活動性，注意病情波動與復發(fā)。

6.1.1糖皮質激素：6.1.2IVIg：

根據(jù)患者體重按總量2g/kg,分3-5d靜脈滴注。對于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用，可每2-4周重復應用IVIg。重復或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復發(fā)性AE患者。6.1.3血漿交換：

可與激素聯(lián)合使用。在靜脈注射免疫球蛋白之后不宜立即進行血漿交換。血漿交換可能難以作用于鞘內自身抗體合成。對于腦脊液抗體陽性而血清抗體陰性的病例，血漿交換療