液體藥物制劑的研究論文（共2篇）

液體藥物制劑的研究論文〔共2篇〕第1篇：關(guān)于液體藥物的制劑綜述可待因，作為一種極其有效的止咳藥，早已在全廣為應(yīng)用，十分是其復(fù)方止咳液體制劑，品種已達(dá)百余種，由于其成癮性極低，在國外已做為非處方藥大童供給市場。我們國家呼吸道患者甚多，但臨床口服用的可待因液劑很少。為此，盡快開發(fā)出成癮性極小的這類藥物是不容忽視的。最近幾年，在衛(wèi)生部等有關(guān)部門召開的麻醉藥品管理工作年會(huì)上，也幾次提出要多開發(fā)含可待因的制劑。本文現(xiàn)將可待因液劑穩(wěn)定性問題作一綜述，供此方面的研究者和有關(guān)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)工作者參考。1可待因穩(wěn)定性預(yù)測可待因在藥物制劑中的穩(wěn)定性預(yù)測，已由很多學(xué)者進(jìn)行了研究他們采取加速實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究，表示清楚了可待因降解反應(yīng)是按一級反應(yīng)或偽一級反應(yīng)進(jìn)行的，通過這些研究可觀察到可待因在固態(tài)時(shí)確實(shí)是穩(wěn)定的?根據(jù)線性變溫法和經(jīng)典恒溫法測得純品磷酸可待因儲(chǔ)存期〔t?59)分別為3.75年和3.39年?。很多可待因固體制劑比純品可待因更為穩(wěn)定，這除了固體可待因因制劑含有水份少，藥物分子在固劑中相當(dāng)固定等特點(diǎn)外，還由于在這種固劑中參加了抗氧劑，使得氧化分解不易進(jìn)行。如氨酚待因片經(jīng)線性變溫法與經(jīng)典恒溫法測得磷酸可待因的儲(chǔ)存期分別為9.835年和10.68年〕]，比單一的純品可待因儲(chǔ)存期長的多.然而，當(dāng)可待由于液體制劑時(shí)由于溫度、PH值.緩沖液、光及水的影響，使得降解反應(yīng)更進(jìn)行，因此明顯地影響了可待因的穩(wěn)定性。MiChael[1]以為，在有強(qiáng)酸或強(qiáng)堿存在的水溶液中，可待因產(chǎn)生了較快的降解作用。據(jù)報(bào)道，在中性PH緩沖液中，可待因在室溫下的儲(chǔ)存期為二年下面。Pawelczyk?等人的研究表示清楚：對于〇.05%的可待因水溶液，按10%的降解產(chǎn)品為限，其儲(chǔ)存期〔在20°)為2.5年。2可待因在液體制劑中的不穩(wěn)定因素2.1溫度的作用：Micha在其研究中，對可待因在水溶液中的降解分別在60度、80度和100度進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表示清楚：可待因在檸檬酸；磷酸的緩沖液中在60度時(shí)的速度常數(shù)為3.47X10一9，而在溫度升到80度時(shí)，其速度常數(shù)增為3.35X10-8，提升近10倍。又如可待因在1.0MHC1中在60度時(shí)的速度常數(shù)為7.89X10-9，而在80度時(shí)為6.37XKT8，速度提升8倍。可待因降解速度隨溫度升高而增長的數(shù)值，基本上符合VantHoff規(guī)則。由此可知，溫度是影響可待因穩(wěn)定性的重要因素之一。2.2可待因鹽類緩沖液的催化作用：可待因在藥物中其常用形式是磷酸鹽和硫酸鹽。磷酸可待因因其在水溶液中有較大溶解度而通常作為首選。在溶液中的可待因鹽類緩沖液習(xí)慣上用以維持該溶液的PH值?徂是Michael發(fā)現(xiàn)，這種磷酸鹽緩沖液加快了可待因的降解速度。在中性PH的磷酸鹽緩沖液中，重要的緩沖類型是H2POr和HPOr，兩者中任意一個(gè)都可作為可待因降解的催化劑而起作用。Michael關(guān)于磷酸可待因溶解后，所產(chǎn)生的磷酸根離子作為催化劑而加速可待因降解這一發(fā)現(xiàn)是標(biāo)新立異的。他的研究已表示清楚：可待因在0.05M磷酸鹽緩沖液中〔PH7)的降解速度幾乎比未緩沖液快20倍。Michael將疏酸可待因在25度時(shí)計(jì)算的速度常數(shù)〔11^1)和早期報(bào)道的由實(shí)驗(yàn)測定的磷酸可待因在25度時(shí)的降解速度G^、-1)進(jìn)行比照，表示清楚實(shí)驗(yàn)測定的磷酸可待因的降解速度比計(jì)算的硫酸可待因降解速度快40倍。因此預(yù)測得硫酸可待因在PH4時(shí)的儲(chǔ)存期為44年，比觀察到的2.5%的磷酸可待因溶液〔檸搛酸：磷酸緩沖液〕1.1年的儲(chǔ)存期長的多。2.3PH的作用，對于液體制劑，PH對穩(wěn)定性的影響特別顯著，不同的PH值，藥物分解的速度不同。Gundermann[5]等人的研究指出：鱗酸可待因其水溶液的PH值在3.5時(shí)比其它PH更為穩(wěn)定。另外一項(xiàng)研究也已做出結(jié)論：可待因最穩(wěn)定的PH值為3.5。但Michael考慮到可待因鹽類緩沖液催化作用引起降解反應(yīng)加速的傾向會(huì)掩蓋PH速度圖的真實(shí)性，因此采取了很稀或無緩沖型溶液，以盡可能把緩沖催化作用降至最低來進(jìn)行研究，并繪出了PH速度圖，結(jié)果表示清楚：不管溫度怎樣變化當(dāng)PH低于1時(shí)其重要特征表現(xiàn)為專屬酸催化作用〕iPH高于10時(shí)則表現(xiàn)為專屬堿催化作用。而在PH1?10之間可觀察到一段很寬的、不受PH影響的平直線。2.4金屬離子、光及其它作用：關(guān)于金屬離子的影響，Naegle[8]等人對含有吐根的可待因糖漿穩(wěn)定性的研究表示清楚，吐根提取物中的金屬離子Cu、Fe、Zn對氧化降解起催比作用。關(guān)于光的影響，HinCal對含有磷酸可待因的糖漿進(jìn)行穩(wěn)定性測試，表示清楚除溫度外，光是另一重要因素之一。關(guān)于其它物質(zhì)的影響，在較早的研究中，MariO出：將可待因鹽類或其鹽基與乳糖、葡萄糖或西黃瞢膠加熱〔60°以上〕，則—部分可待因被毀壞，而當(dāng)與亞硫酸氫鈉或雙氧水加熱時(shí)，幾乎全部毀壞。除此之外，Atkinson—在早期的一篇報(bào)道中指出，在含有磷酸可待因的糖漿中，呈現(xiàn)出一種霉菌生長的趨勢，而這種趨勢不能用慣例的物理方法來完全控制。3增長可待因液劑穩(wěn)定性方法討論Gunderrnann等人關(guān)于磷酸可待因水溶液穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)表示清楚：用C02飽和的磷酸可待因溶液比未飽和的愈加穩(wěn)定。在使用抗氧劑和絡(luò)合劑的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)只要檸檬酸和硫脲減少了可待因的降解速度。Naegle等人對可待因糖漿穩(wěn)定劑試驗(yàn)表示清楚：0.01%的丁基化羥基茴香醚與0.01%的酒石酸可獲得最佳效果。其次是0.與0.01%酒石酸.Wa-chowiakM3對糖漿中的磷酸可待因所進(jìn)行升溫加速實(shí)驗(yàn)研究表示清楚：由于該糖漿中含有的蔗糖和檸搛酸抑制了可待因的自動(dòng)氧化作用，因此當(dāng)溫度升高時(shí)可待因沒有發(fā)生降解aMario將很多物質(zhì)與可待因鹽基或鹽類的降解作用進(jìn)行研究〔熱至100°)也發(fā)現(xiàn)當(dāng)可待因與蔗糖或甲醛共存時(shí)是穩(wěn)定的。除此之外，Michael明確指出：為保證可待因在水溶液中長期穩(wěn)定性，應(yīng)該將磷酸根離子或其它類型緩沖液濃度降至最低，或者用硫酸可待因代替磷酸可待因，這樣，將使可待因具有一種最大穩(wěn)定性的，而且很寬廣的PH范圍，這將對工業(yè)制劑是很有利的。西寧市醫(yī)藥總公司，蘇明壽第2篇：液體制劑中難溶性藥物的增溶方法難溶性藥物的增溶是藥劑學(xué)研究的主要課題之一。在處方前研究和處方挑選中，溶解度是首先需要考察的項(xiàng)目；液體制劑的開發(fā)更是與藥物溶解度的大小親密相關(guān)。增溶的常用方法是調(diào)節(jié)pH值，應(yīng)用潛溶劑，應(yīng)用助溶劑，膠束或混合膠束的構(gòu)成，包合以及乳化或微乳化。對難溶性藥物的增溶，能較精確預(yù)測藥物溶解度的理論當(dāng)推Yalkowsky和Valvani的通用溶解度方程〔GSE)：logS，1=0.5—0.01X(mp—25)—logKj1，藥物熔點(diǎn)〔mp)越高，油水分配系數(shù)(K，w)越大，溶解度越小。處方前研究中測定藥物的溶解度，油水分配系數(shù)和pKa值，繪制pH溶解度曲線。溶解度測定多采取平衡法，將過量的溶質(zhì)參加溶劑中，恒溫振搖至平衡，經(jīng)過濾后測定濃度。對于難溶性藥物，測定時(shí)應(yīng)留意：①靈敏的定量測定方法(首選HPLC法)。②過量溶質(zhì)要盡量少加，以快速到達(dá)平衡。③平衡時(shí)間應(yīng)為(1~7d)|2i，較精確的方法是每隔24h取樣測定至濃度不再增長，即為平衡時(shí)間。筆者從理論應(yīng)用的角度綜述液體制劑中難溶性藥物的增溶方法。1調(diào)節(jié)溶液的pH由于大多數(shù)藥物分子是能夠解離的弱酸或弱堿所以調(diào)節(jié)溶液pH值使難溶性藥物解離是一種簡單有效的增溶方法。該方法根據(jù)Henderson-Hasselbalch公式〔堿性藥物，酸性藥物類似)：|D?tl=|DU]+|Du丨X10lKpH)公式1|DM]為藥物的溶解度，|DU]為非解離態(tài)藥物的溶解度，IpKa-pHl2時(shí)，藥物多以離子態(tài)存在，溶解度增長顯著|2丨。處方前研究中，繪制pH-溶解度曲線，確定了pKa值，此時(shí)可根據(jù)溶解度曲線確定處方的pH值。不同的給藥途徑對pH值有不同的限定：非胃腸道給藥pH應(yīng)在2~11的范圍內(nèi)i2丨，不外pH在4~8的制劑更常見，刺激性較?。豢诜o藥途徑還能夠使用pH=1~2的溶液劑，如：卡苯達(dá)唑在水中的溶解度只要611Mg°mL-，pKa=4.5，隨著藥物在酸性條件下的解離，在pH=1時(shí)溶解度達(dá)16mg°mf、以此方法制成的口服溶液pH=1~2這種酸性溶液溶解吸收良好，遇胃酸不沉淀i4；其他的黏膜給藥溶液要考慮pH帶來的刺激性：鼻腔給藥的最佳pH值應(yīng)在3~8的范圍內(nèi)，例如米達(dá)唑倫的鼻腔噴霧劑在用磺丁基醚-卩-環(huán)糊精(SBE^3-]D)包合的同時(shí)用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值至43，通過包合與解離態(tài)藥物的增長的雙重作用來增長溶解度。調(diào)節(jié)pH值常用的酸堿有：檸檬酸〔pKa=3.13，446，6.40)，醋酸〔pKa=4.76)，磷酸鹽(pKa=215，7.20，12.33)，當(dāng)參加緩沖對時(shí)，必需考慮由其催化的藥物降解反應(yīng)，如法莫替丁(H2受體阻滯劑)和洛拉卡比(一種兩性離子，頭孢菌素類藥物〕就存在這類反應(yīng)。還要留意緩沖容量的問題：打針途徑給藥時(shí)，由于血液有很好的緩沖能力〔可控制pH值在7.38~7.42之間〕難溶性藥物容易由于血液稀釋而過飽和，因而稀釋實(shí)驗(yàn)是很好的評價(jià)方法12。2應(yīng)用潛溶劑在增溶非極性藥物時(shí)，常用極性較小的有機(jī)溶媒與水混合，使非極性藥物更好地與溶劑親和。其中，SR為溶解度比(SolubilityRatio)，定義為溶質(zhì)總的溶解度〔SM)與分子態(tài)藥物溶解度(Su)之比。〇是有機(jī)溶媒的極性參數(shù)，/是有機(jī)溶媒參加比例，以/對logSR作圖，斜率為^常用的潛溶劑有甘油，乙醇，丙二醇(PG)和聚乙二醇-400(PEG-4⑴〕。Rubino和Yalkowsky測定了這些有機(jī)溶劑的極性參數(shù)，理論上，極性越小的藥物用極性參數(shù)c小的有機(jī)溶劑增溶效果越好。由于潛溶劑處方的安全性，在FDA批準(zhǔn)的打針劑中10%應(yīng)用了潛溶劑，這類處方不只能顯著增長某些藥物的溶解度，還能夠減少一些藥物在溶液中的水解反應(yīng)，增長制劑穩(wěn)定性。在三元和四元混合溶劑中，對數(shù)線性關(guān)系仍然存在，許多處方采取了三元溶劑體系：例如地高辛打針液使用含40%PS和10%乙醇增溶，硝化甘油打針液用30%PG和30%乙醇增溶。在處方前研究中，首先測定藥物在水中和100%有機(jī)溶劑中的溶解度能夠大致估計(jì)出采取哪種潛溶劑及大約需要多大的比例。能夠利用對數(shù)線性關(guān)系設(shè)計(jì)一組實(shí)驗(yàn)找到理想的潛溶劑配比，根據(jù)這條半對數(shù)曲線的截距和斜率，能夠確定溶質(zhì)在一定潛溶劑構(gòu)成中的溶解度。偏離對數(shù)曲線的情況是由溶劑間互相作用造成的。使用潛溶劑增溶能夠通過增長有機(jī)溶劑的比例到達(dá)溶解度要求，但使用比例過高會(huì)使溶液的黏度增長而產(chǎn)生不良反應(yīng)：打針給藥時(shí)會(huì)造成溶血，打針部位的部分刺激性和靜脈炎的發(fā)生，處方中含有高于10%的乙醇時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的打針疼痛；鼻腔給藥時(shí)由于液體黏度的增長使纖毛去除減慢，一方面有利于藥物吸收，一方面也帶來部分的刺激性。不外含有高濃度有機(jī)溶劑的潛溶劑處方在打針劑中很常見，如苯巴比妥打針液用10%乙醇和67.8%的PG增溶，供肌內(nèi)直接打針用。許多市售打針液都含有50%以上的有機(jī)溶劑13；地西泮的鼻腔噴霧劑用于癲癇發(fā)作時(shí)的急救，使用的潛溶劑是60%PG+30%乙醇+10%H20，實(shí)驗(yàn)證明對家兔的鼻腔刺激性較小。3包合環(huán)糊精被廣泛應(yīng)用于難溶性藥物的增溶，其獨(dú)特的籠狀構(gòu)造能夠構(gòu)成主客分子復(fù)合物：非極性藥物分子位于非極性的籠狀構(gòu)造內(nèi)部，環(huán)糊精外部的多羥基與極性的水分子親和力強(qiáng)，進(jìn)而增溶。環(huán)糊精與藥物分子的結(jié)合力包含疏水力、范德華力、氫鍵結(jié)合力及偶極間互相作用力，這些力均是較弱的物理結(jié)合力。藥劑學(xué)中常用的是aP，Y3種環(huán)糊精，多根據(jù)主客分子的相容性和詳細(xì)增溶實(shí)驗(yàn)結(jié)果選用，而作為藥物的增溶劑最常用的輔料是2種P-CD的衍生物：羥丙基環(huán)糊精(HPJ3-CD)和SBE書-]D，其優(yōu)點(diǎn)是低毒、低溶血性和水溶性好。很多藥物都能夠用包合的方法增溶，如米達(dá)唑倫鼻腔噴霧劑、地塞米松打針劑、尼莫地平打針劑；蛋白質(zhì)類大分子藥物白介素-2也用HPH3-CD作為穩(wěn)定劑和增溶劑19。眼部給藥的問題之一是難溶性藥物只能制成混懸劑處方，人們也在嘗試通過環(huán)糊精的增溶作用來解決。藥物在環(huán)糊精中的增溶效果取決于藥物分子與環(huán)糊精的結(jié)合常數(shù)，例如大多數(shù)苯二氮革類鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)合常數(shù)比較低161，在經(jīng)過比較后，仍選用了傳統(tǒng)的潛溶劑處方，或是用微乳及混合膠束的方法增溶。應(yīng)用環(huán)糊精包合技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：避免了高濃度的潛溶劑和外表活性劑引起的刺激性和溶血性，環(huán)糊精經(jīng)衍生化后制成HP-卩-CD和SBE+-CD，腎毒性明顯改善。4應(yīng)用外表活性劑外表活性劑通過構(gòu)成膠束來增長非極性藥物在水中的溶解度；同時(shí)由于藥物在膠束中與水分子的接觸減少，增長了穩(wěn)定性；在含蛋白質(zhì)的處方中還能夠減少蛋白質(zhì)的降解。其增溶的理論公式是16：SR=1—(Ku/SjXCm，.公式3Ku為外表活性劑的增溶能力，當(dāng)臨界膠束濃度(CMC)很小時(shí)，Cmi(.近似為外表活性劑的濃度。選擇外表活性劑固然由其親水親油平衡值(HLB)和藥物的油水分配系數(shù)決定，有時(shí)與外表活性劑的類型有關(guān)，如格列齊特用非離子型外表活性劑的增溶效果優(yōu)于離子型外表活性劑。選擇時(shí)根據(jù)不同給藥途徑的要求，還要考慮其毒性和刺激性。FDA批準(zhǔn)的可供打針用的外表活性劑有聚山梨酯80、聚山梨醋20、聚山梨醋40、ploxamer188、CremophoeEL及EmulphorEL719i.121。與三元潛溶劑的應(yīng)用類似，處方中也經(jīng)常參加2種兩親性物質(zhì)，稱為混合膠束體系，常用的2種物質(zhì)是磷脂和膽酸鹽。這類處方的增溶能力由pH值、離子強(qiáng)度、制備溫度和磷脂的性質(zhì)等決定。用混合膠束增溶的藥物包含地西泮、維生素K、替尼泊苷，紫杉醇。單獨(dú)用膽酸鹽增溶的不良反應(yīng)較大，包含對黏膜的刺激性，打針時(shí)的疼痛和溶血作用。而混合膠束的優(yōu)點(diǎn)在于：減少溶血和刺激性，打針途徑靜脈炎的發(fā)生率也比潛溶劑處方小。5可解離藥物的增溶技術(shù)在增溶方法中，潛溶劑、外表活性劑及包合是最常用的，而對于可解離藥物pH值在3種增溶體系中的影響是非常顯著的，因而近年來研究者討論了這3種方法結(jié)合pH調(diào)節(jié)時(shí)的增溶效果。由于大量的藥物分子都是可解離的弱酸或弱堿，因而這個(gè)結(jié)論在實(shí)際中非常有用。對于參加環(huán)糊精的溶劑體系存在下面規(guī)律：[Dtrt]=[Du]+[D，J10(K[pH)+Ku[Du][L]+Ki[D，J10(K〞H)[L]公式4其中[L]代表溶劑中環(huán)糊精的濃度，Ku和Ki分別為分子態(tài)和離子態(tài)藥物與環(huán)糊精的結(jié)合常數(shù)，該方程中有4種粒子，分別是分子態(tài)的游離藥物[Du]，離子態(tài)的游離藥物[D，J10(K-H))分子態(tài)的結(jié)合藥物Ku[Du][L]及離子態(tài)的結(jié)合藥物Ki[Du]10(pK〞H)[L]。固然由于環(huán)糊精空穴內(nèi)的疏水性使其與分子態(tài)藥物的結(jié)合常數(shù)比較大(K，Ki)，但隨著溶液的pH顯著低于弱堿性藥物的pKa值，解離態(tài)藥物的相對數(shù)量大大增長，當(dāng)10(K〞H)Ku/Ki時(shí)，由調(diào)節(jié)pH而產(chǎn)生的增溶效果大于由分子態(tài)藥物的包合產(chǎn)生的增溶效果。對此時(shí)的溶劑體系，調(diào)節(jié)pH值就是必不可少的。對于外表活性劑的溶劑體系，存在[Dtrt]=[Du]+[Du]10pKa^H)+Ku[Du][Cm]+Ki[Du]10pK^lH)[Cm]公式5其中Ku和Ki為非解離態(tài)和解離態(tài)的膠束分配系數(shù)〔micellarpartitioncoeffients)，[Cm]是膠束濃度，當(dāng)CMC很小時(shí)，[Cm]近似等于外表活性劑的濃度，由公式的構(gòu)造能夠發(fā)現(xiàn)它與公式4的構(gòu)造類似，同樣由于離子態(tài)藥物與水的親和性，使K，Ki，但當(dāng)10(KnH)Ku時(shí)，由pH值調(diào)節(jié)帶來的增溶效果大于分子態(tài)藥物在膠束中的增溶量。對于潛溶劑體系：[Dt?]=[Du]10auX/+[Du]10(，Ka—lH)aiX/公式6其中/為潛溶劑的體積分?jǐn)?shù)，A和A是分子態(tài)和解離態(tài)藥物的溶質(zhì)極性參數(shù)，顯然，對于參加潛溶劑的體系，A，但假如pKa—p^A/A時(shí)，離子態(tài)藥物的增溶量大于非離子態(tài)藥物的增溶量。以上3類研究，在抗癌新藥細(xì)胞周期酶〔CDIO抑制劑Flavopiridol的增溶實(shí)驗(yàn)中得到了很好的驗(yàn)證。Flavopiridol是一種弱堿性藥物，在水中的溶解度只要0.025mg°mL^，僅為靜脈打針要求到達(dá)的濃度的1/400，單獨(dú)應(yīng)用以上3種增溶技術(shù)都不能到達(dá)劑量要求，但經(jīng)過pH調(diào)節(jié)相結(jié)合的方法增溶顯著123。該方法成功應(yīng)用的例子還有