非小細(xì)胞肺癌的二線治療課件

縱覽二線治療

－從化療到特羅凱

無錫市第四人民醫(yī)院吳小紅2012.9.8縱覽二線治療

－從化療到特羅凱

無錫市第四人民醫(yī)院為什么要進(jìn)行二線治療？進(jìn)行多線治療與僅接受一線治療的生存比較：SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.為什么要進(jìn)行二線治療？進(jìn)行多線治療與僅接受一線治療的生存比較

二線治療療效考量

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsTreatmentMalignancy生存期延長-最重要的指標(biāo)

OS,1YS,etc治療毒性反應(yīng)輕

生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長DCR評價二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長，毒性低，生活質(zhì)量好Treatment二線治療療效考量Qualityof二線治療厄洛替尼or吉非替尼雙藥聯(lián)合（如果一線使用TKI）培美曲噻多西他塞2012年NCCN推薦二線藥物：二線治療厄洛替尼or吉非替尼雙藥聯(lián)合（如果一線使用TKI）培二線NSCLC治療，我們一直在進(jìn)步20042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧二線NSCLC治療，我們一直在進(jìn)步200420052000220042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧化學(xué)治療的發(fā)展20042005200020092010化療靶向治療TAX3TAX317：多西他賽確立二線治療地位1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21Shepherd,etal.JCO2000*75mg/m2controlgroupp=0.01中位生存期不良反應(yīng)療效優(yōu)于BSC，但不良反應(yīng)嚴(yán)重n中位OS(月)多西他賽

75mg/m2557.5BSC*494.6概率時間(月)患者數(shù)(%)不良反應(yīng)

(所有級別)多西他賽

75mg/m2

(n=55)BSC?

(n=100)惡心36.426發(fā)熱61.87感覺神經(jīng)炎2010口腔粘膜炎25.54腹瀉36.45中性粒細(xì)胞減少§67.3NA中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱§

1.8NA貧血§5.5NA

?全組;§(3/4組)

NA=不提供TAX317：多西他賽確立二線治療地位1.0 0 3 6 9TAX320：增加多西他賽劑量卻未能帶來生存獲益FossellaFV,etal.JClinOncol2000;18:2354–62概率1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21多西他賽100mg/m2多西他賽75mg/m2長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺

*Log-rank

test

p=0.13*Chi-square p=0.02519%

32%

*Log-ranktest

p=0.58*21%

1年生存率TAX320：增加多西他賽劑量卻未能帶來生存獲益Fossel力比泰Vs.多西他賽二線治療(JMEI)的研究分層因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心隨機分組力比泰500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.力比泰Vs.多西他賽二線治療(JMEI)的研究分層因素隨JMEI：培美曲塞二線治療結(jié)果與不良反應(yīng)Hanna,etal.JCO20041.000.750.500.250HR=0.99(0.8,1.2)

0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5培美曲塞多西他賽中位生存期不良反應(yīng)多西他賽(n=276)培美曲塞(n=265)中位生存（月）

7.9

8.3一年生存率(%)29.729.7OS概率時間(月)患者數(shù)(%)不良反應(yīng)

(所有級別)多西他賽(n=276)培美曲塞(n=265)惡心16.730.9發(fā)熱NANA感覺神經(jīng)炎15.94.9口腔粘膜炎17.414.7腹瀉24.312.8中性粒細(xì)胞減少*40.25.3中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱*12.71.9貧血*4.34.2*3/4組

NA=不提供JMEI：培美曲塞二線治療結(jié)果與不良反應(yīng)Hanna,et面對復(fù)治晚期NSCLC患者，我們都在尋找平衡點ToxicityQolCostEfficacy面對復(fù)治晚期NSCLC患者，我們都在尋找平衡點Toxicit20042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧靶向治療的發(fā)展20042005200020092010化療靶向治療TAX3靶向治療經(jīng)典研究：BR.21研究與ISEL研究ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.III期研究晚期NSCLCIIIB/IV期BR.21:N=731ISEL:N=1692BR.21：特羅凱150mg/d

(n=488)ISEL：吉非替尼250mg/d(n=1129)安慰劑隨機分組21主要終點：總生存**預(yù)先設(shè)置腺癌亞組靶向治療經(jīng)典研究：BR.21研究與ISEL研究Thatche研究 方案 中位粒 中位粒細(xì)胞 乏力 肺炎 腹瀉 皮疹

細(xì)胞減少

減少性發(fā)熱

多西他賽 67% 2% 18% 20%

2%

-TAX317 75mg/m2

多西他賽 86% 22% 22% 37%

4%

- 100mg/m2

多西他賽 54% 8% 12%

NR

2%

-TAX320 75mg/m2

多西他賽 77% 12% 17%

NR

3%

- 100mg/m2

多西他賽 40.2% 12.7% 35.9% 2.1% 24.3% 6.2%JMEI 75mg/m2

培美曲塞 5.3% 1.9% 34.0% 0.8% 12.8% 14.0% 500mg/m2BR.21 厄洛替尼

NR NR 18% NR 6% 9% 150mg 特羅凱沒有化療所引起的血液系統(tǒng)毒性Shepherd,etal.SeminOncol.2001.28:4Fossella,etalJClinOncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClinOncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7011);37二線治療療效相當(dāng),但化療藥物毒性大研究 方案 中位粒 中位粒細(xì)胞 乏力 肺炎 腹瀉 皮疹特ISEL:總生存期(總?cè)巳?吉非替尼在總?cè)巳褐形茨茏C明其較安慰劑的生存期收益主要終點1.00.80.60.40.20生存率時間(月)

0 2 4 6 8 10 12 14 16中位生存期

(月)n吉非替尼5.61,129安慰劑5.1

563HR=0.89p=0.087;(0.77–1.02)ISEL:總生存期(總?cè)巳?吉非替尼在總?cè)巳褐形茨茏C明其較BR.21:中位總生存期(OS)生存率(%)生存期（月）10075502500 5 10 15 20 25 30

(n=488)

對照組

(n=243)

中位生存期(月)

6.7

4.7

ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32

TarcevaSummaryofProductCharacteristics,

F.Hoffmann-LaRocheLtd特羅凱?特羅凱?可使患者死亡風(fēng)險降低30%HR=0.70(0.58–0.85),p<0.001BR.21:中位總生存期(OS)生存率(%)生存期（月）BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究入組人群基線條件相似1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37生存概率1.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28生存時間(月)(BR.21)1

安慰劑(ISEL)2

安慰劑BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究BR.21和ISEL全組人群OSShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.時間(月)生存概率OS(月):6.7月

Vs.4.7月HR=0.73(0.60-0.87)p=0.001

安慰劑(n=243)

特羅凱(n=488)吉非替尼(n=1129)安慰劑(n=563)OS(月):5.6月

Vs.5.1月HR=0.89(0.77–1.02)

p=0.087時間(月)BR.21ISEL1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30生存概率6.75.6BR.21和ISEL全組人群OSShepherdF,et特羅凱延長腺癌患者生存ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37HR=0.84

p=0.0891.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16月吉非替尼(n=512)安慰劑

(n=255)生存概率ISEL（腺癌）特羅凱(n=246)安慰劑(n=119)1.000.750.500.250生存概率月HR=0.7p=0.008BR.21（腺癌）0 5 10 15 20 25 30ISELBR.21P=0.008P=0.08910864201086420特羅凱1對照組1吉非替尼2對照組27.8個月5.4個月6.3個月5.4個月1.GaryM.ClarkMolecularOncology2008;1:406-4122.NickThatcher,AlexChang,PurvishParikh,etal.Lancet2005;366:1527-37特羅凱延長腺癌患者生存ThatcherN,etal.20042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧特羅凱臨床研究進(jìn)程20042005200020092010化療靶向治療TAX3PooledanalysisofclinicaloutcomesinstudiesofpatientswithEGFRmutationstreatedwitheitheranEGFRTKIorchemotherapyLuisPaz-Ares1,DenisSoulières2,BarbaraKlughammer3,IvanMelezínek4,JoachimMoecks5,

TonyMok61HospitalUniversitarioVirgendelRocío,Seville,Spain;2CentreHospitalierdel’UniversitédeMontréal,Montréal,Canada;3F.Hoffmann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland;4RocheProductsLtd,WelwynGardenCity,UK;5BIOMCONGmbH,Mannheim,Germany;6TheChineseUniversityofHongKong,PrinceofWalesHospital,HongKong,ChinaPaz-Aresetal.wclc2009Pooledanalysisofclinicalou各研究的中位PFS90%可信區(qū)間(各線治療)Paz-Aresetal.wclc2009吉非替尼PFS9.8月化療PFS5.9月特羅凱PFS13.2月各研究的中位PFS90%可信區(qū)間(各線治療)Paz-ArTKIs治療EGFR突變者PFS顯著高于化療，

其中特羅凱PFS高于吉非替尼中位PFS(95%可信區(qū)間)月特羅凱吉非替尼化療各線治療13.2(12.0–14.7)9.8(9.2–10.4)5.9(5.3–6.5)一線治療12.5(10.0–16.0)9.9(9.0–10.9)6.0(5.4–6.7)Paz-Aresetal.wclc2009TKIs治療EGFR突變者PFS顯著高于化療，

其中特羅患者分蹭層未經(jīng)化療IIIBvsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸煙/曾吸煙/吸煙地域PDDuringChemo(n=424)多西他賽或培美曲塞*特羅凱150mg/day首要終點OS次要終點OS（EGFRIHC狀態(tài)）PFS（所有患者和EGFRIHC狀態(tài)）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子學(xué)狀態(tài)特羅凱二線關(guān)鍵臨床試驗:TITAN研究PD=progressivedisease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-freesurvival;

ORR=overallresponserate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;*atinvestigator’sdiscretion;standardregimens無PDSATURN留取腫瘤樣本四周期標(biāo)準(zhǔn)含鉑一線治療(n=2,590)1:1開放*Atinvestigator’sdiscretion;standardregimens患者分蹭層PD多西他賽或特羅凱首要終點特羅凱二線關(guān)鍵臨床試驗TITAN研究:患者特征*30patientswithsquamoushistologyinthecomparatorarmreceivedpemetrexed特羅凱(n=203)化療(n=221)中位年齡,歲(范圍)59(36–80)59(22–79)性別,n(%)

男性/女性161(79)/42(21)160(72)/61(28)種族,n(%)

白種人/亞洲人172(85)/28(14)190(86)/27(12)ECOGPS,n(%)0/1/229(14)/135(67)/39(19)23(10)/152(69)/46(21)疾病階段,n(%)IIIB/IV41(20)/162(80)51(23)/170(77)組織學(xué)類型,n(%)腺癌/鱗狀細(xì)胞*/其它96(47)/77(38)/30(15)114(52)/77(35)/30(14)距首次治療的中位時間(月)3.7

(1–50)3.8(1–223)吸煙史,n(%)吸煙/曾吸煙/不吸煙114(56)/59(29)/30(15)113(51)/64(29)/44(20)TITAN研究:患者特征*30patientswithTITAN研究:主要終點-OS1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Noatrisk特羅凱 203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0化療 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0特羅凱(n=203)化療(n=221)5.35.5HR=0.96(0.78–1.19)Log-rankp=0.7299時間(月)OS概率TITAN研究:主要終點-OS1.0 0 3 6 9 12 可檢測EGFR狀態(tài)的患者93%為EGFR野生型1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48514.46.6特羅凱

(n=75)化療(n=74)HR=0.85(0.59–1.22)1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 485119.3特羅凱(n=7)化療(n=4)HR=1.19(0.12–11.49)EGFRWTEGFRMut+P<0.004P值無意義OS概率時間(月)OS概率時間(月)特羅凱化療人數(shù)74無事件31可檢測EGFR狀態(tài)的患者93%為EGFR野生型1.0 0 3后續(xù)治療

(allclassesandpure*cross-over)Patientswith≥1treatment,n(%)Erlotinib

(n=203)Chemotherapy(n=221)Allclasses95(47)95(43)

AntimetabolitesPemetrexed50(25)41(20)26(12)16(7)

TaxanesDocetaxel47(23)40(20)15(7)12(5)

TKIsErlotinib7(3)2(<1)51(23)45(20)*Inadditionto‘pure’cross-over,comparatortreatmentswere

alsocodedintootherclassesaspartofcombinationtherapies后續(xù)治療

(allclassesandpure*cTITAN研究:安全性分析n(%ofpatients)Erlotinib

(n=196)Chemotherapy(n=213)Patientswith≥1AE144(73.5)150(70.4)Deaths*153(78.1)175(82.2)SeriousAEs20(10.2)31(14.6)Treatment-relatedseriousAEs2(1.0)14(6.6)AEsleadingtodosemodification/interruption24(12.2)7(3.3)AEsleadingtowithdrawal4(2.0)10(4.7)AEsleadingtodeath3(1.5)11(5.2)Treatment-relatedAEs114(58.2)87(40.8)Treatment-relatedAEsleadingtowithdrawal2(1.0)8(3.8)SevereAEs50(25.5)66(31.0)AEsoccurringin≥10%ofpatientsRashDiarrhoea74(37.8)37(18.9)7(3.3)12(5.6)AE=adverseevent*Includingthoseoccurringduringtreatmentorfollow-upTITAN研究:安全性分析n(%ofpatients)TITAN研究:結(jié)論第一個以O(shè)S為主要研究終點的前瞻性特羅凱與化療頭對頭二線研究一線含鉑雙藥治療期間進(jìn)展的NSCLC對化療治療期間快速進(jìn)展的患者,特羅凱顯示獲益趨勢各亞組均有相似的OS在EGFRWT患者中,特羅凱OS優(yōu)于化療兩組不良反應(yīng)均在可預(yù)期范圍,但特羅凱略優(yōu)TITAN研究:結(jié)論第一個以O(shè)S為主要研究終點的前瞻性特羅凱DifferentEfficaciesofErlotinibandGefitinibinTaiwanesepatientswithAdvancedNSCLCRetrospectivestudy

比較特羅凱和吉非替尼對臺灣晚期非小細(xì)胞肺癌

患者療效：回顧性多中心研究Wen-ChienFan,Chong-JenYu,Chun-MingTsai,etal.JThoracOncol.2010；5DifferentEfficaciesofErloti概況2004年1月-2008年12月，5家臺灣研究中心參加了研究，回顧性收集了特羅凱和吉非替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床數(shù)據(jù)。1122個患者入組，一線治療465個患者，二線或挽救治療657個患者。概況2004年1月-2008年12月，5家臺灣研究中心參加了<70 658 449(62.8) 209(51.4)

<0.001≥70

464 266(37.2) 198(48.6)男性 616 337(47.1) 279(68.6)<0.001女性

506 378(52.9) 128(31.4)不吸煙/少吸煙 594 448(62.7) 146(35.9)<0.001其它 528 267(37.3) 261(64.1)0-1 642 413(57.8) 229(56.3)NS≥2 480 302(42.2) 178(43.7)

腺癌

867 621(86.9) 246(60.4)<0.001其它 255 94(13.1) 161(39.6)

IIIB 223 142(19.9) 91(22.4)NSIV 889 573(80.1) 316(77.6)

一線治療 465 309(43.2) 156(38.3)

NS維持治療 657 406(56.8) 251(61.7)

有 529 410(57.3) 119(29.2)

<0.001無 593 305(42.7) 288(70.8)變量

患者數(shù)

吉非替尼 特羅凱 p值 (n=1122) (n=715) (n=407) 治療組，N(%)年齡性別-例數(shù)(%)吸煙史-例數(shù)(%)體能狀態(tài)-例數(shù)(%)腫瘤類型-例數(shù)(%)腫瘤分期-例數(shù)(%)厄洛替尼治療-例數(shù)(%)IPASS人群-例數(shù)(%)患者特征<70 658 449(62.8) 209(51.4)疾病控制率：特羅凱VS.吉非替尼80604020058.965.8特羅凱（n=407）吉非替尼（n=715）%P=0.025疾病控制率：特羅凱VS.吉非替尼8058.965.8特羅凱PFSOSWen-ChienFan,etal.JThoracOncol.2010,5生存獲益：特羅凱VS.吉非替尼中位PFS特羅凱(n=407)4.6個月吉非替尼(n=715)3.6個月p=0.027 中位OS特羅凱(n=407)10.7個月吉非替尼(n=715)9.6個月

p=0.013PFSOSWen-ChienFan,etal.JT特羅凱VS.吉非替尼:特羅凱占優(yōu)Wen-ChienFan,etal.JThoracOncol.2010,5DCR(%)806040200男性 女性 腺癌 其它 不吸煙/少吸煙 其它p=0.006 p=0.021 p=0.02 p<0.001 p=NS p<0.001性別 組織學(xué)類型 吸煙史59.548.179.768.572.864.355.323.478.169.959.040.5特羅凱吉非替尼特羅凱VS.吉非替尼:特羅凱占優(yōu)Wen-ChienFan

TAILOR:PhaseIIItrialcomparingerlotinibwithdocetaxelinthesecond-linetreatmentofNSCLCpatientswithwild-type(wt)EGFR.#LBA7501MarinaChiaraGarassino,etc.OralAbstractSessionTAILOR：比較厄洛替尼與多西紫杉醇二線治療EGFR野生型NSCLC患者的III期研究

TAILOR:PhaseIIItrialco研究背景厄洛替尼在非選擇的NSCLC患者2，3線治療中顯示出比最佳支持治療更好的臨床獲益。5項隨機對照研究顯示了TKI對比化療具有相似的OS。所有研究都是隨機非選擇患者其中只有2項研究公布了18%的患者具有EGFR突變KRAS突變可能是負(fù)性預(yù)后因子和預(yù)測因子MarinaChiaraGarassino,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7501#研究背景厄洛替尼在非選擇的NSCLC患者2，3線治療中顯示出研究目的2007TAILOR的研究是一項在接受厄洛替尼或多西他賽治療的EGFR野生型患者中的前瞻性隨機化基于生物標(biāo)志物的研究主要目的在于檢測EGFR表達(dá)與擴增(IHC/FISH)以及KRAS突變之間的相互作用以及對治療結(jié)果的影響1根據(jù)IDMC的建議對TAILOR研究進(jìn)行了修改。樣本量由2位對階段性分析結(jié)果實施盲法操作的獨立統(tǒng)計學(xué)家重新計算。2011評估多西他賽治療EGFR野生型患者的總生存優(yōu)于厄洛替尼

由IDMC參與的TAILOR研究階段性分析1.FarinaG,ClinLungCancer.2011IDMC＝獨立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會研究目的2007根據(jù)IDMC的建議對TAILOR研究201R研究設(shè)計多西紫杉醇75mg/m2ivday1,21or35mg/m2ivday1,8,15,28厄洛替尼150mgpo,daily晚期/復(fù)發(fā)曾采用含鉑雙藥治療EGFR野生型KRAS狀態(tài)明確PS評分0-2分分層因素:中心復(fù)發(fā)/進(jìn)展化療方案（pemvsgemvsvnb）PS評分(0vs1vs2)1：1隨機分組N=219不允許交叉用藥MarinaChiaraGarassino,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7501#R研究設(shè)計多西紫杉醇厄洛替尼晚期/復(fù)發(fā)1：1隨機分組不允許M非小細(xì)胞肺癌的二線治療課件患者基線特征多西他賽厄洛替尼N=110N=109中位年齡（范圍）67（35~83）66（40~81）%%性別男性66.470.6女性33.629.4ECOGPS048.247.7145.544.026.38.3病理鱗癌20.928.4腺癌75.563.4其他3.68.2吸煙習(xí)慣吸煙71.881.7不吸煙28.218.3KRAS狀態(tài)突變型22.723.9野生型77.376.1患者基線特征多西他賽厄洛替尼N=110N=109中位年齡（范療效分析：PFS療效分析：PFSKRAS狀態(tài)分層的PFSKRAS狀態(tài)分層的PFS療效分析：有效率MarinaChiaraGarassino,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7501#療效分析：有效率MarinaChiaraGarassin安全性分析毒副作用3-4級副作用多西紫杉醇（n=104）厄洛替尼（n=107）非血液學(xué)毒性%%惡心&嘔吐31乏力86脫發(fā)（所有級別）292皮膚病學(xué)毒性014腹瀉23神經(jīng)毒性81血液學(xué)毒性%%嗜中性粒細(xì)胞減少271發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少40MarinaChiaraGarassino,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7501#安全性分析毒副作用3-4級副作用多西紫杉醇（n=104）厄洛安全性分析多西紫杉醇（n=104）%厄洛替尼（n=107）%SAE≥1患者14.413.1治療相關(guān)SAEs3.81.8治療相關(guān)的死亡00.9治療相關(guān)的AEs導(dǎo)致脫落1.00.9治療相關(guān)的AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整22.129.0MarinaChiaraGarassino,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7501#安全性分析多西紫杉醇（n=104）%厄洛替尼（n=107）%總結(jié)TAILOR研究是唯一一個前瞻性頭對頭比較厄洛替尼和多西紫杉醇在EGFR野生型患者的療效多西紫杉醇顯著提高PFS，ORR，DCR在二線治療中KRAS不可作為一個預(yù)測因子總生存結(jié)果將在199個死亡病例發(fā)生時報道其研究結(jié)論尚有待進(jìn)一步證實MarinaChiaraGarassino,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7501#總結(jié)TAILOR研究是唯一一個前瞻性頭對頭比較厄洛替尼和總結(jié)二線治療目前是一線治療失敗后體力狀態(tài)PS良好患者的標(biāo)準(zhǔn)治療厄洛替尼、吉非替尼、培美曲賽和多西紫杉醇均是二線治療晚期NSCLC的有效方案二線治療藥物的選擇不僅要考慮患者自身的身體情況，一線療效，同時需要考慮組織學(xué)類型和EGFR突變狀態(tài)等因素1,2新型藥物有待進(jìn)一步臨床研究驗證總結(jié)二線治療目前是一線治療失敗后體力狀態(tài)PS良好患者的標(biāo)準(zhǔn)謝謝謝謝縱覽二線治療

－從化療到特羅凱

無錫市第四人民醫(yī)院吳小紅2012.9.8縱覽二線治療

－從化療到特羅凱

無錫市第四人民醫(yī)院為什么要進(jìn)行二線治療？進(jìn)行多線治療與僅接受一線治療的生存比較：SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.為什么要進(jìn)行二線治療？進(jìn)行多線治療與僅接受一線治療的生存比較

二線治療療效考量

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsTreatmentMalignancy生存期延長-最重要的指標(biāo)

OS,1YS,etc治療毒性反應(yīng)輕

生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長DCR評價二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長，毒性低，生活質(zhì)量好Treatment二線治療療效考量Qualityof二線治療厄洛替尼or吉非替尼雙藥聯(lián)合（如果一線使用TKI）培美曲噻多西他塞2012年NCCN推薦二線藥物：二線治療厄洛替尼or吉非替尼雙藥聯(lián)合（如果一線使用TKI）培二線NSCLC治療，我們一直在進(jìn)步20042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧二線NSCLC治療，我們一直在進(jìn)步200420052000220042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧化學(xué)治療的發(fā)展20042005200020092010化療靶向治療TAX3TAX317：多西他賽確立二線治療地位1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21Shepherd,etal.JCO2000*75mg/m2controlgroupp=0.01中位生存期不良反應(yīng)療效優(yōu)于BSC，但不良反應(yīng)嚴(yán)重n中位OS(月)多西他賽

75mg/m2557.5BSC*494.6概率時間(月)患者數(shù)(%)不良反應(yīng)

(所有級別)多西他賽

75mg/m2

(n=55)BSC?

(n=100)惡心36.426發(fā)熱61.87感覺神經(jīng)炎2010口腔粘膜炎25.54腹瀉36.45中性粒細(xì)胞減少§67.3NA中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱§

1.8NA貧血§5.5NA

?全組;§(3/4組)

NA=不提供TAX317：多西他賽確立二線治療地位1.0 0 3 6 9TAX320：增加多西他賽劑量卻未能帶來生存獲益FossellaFV,etal.JClinOncol2000;18:2354–62概率1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21多西他賽100mg/m2多西他賽75mg/m2長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺

*Log-rank

test

p=0.13*Chi-square p=0.02519%

32%

*Log-ranktest

p=0.58*21%

1年生存率TAX320：增加多西他賽劑量卻未能帶來生存獲益Fossel力比泰Vs.多西他賽二線治療(JMEI)的研究分層因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心隨機分組力比泰500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.力比泰Vs.多西他賽二線治療(JMEI)的研究分層因素隨JMEI：培美曲塞二線治療結(jié)果與不良反應(yīng)Hanna,etal.JCO20041.000.750.500.250HR=0.99(0.8,1.2)

0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5培美曲塞多西他賽中位生存期不良反應(yīng)多西他賽(n=276)培美曲塞(n=265)中位生存（月）

7.9

8.3一年生存率(%)29.729.7OS概率時間(月)患者數(shù)(%)不良反應(yīng)

(所有級別)多西他賽(n=276)培美曲塞(n=265)惡心16.730.9發(fā)熱NANA感覺神經(jīng)炎15.94.9口腔粘膜炎17.414.7腹瀉24.312.8中性粒細(xì)胞減少*40.25.3中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱*12.71.9貧血*4.34.2*3/4組

NA=不提供JMEI：培美曲塞二線治療結(jié)果與不良反應(yīng)Hanna,et面對復(fù)治晚期NSCLC患者，我們都在尋找平衡點ToxicityQolCostEfficacy面對復(fù)治晚期NSCLC患者，我們都在尋找平衡點Toxicit20042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧靶向治療的發(fā)展20042005200020092010化療靶向治療TAX3靶向治療經(jīng)典研究：BR.21研究與ISEL研究ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.III期研究晚期NSCLCIIIB/IV期BR.21:N=731ISEL:N=1692BR.21：特羅凱150mg/d

(n=488)ISEL：吉非替尼250mg/d(n=1129)安慰劑隨機分組21主要終點：總生存**預(yù)先設(shè)置腺癌亞組靶向治療經(jīng)典研究：BR.21研究與ISEL研究Thatche研究 方案 中位粒 中位粒細(xì)胞 乏力 肺炎 腹瀉 皮疹

細(xì)胞減少

減少性發(fā)熱

多西他賽 67% 2% 18% 20%

2%

-TAX317 75mg/m2

多西他賽 86% 22% 22% 37%

4%

- 100mg/m2

多西他賽 54% 8% 12%

NR

2%

-TAX320 75mg/m2

多西他賽 77% 12% 17%

NR

3%

- 100mg/m2

多西他賽 40.2% 12.7% 35.9% 2.1% 24.3% 6.2%JMEI 75mg/m2

培美曲塞 5.3% 1.9% 34.0% 0.8% 12.8% 14.0% 500mg/m2BR.21 厄洛替尼

NR NR 18% NR 6% 9% 150mg 特羅凱沒有化療所引起的血液系統(tǒng)毒性Shepherd,etal.SeminOncol.2001.28:4Fossella,etalJClinOncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClinOncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7011);37二線治療療效相當(dāng),但化療藥物毒性大研究 方案 中位粒 中位粒細(xì)胞 乏力 肺炎 腹瀉 皮疹特ISEL:總生存期(總?cè)巳?吉非替尼在總?cè)巳褐形茨茏C明其較安慰劑的生存期收益主要終點1.00.80.60.40.20生存率時間(月)

0 2 4 6 8 10 12 14 16中位生存期

(月)n吉非替尼5.61,129安慰劑5.1

563HR=0.89p=0.087;(0.77–1.02)ISEL:總生存期(總?cè)巳?吉非替尼在總?cè)巳褐形茨茏C明其較BR.21:中位總生存期(OS)生存率(%)生存期（月）10075502500 5 10 15 20 25 30

(n=488)

對照組

(n=243)

中位生存期(月)

6.7

4.7

ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32

TarcevaSummaryofProductCharacteristics,

F.Hoffmann-LaRocheLtd特羅凱?特羅凱?可使患者死亡風(fēng)險降低30%HR=0.70(0.58–0.85),p<0.001BR.21:中位總生存期(OS)生存率(%)生存期（月）BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究入組人群基線條件相似1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37生存概率1.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28生存時間(月)(BR.21)1

安慰劑(ISEL)2

安慰劑BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究BR.21和ISEL全組人群OSShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.時間(月)生存概率OS(月):6.7月

Vs.4.7月HR=0.73(0.60-0.87)p=0.001

安慰劑(n=243)

特羅凱(n=488)吉非替尼(n=1129)安慰劑(n=563)OS(月):5.6月

Vs.5.1月HR=0.89(0.77–1.02)

p=0.087時間(月)BR.21ISEL1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30生存概率6.75.6BR.21和ISEL全組人群OSShepherdF,et特羅凱延長腺癌患者生存ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37HR=0.84

p=0.0891.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16月吉非替尼(n=512)安慰劑

(n=255)生存概率ISEL（腺癌）特羅凱(n=246)安慰劑(n=119)1.000.750.500.250生存概率月HR=0.7p=0.008BR.21（腺癌）0 5 10 15 20 25 30ISELBR.21P=0.008P=0.08910864201086420特羅凱1對照組1吉非替尼2對照組27.8個月5.4個月6.3個月5.4個月1.GaryM.ClarkMolecularOncology2008;1:406-4122.NickThatcher,AlexChang,PurvishParikh,etal.Lancet2005;366:1527-37特羅凱延長腺癌患者生存ThatcherN,etal.20042005200020092010化療靶向治療TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特羅凱匯總分析TITAN特羅凱一個多中心的研究回顧特羅凱臨床研究進(jìn)程20042005200020092010化療靶向治療TAX3PooledanalysisofclinicaloutcomesinstudiesofpatientswithEGFRmutationstreatedwitheitheranEGFRTKIorchemotherapyLuisPaz-Ares1,DenisSoulières2,BarbaraKlughammer3,IvanMelezínek4,JoachimMoecks5,

TonyMok61HospitalUniversitarioVirgendelRocío,Seville,Spain;2CentreHospitalierdel’UniversitédeMontréal,Montréal,Canada;3F.Hoffmann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland;4RocheProductsLtd,WelwynGardenCity,UK;5BIOMCONGmbH,Mannheim,Germany;6TheChineseUniversityofHongKong,PrinceofWalesHospital,HongKong,ChinaPaz-Aresetal.wclc2009Pooledanalysisofclinicalou各研究的中位PFS90%可信區(qū)間(各線治療)Paz-Aresetal.wclc2009吉非替尼PFS9.8月化療PFS5.9月特羅凱PFS13.2月各研究的中位PFS90%可信區(qū)間(各線治療)Paz-ArTKIs治療EGFR突變者PFS顯著高于化療，

其中特羅凱PFS高于吉非替尼中位PFS(95%可信區(qū)間)月特羅凱吉非替尼化療各線治療13.2(12.0–14.7)9.8(9.2–10.4)5.9(5.3–6.5)一線治療12.5(10.0–16.0)9.9(9.0–10.9)6.0(5.4–6.7)Paz-Aresetal.wclc2009TKIs治療EGFR突變者PFS顯著高于化療，

其中特羅患者分蹭層未經(jīng)化療IIIBvsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸煙/曾吸煙/吸煙地域PDDuringChemo(n=424)多西他賽或培美曲塞*特羅凱150mg/day首要終點OS次要終點OS（EGFRIHC狀態(tài)）PFS（所有患者和EGFRIHC狀態(tài)）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子學(xué)狀態(tài)特羅凱二線關(guān)鍵臨床試驗:TITAN研究PD=progressivedisease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-freesurvival;

ORR=overallresponserate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;*atinvestigator’sdiscretion;standardregimens無PDSATURN留取腫瘤樣本四周期標(biāo)準(zhǔn)含鉑一線治療(n=2,590)1:1開放*Atinvestigator’sdiscretion;standardregimens患者分蹭層PD多西他賽或特羅凱首要終點特羅凱二線關(guān)鍵臨床試驗TITAN研究:患者特征*30patientswithsquamoushistologyinthecomparatorarmreceivedpemetrexed特羅凱(n=203)化療(n=221)中位年齡,歲(范圍)59(36–80)59(22–79)性別,n(%)

男性/女性161(79)/42(21)160(72)/61(28)種族,n(%)

白種人/亞洲人172(85)/28(14)190(86)/27(12)ECOGPS,n(%)0/1/229(14)/135(67)/39(19)23(10)/152(69)/46(21)疾病階段,n(%)IIIB/IV41(20)/162(80)51(23)/170(77)組織學(xué)類型,n(%)腺癌/鱗狀細(xì)胞*/其它96(47)/77(38)/30(15)114(52)/77(35)/30(14)距首次治療的中位時間(月)3.7

(1–50)3.8(1–223)吸煙史,n(%)吸煙/曾吸煙/不吸煙114(56)/59(29)/30(15)113(51)/64(29)/44(20)TITAN研究:患者特征*30patientswithTITAN研究:主要終點-OS1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Noatrisk特羅凱 203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0化療 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0特羅凱(n=203)化療(n=221)5.35.5HR=0.96(0.78–1.19)Log-rankp=0.7299時間(月)OS概率TITAN研究:主要終點-OS1.0 0 3 6 9 12 可檢測EGFR狀態(tài)的患者93%為EGFR野生型1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48514.46.6特羅凱

(n=75)化療(n=74)HR=0.85(0.59–1.22)1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 485119.3特羅凱(n=7)化療(n=4)HR=1.19(0.12–11.49)EGFRWTEGFRMut+P<0.004P值無意義OS概率時間(月)OS概率時間(月)特羅凱化療人數(shù)74無事件31可檢測EGFR狀態(tài)的患者93%為EGFR野生型1.0 0 3后續(xù)治療

(allclassesandpure*cross-over)Patientswith≥1treatment,n(%)Erlotinib

(n=203)Chemotherapy(n=221)Allclasses95(47)95(43)

AntimetabolitesPemetrexed50(25)41(20)26(12)16(7)

TaxanesDocetaxel47(23)40(20)15(7)12(5)

TKIsErlotinib7(3)2(<1)51(23)45(20)*Inadditionto‘pure’cross-over,comparatortreatmentswere

alsocodedintootherclassesaspartofcombinationtherapies后續(xù)治療

(allclassesandpure*cTITAN研究:安全性分析n(%ofpatients)Erlotinib

(n=196)Chemotherapy(n=213)Patientswith≥1AE144(73.5)150(70.4)Deaths*153(78.1)175(82.2)SeriousAEs20(10.2)31(14.6)Treatment-relatedseriousAEs2(1.0)14(6.6)AEsleadingtodosemodification/interruption24(12.2)7(3.3)AEsleadingtowithdrawal4(2.0)10(4.7)AEsleadingtodeath3(1.5)11(5.2)Treatment-relatedAEs114(58.2)87(40.8)Treatment-relatedAEsleadingtowithdrawal2(1.0)8(3.8)SevereAEs50(25.5)66(31.0)AEsoccurringin≥10%ofpatientsRashDiarrhoea74(37.8)37(18.9)7(3.3)12(5.6)AE=adverseevent*Includingthoseoccurringduringtreatmentorfollow-upTITAN研究:安全性分析n(%ofpatients)TITAN研究:結(jié)論第一個以O(shè)S為主要研究終點的前瞻性特羅凱與化療頭對頭二線研究一線含鉑雙藥治療期間進(jìn)展的NSCLC對化療治療期間快速進(jìn)展的患者,特羅凱顯示獲益趨勢各亞組均有相似的OS在EGFRWT患者中,特羅凱OS優(yōu)于化療兩組不良反應(yīng)均在可預(yù)期范圍,但特羅凱略優(yōu)TITAN研究:結(jié)論第一個以O(shè)S為主要研究終點的前瞻性特羅凱DifferentEfficaciesofErlotinibandGefitinibinTaiwanesepatientswithAdvancedNSCLCRetrospectivestudy

比較特羅凱和吉非替尼對臺灣晚期非小細(xì)胞肺癌

患者療效：回顧性多中心研究Wen-ChienFan,Chong-JenYu,Chun-MingTsai,etal.JThoracOncol.2010；5DifferentEfficaciesofErloti概況2004年1月-2008年12月，5家臺灣研究中心參加了研究，回顧性收集了特羅凱和吉非替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床數(shù)據(jù)。1122個患者入組，一線治療465個患者，二線或挽救治療657個患者。概況2004年1月-2008年12月，5家臺灣研究中心參加了<70 658 449(62.8) 209(51.4)

<0.001≥70

464 266(37.2) 198(48.6)男性 616 337(47.1) 279(68.6)<0.001女性

506 378(52.9) 128(31.4)不吸煙/少吸煙 594 448(62.7) 146(35.9)<0.001其它 528 267(37.3) 261(64.1)0-1 642 413(57.8) 229(56.3)NS≥2 480 302(42.2) 178(43.7)

腺癌

867 621(86.9) 246(60.4)<0.001其它 255 94(13.1) 161(39.6)

IIIB 223 142(19.9) 91(22.4)NSIV 889 573(80.1) 316(77.6)

一線治療 465 309(43.2) 156(38.3)

NS維持治療 657 406(56.8) 251(61.7)

有 529 410(57.3) 119(29.2)

<0.001無 593 305(42.7) 288(70.8)變量

患者數(shù)

吉非替尼 特羅凱 p值 (n=1122) (n=715) (n=407) 治療組，N(%)年齡性別-例數(shù)(%)吸煙史-例數(shù)(%)體能狀態(tài)-例數(shù)(%)腫瘤類型-例數(shù)(%)腫瘤分期-例數(shù)(%)厄洛替尼治療-例數(shù)(%)IPASS人群-例數(shù)(%)患者特征<70 658 449(62.8) 209(51.4)疾病控制率：特羅凱VS.吉非替尼80604020058.965.8特羅凱（n=407）吉非替尼（n=715）%P=0.025疾病控制率：特羅凱VS.吉非替尼8058.965.8特羅凱PFSOSWen-ChienFan,etal.JThoracOncol.2010,5生存獲益：特羅凱VS.吉非替尼中位PFS特羅凱(n=407)4.6個月吉非替尼(n=715)3.6個月p=0.027 中位OS特羅凱(n=407)10.7個月吉非替尼(n=715)9.6個月

p=0.013PF