Meta分析過程的解讀知識

Meta-分析過程的解讀

以自傳體記憶測驗在抑郁癥研究中應(yīng)用的Meta-分析為例劉銜華

一、Meta-分析概述（一）什么是Meta-分析（Meta-analysis)

Meta-分析是對同一課題的多項獨立研究的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合性分析。它是文獻(xiàn)的量化綜述，是以同一課題的多項獨立研究的結(jié)果為研究對象，在嚴(yán)格設(shè)計的基礎(chǔ)上，運用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法對多個研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、客觀、定量的綜合分析。其優(yōu)點是通過增大樣本容量來增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。Meta-分析是系統(tǒng)評價（SystematicReviews)中一個可選擇的部分。Meta-分析系統(tǒng)評價循證醫(yī)學(xué)的分級所有RCT的系統(tǒng)評價/Meta-分析單個樣本量足夠大的RCT設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究無對照的系列病例觀察專家意見（二）Meta-分析的原理與基本思想原理：

統(tǒng)計學(xué)用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng)計量的變化規(guī)律。在用樣本信息推斷總體參數(shù)時，是存在抽樣誤差的，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。

基本思想：理想狀態(tài)：

我們把不同作者對相同問題進(jìn)行的研究可以看作從同一總體中進(jìn)行抽樣得到的一個隨機樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個更為可靠的結(jié)果。實際情況：

不同作者所使用的設(shè)計方案會有一定的差別，選擇的實驗對象有所不同，研究結(jié)果不一定都能發(fā)表到專業(yè)雜志上。因此實際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。重復(fù)發(fā)表。二、Meta-分析的基本步驟

確立題目檢索收集文獻(xiàn)確定納入排除標(biāo)準(zhǔn)資料選擇和提取文獻(xiàn)的質(zhì)量評估與特征描述統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果解釋、結(jié)論及評價

更新系統(tǒng)評價三、Meta-分析應(yīng)用舉例自傳體記憶測驗（theAutobiographicalMemoryTest）在抑郁癥研究中應(yīng)用的Meta-分析

（一）確立題目有意義（略）目前或近期有沒有發(fā)表的系統(tǒng)性綜述

vanVreeswijk

,deWildeEJ.（2004）目前有沒有一定數(shù)量的可供使用的原始文獻(xiàn)

有（二）檢索收集文獻(xiàn)確定檢索主題詞：

autobiographicalmemory、depression；自傳（體）記憶

、抑郁確定檢索數(shù)據(jù)庫

MEDLINE、PubMed、ScienceDirect、

Cnki

確定檢索年限

1986-2008

（英文）、1992-2008（中文）非發(fā)表文獻(xiàn)的搜集方法

會議網(wǎng)站同行了解準(zhǔn)備與作者聯(lián)系的相關(guān)文件結(jié)果：305篇

（三）確定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)（1）使用AMT范式測評自傳體記憶，使用情緒線索詞；（2）AMT的指標(biāo)為具體性記憶或概括化記憶（范疇性記憶和/或擴展性記憶）、反應(yīng)時；（3）根據(jù)DSM-Ⅲ-R（1987）、DSM-Ⅳ（1994）或其它診斷標(biāo)準(zhǔn)對抑郁癥進(jìn)行了確診；（4）有抑郁癥現(xiàn)患組和正常對照組，分析兩組的AMT結(jié)果組間差異；（5）使用了抑郁自評量表；（6）有關(guān)變量用平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（或t值、P值）來報告。（四）資料選擇和提取收集文獻(xiàn)(305篇)閱讀題目、摘要與作者聯(lián)系可能合格的文章（86篇）閱讀全文排除（66篇）排除（217篇）不肯定（3篇）納入（17篇）排除（3篇）納入（0篇）（五）文獻(xiàn)的質(zhì)量評估與特征描述內(nèi)在真實性（核心）

其研究方法是否合理，統(tǒng)計分析是否正確，結(jié)論是否可靠，研究結(jié)果是否支持作者的結(jié)論等。重要性

研究結(jié)果本身是否具有臨床價值。評價研究結(jié)果的臨床價值主要采用一些客觀指標(biāo)，而不同的研究類型其指標(biāo)不同。外在真實性或適用性文章的結(jié)果和結(jié)論在不同人群、不同地點和針對具體病例的推廣應(yīng)用價值。作者抑郁評估分組平均年齡被試數(shù)（男/女）結(jié)果Kaneyetal.,1999BDI妄想障礙抑郁癥正常對照組34.134.936.720（15/5）20（15/5）20（15/5）妄想障礙組比正常對照組的過度概括記憶多而具體性記憶少，抑郁癥組與正常對照組無此差異，但反應(yīng)時要長。Barnhoferetal.,2002BDI重癥抑郁門診病人控制組33.336.615(3/12)15(3/12)重癥抑郁癥組比控制組的范疇性記憶增多，而具體性記憶少。Kremersetal.,2004SCIDBDI抑郁邊緣人格障礙非抑郁邊緣人格障礙抑郁控制組29.831.846.034.747(3/44)36(3/33)26(11/15)30(0/30)抑郁邊緣人格障礙組和抑郁癥組比控制組的具體性記憶少；抑郁癥組比非抑郁邊緣人格障礙組的具體性記憶少。Spinhovenetal.,2006SCIDHRSDBDI抑郁復(fù)發(fā)對照組44.744.2122(30/92)37(8/29)抑郁癥復(fù)發(fā)病人比對照組的具體性記憶明顯減少，但具體性記憶的損害與抑郁癥狀和疾病特征無關(guān)。Warrenetal.,2007HADS精神分裂癥抑郁控制組38.7543.7537.7512(4)12(7)12(6)抑郁癥組比精神分裂組和控制組的具體性記憶少而范疇性記憶多。表1.17篇抑郁癥自傳體記憶研究的基本資料（舉例）表2.17篇抑郁癥自傳體記憶研究的AMT特征（舉例）作者線索詞類別-數(shù)量

反應(yīng)時限（秒）

是否提示呈現(xiàn)方式反應(yīng)方式記錄是否錄音指標(biāo)評價者信度（）Kaneyetal.,1999積極6消極6

60

有

視聽口頭

是

具體性記憶范疇性記憶擴展性記憶過度概括記憶反應(yīng)時

0.88

Barnhoferetal.,2002積極2消極2

120

無所有反應(yīng)

聽口頭

是

具體性記憶范疇性記憶擴展性記憶

0.84

Kremersetal.,2004積極5消極5

60

無第一反應(yīng)

視聽口頭

是

具體性記憶

0.89

Spinhovenetal.,2006積極5消極5

60

無

視聽口頭

是

具體性記憶

0.77

Warrenetal.,2007積極5中性5消極5

60

無第一反應(yīng)

聽口頭

否

反應(yīng)時范疇性記憶具體性記憶

（六）統(tǒng)計學(xué)處理1、合并統(tǒng)計量的選擇：

Meta-分析需要將多個獨立研究的結(jié)果合并（或匯總）成某個單一的效應(yīng)值（effectsize）即用某個合并統(tǒng)計量反映多個獨立研究的綜合效應(yīng)。如果需要分析的指標(biāo)屬二分類變量，可選擇比值比（oddsratio，OR）、相對危險度（relativerisk，RR）或率差（ratedifference，RD）為合并統(tǒng)計量，用于描述多個研究的合并結(jié)果，其結(jié)果的解釋與單個研究指標(biāo)相同。如果需要分析的指標(biāo)是連續(xù)變量可選擇Cohen’d、Hedge’sg、ClassicΔ為合并統(tǒng)計量。危險度（Risk）與機遇（Odds)Risk=關(guān)注事件的數(shù)量/觀察對象的總數(shù)Odds=關(guān)注事件的數(shù)量/非關(guān)注事件的數(shù)量例：24個人滑雪，6個人滑倒滑倒的危險度

Risk

=6個摔倒的人/24個滑雪人=6/24=0.25=25%滑倒的機會Odds=6個滑倒的人/18個沒有滑倒的人=0.33（不采用百分比%）

有病痊愈合計治療組11945164對照組13034164合計24979328Riskratio治療組的事件危險度

Risk=119/164=0.726對照組的事件危險度

Risk=130/164=0.793Riskratio=0.726/0.793=0.92

RR=Riskontreatment÷RiskoncontrolOddsratio治療組的事件機會=119/45=2.64對照組的事件機會=130/34=3.82Oddsratio=2.64/3.82=0.69

OR=Oddsontreatment÷OddsoncontrolExpressingRRandORRR0.92:治療組中發(fā)生事件的危險性是對照組中發(fā)生事件的危險性的92%；治療使發(fā)生事件的危險性減少到約90%；治療減少了8%的發(fā)生事件的危險性。OR0.69：治療使發(fā)生事件的機會減少到約70%；治療減少了30%的發(fā)生事件的機會。Riskdifference(RD)Riskoncontrol－riskontreatmentFortheexamplebefore:=0.793－0.726=0.067Usuallyexpressedasa%,so:6.7%治療減少發(fā)生事件的危險性約7個百分點連續(xù)變量的效應(yīng)值Cohen’d=(M1-M2)/Qpooled=2t/√df=2r/√(1-r2)

Hedgesg=(M1-M2)/Spooled

Glass’s?=(M1-M2)/Scontrol2、異質(zhì)性檢驗（testsforheterogeneity）概念：又稱同質(zhì)性檢驗（testsforhomogeneity），Meta-分析過程需要對多個研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以判斷多個研究是否具有同質(zhì)性。按統(tǒng)計原理，只有同質(zhì)的資料才能進(jìn)行多個研究的統(tǒng)計量的合并，反之則不能。方法（多用卡方檢驗，Chisquaretest）。若異質(zhì)性檢驗的結(jié)果為P＞0.05時，可認(rèn)為多個獨立研究具有同質(zhì)性，可選擇固定效應(yīng)模型（fixedeffectmodel）計算其合并統(tǒng)計量。若同質(zhì)性檢驗的結(jié)果為P≤0.05時，可認(rèn)為多個研究有異質(zhì)性，此時，可使用敏感性分析或分層分析等異質(zhì)性處理方法，使之達(dá)到同質(zhì)后，再使用固定效應(yīng)模型。若經(jīng)異質(zhì)性分析和處理后，多個獨立研究的結(jié)果仍然不具有同質(zhì)性時，可選擇隨機效應(yīng)模型（randomeffectmodel）計算其合并統(tǒng)計量。

I2-statistictheI2-statistic,whichisanindicatorofheterogeneityinpercentages.Avalueof0%indicatesnoobservedheterogeneity,andlargervaluesshowincreasingheterogeneity,with25%indicatinglow,50%indicatingmoderate,and75%indicatinghighheterogeneity(Higgins,Thompson,Deeks,&Altman,2003).變量類型統(tǒng)計指標(biāo)名稱異質(zhì)性檢驗Ｐ>0.05異質(zhì)性檢驗Ｐ≤0.05分類變量OR（oddsratio）固定效應(yīng)模型隨機效應(yīng)模型"RR（relativerisk）固定效應(yīng)模型隨機效應(yīng)模型"RD（ratedifference）固定效應(yīng)模型隨機效應(yīng)模型"連續(xù)變量Cohen’d固定效應(yīng)模型隨機效應(yīng)模型"Hedges’g固定效應(yīng)模型隨機效應(yīng)模型"ClassicΔ固定效應(yīng)模型隨機效應(yīng)模型"

注：在異質(zhì)性分析和處理以后，若異質(zhì)性檢驗如出現(xiàn)"P≤0.05才考慮使用表3常用Meta-分析方法一覽表3、合并統(tǒng)計量的假設(shè)檢驗

無論采用何種方法計算得到的合并統(tǒng)計量，都需要用假設(shè)檢驗（hypothesis）的方法檢驗多個獨立研究的合并統(tǒng)計量是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，常用u檢驗（Ztest），根據(jù)u值得到該統(tǒng)計量的概率（P）值。若P≤0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學(xué)意義；若P＞0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量沒有統(tǒng)計學(xué)意義。置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）是按一定的概率估計總體參數(shù)（總體均數(shù)、總體率）所在的范圍（區(qū)間），如：95％的CI，是指總體參數(shù)在該范圍（區(qū)間）的可能性為95％。

CI主要有估計總體參數(shù)和假設(shè)檢驗兩個用途。CI的范圍愈窄，用樣本指標(biāo)估計總體參數(shù)的可靠性就愈好；反之其可靠性就愈差。CI可用于假設(shè)檢驗，95％的CI與α＝0.05的假設(shè)檢驗等價，99％的CI與α＝0.01的假設(shè)檢驗等價。當(dāng)實驗效應(yīng)指標(biāo)為OR或RR時，其值等于1時實驗效應(yīng)無效，此時其95％的CI若包含了1，等價于P＞0.05，即無統(tǒng)計學(xué)意義；若其上下限不包含1（均大于1或均小于1），等價于p＜0.05，即有統(tǒng)計意義。當(dāng)實驗效應(yīng)指標(biāo)為RD、d或g時，其值等于0時實驗效應(yīng)無效，此時其95％的CI若包含了0，等價于P＞0.05，即無統(tǒng)計學(xué)意義；若其上下限不包含0（均大于0或均小于0），等價于P＜0.05，即有統(tǒng)計學(xué)意義。表4.AMT各因子的合并效應(yīng)值檢驗變量文獻(xiàn)數(shù)效應(yīng)值gZP95%置信區(qū)間異質(zhì)性Q失效安全數(shù)Nfs具體性記憶15-1.074-4.9050.000-1.503/-0.645100.548***469積極線索詞具體性記憶8-1.008-3.7350.000-1.538/-0.57951.970***142消極線索詞具體性記憶8-0.666-2.6830.007-1.152/-0.18045.802***61概括化記憶111.1503.3310.0010.473/1.872141.186***259積極線索詞概括化記憶50.5191.7740.076-0.054/1.09227.685***16消極線索詞概括化記憶50.3573.5310.0000.159/0.5549.18713反應(yīng)時70.3874.0430.0000.199/0.5747.45624積極線索詞反應(yīng)時61.2794.3660.0000.705/1.85329.732***147消極線索詞反應(yīng)時60.5625.5930.0000.365/0.7592.59438被試年齡150.3482.6300.0090.089/0.60745.423***78抑郁自評分?jǐn)?shù)142.98016.5570.0002.627/3.33231.666**24604、敏感性分析

（SensitivityAnalysis)

在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta-分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta-分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討被去除的研究對合并效應(yīng)的影響程度。或根據(jù)研究的不同特征分組進(jìn)行Meta-分析，通過比較了解異質(zhì)性的來源。

圖1.具體性記憶敏感性分析

圖5.概括化記憶敏感性分析

圖3.反應(yīng)時敏感性分析

5、發(fā)表偏倚分析

（Publicationbias

analysis)漏斗圖（FunnelPlot）：漏斗圖是以每個研究的效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，以每個研究的樣本量或效應(yīng)值方差的倒數(shù)為縱坐標(biāo)做成的散點圖。采用直線回歸的方法來評價漏斗圖的不對稱。圖4.具體性記憶發(fā)表偏倚分析

圖5.概括化記憶發(fā)表偏倚分析

圖6.反應(yīng)時發(fā)表偏倚分析

失效安全系數(shù)

為了避免元分析結(jié)論因為沒有收集到足夠的未發(fā)表的、通常是“陰性”結(jié)果的研究而出現(xiàn)潛在偏倚錯誤，估算最少需要多少個沒有收集到的“陰性”結(jié)果文獻(xiàn)（失效安全數(shù)）才能使元分析結(jié)論逆轉(zhuǎn)，失效安全數(shù)越大，元分析結(jié)論的越可靠，偏倚的影響相對地也越小。

舉例：見表1.（七）結(jié)果解釋、結(jié)論