血液制品的質(zhì)量控制和安全性

血液制品的質(zhì)量控制及安全性

血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!主要內(nèi)容1、血液制品的概況2、血液制品的分離純化技術(shù)和生產(chǎn)工藝3、血液制品的安全性和病毒滅活4、血液制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!一、血液制品的概況血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!血液制品：

◆是高投入、高科技含量、高技術(shù)門檻、高風(fēng)險(xiǎn)的生物產(chǎn)業(yè)。

◆是寶貴的人源性生物類藥品，對(duì)許多疾病有著不可替代的防治作用，關(guān)乎國(guó)計(jì)民生安全，屬于戰(zhàn)略性資源。

◆隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)進(jìn)步與實(shí)踐水平的提高，血液制品的臨床使用量和適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!全球血制品銷售結(jié)構(gòu)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!白蛋白類制劑主要作用；1、維持血液滲透壓2、抗休克作用3、運(yùn)輸和解毒作用4、調(diào)節(jié)膠體滲透壓紊亂而引進(jìn)的機(jī)能障礙5、營(yíng)養(yǎng)供給血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!◆病毒檢測(cè)及滅活或去除技術(shù)進(jìn)展◆提高制品純度的進(jìn)展◆基因工程血液制品研究進(jìn)展◆工藝技術(shù)的改進(jìn)：高度自動(dòng)化、智能化、擴(kuò)大生產(chǎn)能力◆病毒滅活和去除技術(shù)的提高綜合利用的研發(fā):

α1-AT、AT-Ⅲ、纖原、冷沉淀、富含IgM/A-IgG

◆特免球蛋白的系列研發(fā)：破免、乙免、靜注乙免、綠膿桿菌特免、巨細(xì)胞病毒特免、狂免、金葡特免、合胞病毒特

當(dāng)代血液制品的主要進(jìn)展血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!國(guó)內(nèi)血液制品發(fā)展◆1950年我國(guó)開始用鹽析法生產(chǎn)血液制品?！?/p>

80年代末成都所是國(guó)內(nèi)家采用低溫乙醇分離技術(shù)的企業(yè)。◆

1996年蘭州生物制品研究所在國(guó)內(nèi)家成功引進(jìn)Octapharma血漿蛋白組分壓濾分離技術(shù)。◆

1998年血液制品生產(chǎn)企業(yè)在全國(guó)率先通過(guò)GMP認(rèn)證。血液制品生產(chǎn)在GMP條件下進(jìn)行?！?/p>

2001年人白蛋白在全國(guó)實(shí)行批簽發(fā)制度。揭開了生物制品批簽發(fā)的序幕?，F(xiàn)在血液制品全部實(shí)行批簽發(fā)，以保證每批制品安全有效?！?/p>

2005年按特殊藥品管理.血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!血液制品的相關(guān)法規(guī)血液制品安全與質(zhì)量控制體系法規(guī)架構(gòu)◆《血液制品管理?xiàng)l例》國(guó)務(wù)院令（1996年12月30日發(fā)布并開始施行）◆《藥品管理法》◆

技術(shù)法規(guī)◆技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)◆

《中國(guó)遏制艾滋病行動(dòng)計(jì)劃（2006-2010）》血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!艾滋病防治條例單采血漿站基本標(biāo)準(zhǔn)單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施血液制品生產(chǎn)用原料血漿檢疫期的指導(dǎo)原則血液制品管理?xiàng)l例中國(guó)藥典（三部）中國(guó)藥典（二部）藥用輔料管理辦法血液制品管理?xiàng)l例中國(guó)藥典（三部）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范血液制品病毒滅活指導(dǎo)原則生物制品批簽發(fā)管理辦法藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則藥品流通監(jiān)督管理辦法原料血漿管理其他原輔料管理藥品經(jīng)營(yíng)管理藥品生產(chǎn)管理血液制品遵循的主要技術(shù)法規(guī)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!血液制品的分離純化技術(shù)大體上可以分為5類:1、利用蛋白質(zhì)的親水性和疏水性即溶解度不同進(jìn)行分離的方法，包括：鹽析法、有機(jī)溶劑沉淀法、疏水層析法、凍融法、等電點(diǎn)沉淀法等。

2、根據(jù)蛋白質(zhì)分子大小不同，形狀和密度差異進(jìn)行分離的方法，包括：凝膠過(guò)濾層析法、過(guò)濾和超過(guò)濾、離心和超離心、透析法等。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!蛋白質(zhì)在溶液中保持穩(wěn)定根據(jù)蛋白質(zhì)溶解度不同，即按蛋白質(zhì)親水性和疏水性的差異，進(jìn)行分離的方法（鹽析法、等電點(diǎn)沉淀法）。根據(jù)蛋白質(zhì)分子大小、形狀和密度差異進(jìn)行分離的方法（凝膠過(guò)濾層析法、透析法、超濾法、離心和超離心法等）。

根據(jù)蛋白質(zhì)所帶電性的不同進(jìn)行分離（離子交換層析法、制備電泳法等）。根據(jù)蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)中的特定位點(diǎn)與某種特定配體的特異親和力進(jìn)行分離（親和層析法）。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!血液制品的分離純化技術(shù)血漿蛋白的分離制備方法：◆鹽析法（硫酸銨鹽析法）◆低溫乙醇法◆離子交換層析法、親和層析法◆利凡諾沉淀法（已淘汰）◆聚乙二醇沉淀法血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!低溫乙醇法優(yōu)點(diǎn)

◆相對(duì)簡(jiǎn)單的操作，產(chǎn)量高，適宜工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

◆保持蛋白質(zhì)的天然特性。

◆抑菌作用。

◆同時(shí)分離多種血漿成分，適于血漿綜合利用。

◆乙醇作為主要原材料，價(jià)格低廉，易于獲得。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!白蛋白生產(chǎn)工藝(1)

混合血漿→FI+II+III上清→FIV上清→FV沉淀→精制→超濾→配制→巴氏消毒→除菌過(guò)濾和分裝→培育→成品→批簽發(fā)放行血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!現(xiàn)行生產(chǎn)工藝

現(xiàn)行生產(chǎn)工藝：

◆低溫乙醇法（Cohn法/Kistler-Nitcschmann法）

◆

-低溫乙醇法：離心法/壓濾法

◆

-低溫乙醇法/層析技術(shù)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!

血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!無(wú)菌灌裝技術(shù)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!◆血漿相關(guān)病毒的概念◆原料血漿篩查及檢疫期管理◆血液制品生產(chǎn)工藝去除病毒能力◆血液制品病毒滅活/去除工藝◆保證血液制品病毒安全性的其他措施血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!病毒名稱大小（nm）

病毒

包膜核酸傳播介質(zhì)全血血液制品乙型肝炎病毒（HBV）42＋DNA

＋＋丙型肝炎病毒（HCV）30-60＋RNA

＋

＋人類免疫缺陷病毒（HIV）100＋RNA

＋

＋人嗜T淋巴細(xì)胞病毒（HTLV）90-140＋RNA

＋

＋巨細(xì)胞病毒（CMV）200＋DNA＋－EB病毒（EBV）150-180＋DNA＋－甲型肝炎病毒（HAV）27-32－

RNA

＋－丁型肝炎病毒（HDV）28-39＋

RNA

＋＋人細(xì)小病毒（HPV）18-26－

DNA

＋

＋克－雅氏?。–JD）蛋白質(zhì)源性的傳染因子（朊蛋白－PrionProtein)埃博拉病毒（Ebola）、西尼羅病毒（West-nile）、SARS病毒、禽流感病毒？？血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!血漿運(yùn)輸和貯存◆血漿采集后，應(yīng)在6小時(shí)內(nèi)凍結(jié)，置

-20℃以下保存，保存期不超過(guò)3年?！粞獫{用專用冷藏車在-15℃以下運(yùn)輸。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!原料血漿血清學(xué)的檢測(cè)：HBsAg抗－HCV抗－HIVALT梅毒血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!三種病毒的窗口期平均天數(shù)

ELISANATHCV8223HIV2211HBV5934血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!

原料血漿管理（血液制品生產(chǎn)廠家）檢測(cè)試劑SFDA放行檢測(cè)試劑使用前蓉生確認(rèn)保留樣品血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!血液制品的病毒安全性控制血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!白蛋白三步沉淀病毒Log減少數(shù)StepEthand（%）PHLogReductionFactHIVPRVSindbisBEVStepA195.853.33.74.24.2StepⅣ405.854.45.75.43.6StepD104.60.91.73.11.2工藝技術(shù)去病毒能力血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!血液制品的病毒滅活◆血液制品安全控制◆原料血漿安全控制◆

-不同層次的病原體檢測(cè)方法◆

-檢疫期制度：排除潛在危險(xiǎn)的血漿◆病毒滅活/去除工藝及其效果驗(yàn)證◆生產(chǎn)與質(zhì)量管理：cGMP◆質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!原料血漿病毒安全控制體系◆血源性疾病傳播的潛在危險(xiǎn)/艾滋病等血源性疾病的控制◆現(xiàn)行原料血漿病毒檢測(cè)方法的靈敏度限制◆

-獻(xiàn)漿員管理：有效的身份識(shí)別系統(tǒng)◆病原體篩選：高靈敏度方法（NAT）◆原料血漿“檢疫期”存放：排除病毒檢測(cè)的窗口期◆

-原料血漿跟蹤系統(tǒng)：獻(xiàn)漿后追蹤血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!血液制品的病毒滅活/去除工藝◆病毒滅活的必要性◆病毒的窗口期◆試劑靈敏度限制導(dǎo)致漏檢◆人為差錯(cuò)引起漏檢◆已知經(jīng)血傳播尚未檢測(cè)的病毒：細(xì)小病毒B19、巨細(xì)胞病毒（CMV）◆可能經(jīng)血傳播但尚未檢測(cè)的病毒血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!經(jīng)血液傳播的病毒

HBV：雙鏈DNA；脂包膜；40-45nmHCV：?jiǎn)捂淩NA；脂包膜；40-50nmHIV：?jiǎn)捂淩NA；脂包膜；80-130nmHAV：?jiǎn)捂淩NA；非脂包膜28-30nm細(xì)小病毒B19：?jiǎn)捂淒NA；非脂包膜；18-26nm血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁(yè)!2、干熱法(80℃/72h)

凍干品加熱法蛋白質(zhì)凍干除去水分以后可以耐受60-80℃或更高溫度。在80℃以上加熱可以產(chǎn)生令人滿意的對(duì)HBV、HCV、HIV和HAV的病毒滅活效果。凍干品加熱法一般多用于凝血因子類產(chǎn)品。由于凍干后病毒也更穩(wěn)定，因此，必須進(jìn)行在規(guī)定條件下的病毒滅活驗(yàn)證。凍干品加熱法的病毒滅活效果受產(chǎn)品的水分殘留量、組成成分如蛋白質(zhì)、糖、鹽和氨基酸的含量以及冰凍與凍干時(shí)間的影響。由于病毒滅活對(duì)水分殘留量特別敏感，因此要根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果設(shè)置允許的水分殘留限度，并保持瓶間殘留水分的差異處于限度內(nèi)。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁(yè)!4、低pH法

（pH：４.00±0.20;24℃,21天）低pH法在某些酸性條件下,脂包膜病毒可以被滅活。免疫球蛋白經(jīng)低pH如pH4）處理，可以有效滅活幾種脂包膜病毒。如在免疫球蛋白生產(chǎn)中，通常采用20-22℃，pH4.1培育21天。滅活條件如pH值、孵放時(shí)間和溫度、胃酶含量、蛋白質(zhì)濃度、溶質(zhì)含量等因素，可能影響滅活效果，應(yīng)確定這些參數(shù)允許變化的幅度。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁(yè)!6、熒光法補(bǔ)骨脂S-59(150μM)結(jié)合UVA(3J/cm2)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁(yè)!病毒去除方法沉淀層析（離子交換或親和層析）納米膜過(guò)濾血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁(yè)!四、血液制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁(yè)!質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系◆國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)

--中國(guó)藥典

--SFDA標(biāo)準(zhǔn)◆企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

--注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

--申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)

--內(nèi)部考核和放行標(biāo)準(zhǔn)◆參考標(biāo)準(zhǔn)

-WHO、USP、BP、EP血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁(yè)!安全性原材料的質(zhì)量控制生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制成品的質(zhì)量控制外源性污染的控制血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁(yè)!安全性生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制◆生產(chǎn)工藝驗(yàn)證◆防止污染和交叉污染◆防腐劑和穩(wěn)定劑◆中間品保存和效期◆血液制品生產(chǎn)中應(yīng)注意的問題血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁(yè)!外源性污染的控制

產(chǎn)品單支污染的控制熱原的控制

Al3+含量的控制不溶性微粒的控制血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁(yè)!熱原的控制鱟試驗(yàn)的應(yīng)用－生產(chǎn)過(guò)程，原液，成品微生物限度控制－主要原材料助濾劑，濾板的吸附作用過(guò)濾分離的去熱原作用全封閉的分離系統(tǒng)降低熱原二次污染的機(jī)會(huì)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁(yè)!不溶性微粒的控制微粒污染的危害注射液中常出現(xiàn)的微粒有：炭黑、碳酸鈣、橡膠屑、纖維素、玻璃屑、紙屑、細(xì)菌、真菌及芽孢、結(jié)晶等。微粒污染的危害：異物微粒引起的病理現(xiàn)象：（1）肺肉芽腫和肺水腫；（2）靜脈炎；（3）過(guò)敏反應(yīng)；（4）局部組織栓塞與壞死（5）腫瘤形成或腫瘤樣反應(yīng)。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁(yè)!

靜脈輸注產(chǎn)品滲透壓的控制人血白蛋白：滲透壓摩爾濃度應(yīng)為210～360mOsmol/kg。以成品中蛋白濃度為5%～25%（滲透壓理論值約為10～70mOsmol/kg）、鈉離子不得過(guò)160mmol/L（含氯化鈉、辛酸鈉，n均以1.84計(jì)的滲透壓理論值為294mOsmol/kg）計(jì)算，本品滲透壓理論值最大約360mOsmol/kg，靜注人免疫球蛋白（pH4）：滲透壓摩爾濃度不得低于240mOsmol/kg。（參考EP）序號(hào)樣品滲透壓（mOsmol/kg）目測(cè)法分光光度法OD值溶血率1陰性對(duì)照管（0.9%NaCl）285未溶血0.02920.72%NaCl226未溶血0.023030.63%NaCl201未溶血0.0371.7%40.54%NaCl174微溶血0.08311.6%50.45%NaCl146溶血0.49198.9%60.36%NaCl115

溶血0.49399.4%7陽(yáng)性對(duì)照管溶血0.496100%血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁(yè)!

1.保持天然的分子結(jié)構(gòu)和完整的識(shí)別、效應(yīng)功能

2.IgG亞類齊全，符合正常人血漿配比。

3.

具有廣譜抗體。

4.IgG完整性和Fc段活性的測(cè)定如何評(píng)價(jià)IVIG的有效性血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁(yè)!不同制劑的特殊要求白蛋白類：多聚體（≤5%）、引起降壓反應(yīng)的物質(zhì)（細(xì)菌內(nèi)毒素<1.67EU/ml、PKA≤35IU/ml）、外源性污染物（鋁離子≤200ug/L）；免疫球蛋白類：裂解物含量(分子大小分布≧95%)、抗補(bǔ)體活性(≤50%)、降壓物質(zhì)（PKA≤35.0IU/ml）、血型抗體（抗A、抗B血凝素≤1:64）、IgA含量；凝血因子類制劑：病毒安全性（必須有兩步病毒滅活工藝）。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁(yè)!項(xiàng)目人血白蛋白靜注人免疫球蛋白（pH4)人免疫球蛋白人乙型肝炎免疫球蛋白熱穩(wěn)定性試驗(yàn)取供試品置57℃±0.5℃水浴箱中保溫50小時(shí)后，用可見異物檢查裝置，與同批未保溫的供試品比較，除顏色有輕微變化外，應(yīng)無(wú)肉眼可見的其他變化取供試品置57℃±0.5℃水浴箱中保溫4小時(shí)后，用可見異物檢查裝置，肉眼觀察應(yīng)無(wú)凝膠化或絮狀物取供試品置57℃±0.5℃水浴箱中保溫4小時(shí)后，用可見異物檢查裝置，肉眼觀察應(yīng)無(wú)凝膠化或絮狀物取供試品置57℃±0.5℃水浴箱中保溫4小時(shí)后，用可見異物檢查裝置，肉眼觀察應(yīng)無(wú)凝膠化或絮狀物pH值6.4~7.43.8~4.46.4~7.46.4~7.4蛋白質(zhì)含量IgG含量應(yīng)不低于標(biāo)示量的95.0%應(yīng)不低于標(biāo)示量的90.0%應(yīng)不低于標(biāo)示量的95.0%應(yīng)不高于180g/L純度應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的96.0%應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的95.0%應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的90.0%應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的90.0%鈉離子含量應(yīng)不高于2mmol/L鉀離子含量應(yīng)不高于160mmol/L血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁(yè)!項(xiàng)目人血白蛋白靜注人免疫球蛋白（pH4)人免疫球蛋白人乙型肝炎免疫球蛋白熱原檢查應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定糖及糖醇含量應(yīng)為90~110g/L應(yīng)不高于50g/L應(yīng)不高于50g/L分子大小分布IgG單體與二聚體含量之和應(yīng)不低于95.0%IgG單體與二聚體含量之和應(yīng)不低于90.0%IgG單體與二聚體含量之和應(yīng)不低于90.0%抗-HBs每1gIgG應(yīng)不低于6.0IU每1gIgG應(yīng)不低于6.0IU應(yīng)不低于100IU/ml白喉抗體每1gIgG應(yīng)不低于3.0HAU每1gIgG應(yīng)不低于3.0HAU抗補(bǔ)體活性應(yīng)不高于50%抗A、抗B血凝素應(yīng)不高于1：64硫柳汞含量其含量應(yīng)不高于0.1g/L其含量應(yīng)不高于0.1g/L血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁(yè)!血液制品定義

◆

血液制品是指由健康人的血漿或經(jīng)特異免疫的人血漿，經(jīng)分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分，以及血液細(xì)胞有形成分。用于治療和被動(dòng)免疫預(yù)防。

◆血液制品屬于治療用生物制品。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁(yè)!

血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁(yè)!血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁(yè)!靜脈注射人免疫球蛋白的臨床應(yīng)用1、特發(fā)性血小板減少性紫癜。2、原發(fā)性免疫缺陷病的替代治療。3、繼發(fā)性免疫缺陷病的替代治療。4、川崎病。5、艾滋病的輔助治療。6、預(yù)防成人骨髓移植的感染和移植物抗宿主病。7、其它免疫調(diào)節(jié)紊亂的適應(yīng)癥。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁(yè)!我國(guó)血液制品的發(fā)展趨勢(shì)1、由血漿綜合利用低下階段向全面深度綜合利用方向邁進(jìn)。2、由各自單一企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)向戰(zhàn)略重組或聯(lián)盟形式競(jìng)爭(zhēng)。3、硬件、軟件提高的同時(shí)，全面開展技術(shù)創(chuàng)新。4、不斷開展臨床適應(yīng)癥的研究工作。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁(yè)!國(guó)內(nèi)血液制品企業(yè)及規(guī)?！?0家血液制品生產(chǎn)企業(yè)，160家單采血漿站分布在19個(gè)省，設(shè)計(jì)產(chǎn)能12000噸，目前實(shí)際生產(chǎn)4000噸?！糁袊?guó)生物技術(shù)集團(tuán)公司是國(guó)內(nèi)最大的血液制品生產(chǎn)企業(yè)，下屬天壇蓉生，上生，武生，蘭州四家企業(yè)。有國(guó)內(nèi)最先進(jìn)的生產(chǎn)車間，先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，完整的全面質(zhì)量管理體系，先進(jìn)的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和強(qiáng)大的科研開發(fā)團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)了血液制品生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)化、管道化、在線檢測(cè)。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁(yè)!技術(shù)體系-原料血漿控制-生產(chǎn)過(guò)程控制-病毒滅活/去除工藝血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁(yè)!二、血液制品的分離純化技術(shù)和生產(chǎn)工藝血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第56頁(yè)!血液制品的分離純化技術(shù)

3、利用蛋白質(zhì)帶電性的分離方法：離子交換層析法、制備電泳法等。

4、利用蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)中的特定位點(diǎn)與配體的特異親和力進(jìn)行分離、純化的親和層析法。

5、其它方法：利凡諾，聚乙二醇，硫酸鋁鉀等。

應(yīng)多種方法組合，符合血漿綜合利用的原則。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第57頁(yè)!蛋白分離的基本原則被分離和提純的蛋白質(zhì)應(yīng)盡可能保持天然蛋白質(zhì)的各種理化和生物學(xué)特性。如白蛋白多聚體含量的控制、IVIG的Fc活性的檢測(cè)等；分離過(guò)程最大程度地避免或排除微生物及其代謝產(chǎn)物的污染。如熱原質(zhì)檢測(cè)、無(wú)菌檢查等；工藝技術(shù)應(yīng)適應(yīng)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，分離步驟力求簡(jiǎn)便、低消耗、高產(chǎn)出。如由Cohn’氏法改良后的Kistler和Nitschmann法工藝，白蛋白的收率由20g/L增加到27g/L；從血漿中可分離出多種蛋白質(zhì)成分，符合血漿綜合利用的原則。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第58頁(yè)!低溫乙醇法五變因素◆蛋白濃度◆乙醇濃度◆溫度◆

pH◆離子強(qiáng)度五種參數(shù)加以組合，可形成許多種反應(yīng)條件血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第59頁(yè)!血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第60頁(yè)!白蛋白生產(chǎn)工藝(2)

混合血漿→FI上清→FII+III上清→FIV上清→FV沉淀→精制→超濾→配制→巴氏消毒→除菌過(guò)濾和分裝→培育→成品→批簽發(fā)放行血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第61頁(yè)!柱層析法離子交換層析、凝膠過(guò)濾和親和層析法。離子交換層析法：采用不同的pH值和離子強(qiáng)度的緩沖液，使帶不同電荷的蛋白質(zhì)分離。PCC等凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白的制備。交換劑如：

DEAE-SephadexA-50；

DEAE-SepharoseCL-6B；

CM-SepharoseCL-6B；

Lysine-Sepharose4B；

SP-SephadexC-50；

Q-SepharoseFF；

血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第62頁(yè)!血漿蛋白分離純化的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第63頁(yè)!血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第64頁(yè)!巴氏病毒滅活和低pH孵放病毒滅活技術(shù)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第65頁(yè)!三、血液制品的安全性和病毒滅活血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第66頁(yè)!原料血漿的特殊性具有潛在的病毒風(fēng)險(xiǎn)，若獲得起始原材料的過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程控制不嚴(yán)密，可能導(dǎo)致血源性傳染病感染：甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）艾滋病病毒（HIV）巨細(xì)胞病毒（CMV）人類細(xì)小病毒（HPV）朊病毒（CJDV）其他可通過(guò)血液傳播的病毒血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第67頁(yè)!單采血漿站及單采血漿◆血液制品是以人血漿為原料生產(chǎn)的。◆原料血漿來(lái)自單采血漿站采集的血漿?！魡尾裳獫{站由血液制品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置和管理，應(yīng)遵守《血液制品管理?xiàng)l例》、《單采血漿站基本標(biāo)準(zhǔn)》、《單采血漿站管理辦法》和《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》等法律法規(guī)的相關(guān)規(guī)定。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第68頁(yè)!

檢驗(yàn)

用國(guó)家中檢所檢定合格的批批檢試劑測(cè)定HBsAg、HIV抗體、HCV抗體、ALT、梅毒、血漿蛋白、抗-HBs等其他抗體含量。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第69頁(yè)!原料血漿檢疫期◆2008年6月31日后建立原料血漿投料前的“檢疫期”制度.◆血漿采集復(fù)檢合格后放置90天等獻(xiàn)漿員第二次獻(xiàn)漿檢測(cè)合格后投產(chǎn)。減少窗口期傳染?！羧粲肗AT/PCR檢測(cè)，“窗口期”可由90天縮短至60天.血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第70頁(yè)!

原料血漿采集管理流程（漿站）合格供漿員供漿員注冊(cè)供血漿者檔案查詢建立首次供漿者檔案新供漿員合格供漿員問詢合格？NO拒絕YES體檢合格？NOYES血清樣本新供漿員

*血清檢驗(yàn)合格？NO新供漿員注冊(cè)YES*血漿采集入漿站血漿庫(kù)房血漿檢測(cè)合格供漿員合格？YES拒絕NO運(yùn)輸至血液制品廠家*檢測(cè)用試劑經(jīng)國(guó)家批批檢和入廠確認(rèn)*采漿耗材經(jīng)入廠檢驗(yàn)合格血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第71頁(yè)!血漿采集流程圖單采血漿站詢問/體檢/血漿采集/篩查

生產(chǎn)廠家復(fù)檢檢疫期管理投漿生產(chǎn)《單采血漿站管理辦法》/《漿站GMP》《中國(guó)藥典》三部

《中國(guó)藥典》三部

《原料血漿檢疫期指導(dǎo)原則》GMP冷鏈運(yùn)輸血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第72頁(yè)!◆Cohn’s低溫乙醇血漿組分法——低溫乙醇沉淀法生產(chǎn)工藝中可去除一定量的病毒；◆過(guò)濾法——包括用于IVIG的深層過(guò)濾，經(jīng)確證能大量除去脂包膜和非包膜病毒，模型病毒為HBV、HIV、ParvovirusB19、HAV。工藝技術(shù)去病毒能力血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第73頁(yè)!IVIG三步沉淀病毒Log減少數(shù)StepEthand（%）PHLogReductionFactHIVPRVSindbisBEVStepA195.854.03.63.23.4StepB125.155.34.74.64.1StepC257.04.04.72.93.8StepD2.23.01.72.8工藝技術(shù)去病毒能力血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第74頁(yè)!現(xiàn)行原料血漿的安全控制方法◆原料血漿：?jiǎn)尾裳獫{站提供◆排查：詢問病史、體檢、獻(xiàn)漿員管理系統(tǒng)◆采漿站/血清學(xué)檢測(cè)（初篩）：HBsAg、HCV抗體、HIV-1/2抗體、梅毒和ALT◆血液制品生產(chǎn)企業(yè)/血清學(xué)復(fù)檢：HBsAg、HCV抗體、HIV-1/2抗體、梅毒和ALT◆檢測(cè)試劑：國(guó)家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的、中國(guó)藥品生物制品檢定所逐批檢定合格的產(chǎn)品血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第75頁(yè)!血漿的檢疫期制度◆血漿的檢疫期制度是對(duì)混漿投料前的原料血漿進(jìn)行固定時(shí)間放置和回顧檢驗(yàn)的血漿處理方法?！?使投料血漿的病毒污染程度降至最低◆

-國(guó)外企業(yè)通常將原料血漿在混漿投料前冷凍放置90天◆

-電腦化血漿跟蹤系統(tǒng)：跟蹤檢測(cè)結(jié)果血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第76頁(yè)!病毒滅活/去除工藝◆國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定：血液制品生產(chǎn)工藝必須包括病毒滅活/去除步驟◆血漿蛋白制品的生產(chǎn)：包括一步或兩步病毒滅活/去除工藝步驟◆病毒滅活/去除方法：須經(jīng)國(guó)家藥品管理部門批準(zhǔn)后方可使用血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第77頁(yè)!病毒滅活方法：1、巴氏消毒法◆巴氏消毒法（60℃/10h）即在60±0.5℃連續(xù)加熱10-11小時(shí)。白蛋白采用這個(gè)方法進(jìn)行病毒滅活，通常是在除菌過(guò)濾、分裝到最終容器以后進(jìn)行加熱處理。通常，為防止蛋白質(zhì)變性，在除菌過(guò)濾前要加入低濃度的辛酸鈉或辛酸鈉與N-乙酰色氨酸作為保護(hù)劑。幾十年的臨床使用情況證明，采用低溫乙醇法和巴氏滅活方法生產(chǎn)的白蛋白對(duì)肝炎病毒和HIV是安全的。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第78頁(yè)!3、S/D法S/D法TNBP(0.3%)/Cholate(0.2%)（30℃/6h）

TNBP(0.3%)/Tween-80(1%)（24℃/6h）

TNBP(0.3%)/Triton-100(1%)（24℃/4~6h）有機(jī)溶劑與去污劑的混合物（S/D）能夠破壞包膜病毒的脂膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致受到破壞的病毒無(wú)法與感染細(xì)胞結(jié)合。但該方法不能滅活非脂包膜病毒。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第79頁(yè)!5、ＭＢ（亞甲基藍(lán)）法１μMMB在白色熒光45000lux照射１小時(shí)。MB法已用于臨床血漿的病毒滅活血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第80頁(yè)!7、納米膜過(guò)濾法使用20nm或50nm的膜過(guò)濾。

8、γ射線法血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第81頁(yè)!血液制品常用病毒滅活方法1.人血白蛋白：巴氏消毒法（60℃/10小時(shí)）2.IVIG/IMIG（包括特異性免疫球蛋白）：

-低pH孵放法（pH4）

-巴氏消毒法

-低pH孵放法加納米膜過(guò)濾

-巴氏消毒法加低pH孵放法

-S/D法3.人凝血因子:-S/D法（有機(jī)溶劑/去污劑）

-S/D法/100℃、30分鐘，干熱法：80℃、72小時(shí)。血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第82頁(yè)!質(zhì)量控制體系◆

-國(guó)家批簽發(fā)管理◆

-檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證體系血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第83頁(yè)!安全性有效性穩(wěn)定性血液制品生產(chǎn)的質(zhì)量控制血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第84頁(yè)!安全性原材料的質(zhì)量控制供應(yīng)商的質(zhì)量審核原材料的質(zhì)量檢驗(yàn)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第85頁(yè)!安全性成品的質(zhì)量控制◆成品外觀檢測(cè)◆鑒別試驗(yàn)◆無(wú)菌試驗(yàn)◆熱原質(zhì)試驗(yàn)◆異常毒性試驗(yàn)血液制品的質(zhì)量控制和安全性共94頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第86頁(yè)!單支污染的控制自動(dòng)灌裝系統(tǒng)嚴(yán)格的檢疫孵放過(guò)程分裝車間良好的凈化控制

血液制品的質(zhì)量控制和安全