重癥患者的代謝復(fù)蘇課件

重癥患者的代謝復(fù)蘇

泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科岳茂奎重癥患者的代謝復(fù)蘇

泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1代謝復(fù)蘇PaulE.Marik2017年在CHEST發(fā)表膿毒癥代謝復(fù)蘇的研究后，代謝復(fù)蘇就成為膿毒癥熱門而又極富爭議性的話題。危重患者補(bǔ)充維生素或稱為代謝復(fù)蘇。重點(diǎn)闡述硫胺素（維生素B1）、維生素C、維生素D在重癥患者中的應(yīng)用。代謝復(fù)蘇PaulE.Marik2017年在CHEST發(fā)表2硫胺素硫胺素焦磷酸鹽的前體糖代謝、三羧酸循環(huán)、ATP合成、戊糖磷酸途徑及NADPH合成等所需的眾多脫羧酶的輔酶水溶性維生素硫胺素硫胺素焦磷酸鹽的前體3硫胺素經(jīng)腎臟清除，CRRT丟失4-5mg/d半衰期18天，可因需求增加快速消耗缺乏的風(fēng)險(xiǎn)：喂養(yǎng)不良；高代謝；酗酒；丟失增加。硫胺素經(jīng)腎臟清除，CRRT丟失4-5mg/d4硫胺素與危重癥

乳酸酸中毒：缺乏導(dǎo)致丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)障礙心臟Beriberi綜合征：維生素B1（硫胺素）嚴(yán)重且長時(shí)間缺乏而引起的一種高排量型心臟病。若以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主稱干性腳氣病，以心力衰竭為主則稱濕性腳氣病。目前本病少見。Wernicke-Korsakov綜合征：孕婦嘔吐、營養(yǎng)不良、神經(jīng)性厭食、肝病、胃全部切除、惡性腫瘤、惡性貧血、慢性腹瀉、長期腎透析、非腸道營養(yǎng)缺乏硫胺等。動物實(shí)驗(yàn)表明，慢性酒中毒可導(dǎo)致營養(yǎng)不良，主要是硫胺缺乏，后者又可以加重慢性酒中毒。硫胺素與危重癥

乳酸酸中毒：缺乏導(dǎo)致丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)障礙5心臟Beriberi綜合征1.干性腳氣病表現(xiàn)為上升性對稱性周圍神經(jīng)炎，感覺和運(yùn)動障礙，肌力下降，肌肉酸痛尤以腓腸肌為著，部分病例發(fā)生足垂癥及趾垂癥，行走時(shí)呈跨閾步態(tài)。腦神經(jīng)中迷走神經(jīng)受損最為嚴(yán)重，其次為視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、展神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)。2.濕性腳氣病表現(xiàn)為軟弱、疲勞、心悸、氣急。因右心衰竭和水鈉潴留病人出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、尿少及周圍性水腫。可查見肝大、胸腔積液、腹水和心包積液體征。3.急性暴發(fā)性心臟血管型腳氣病(Shoshin腳氣病)表現(xiàn)為急性循環(huán)衰竭，氣促煩躁，血壓下降，嚴(yán)重的周圍型發(fā)紺，心率快速，心臟擴(kuò)大明顯，頸靜脈怒張。有輕度或無周圍性水腫。病人可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)死于急性心力衰竭。心臟Beriberi綜合征1.干性腳氣病表現(xiàn)為上升性對稱性6Wernicke-Korsakov綜合征1.主要表現(xiàn)為突然發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，典型的WE出現(xiàn)眼外肌麻痹、精神異常及共濟(jì)失調(diào)等三組特征性癥狀。（1）眼外肌麻痹常見雙側(cè)展神經(jīng)麻痹和復(fù)視，其他眼癥狀可有眼球震顫、上瞼下垂、視盤水腫、視網(wǎng)膜出血及瞳孔光反射遲鈍或消失。（2）精神異常表現(xiàn)為注意力、記憶力和定向力障礙，精神渙散、易激惹、情感淡漠和癡呆等，常伴Korsakoff綜合征，以記憶障礙學(xué)習(xí)不能、虛構(gòu)、淡漠和定向力障礙為特點(diǎn)，多伴意識模糊、嗜睡或昏迷。（3）共濟(jì)失調(diào)以軀干和下肢為主，上肢較少見，站立行走困難，需2周或更長時(shí)間才能恢復(fù)。2.僅10%～16.5%的患者出現(xiàn)三組癥狀，精神異常、眼部癥狀、共濟(jì)失調(diào)。大多數(shù)患者伴低體溫、低血壓和心動過速，部分患者伴肝病、心力衰竭、胰腺炎和周圍神經(jīng)病等合并癥。眼肌麻痹恢復(fù)較快，精神癥狀的恢復(fù)常需數(shù)周至數(shù)月。3.病死率為10%～20%.Wernicke-Korsakov綜合征1.主要表現(xiàn)為突然發(fā)7膿毒癥患者相關(guān)研究7天，每天2次200mg硫胺素，可顯著降低乳酸水平；肌酐水平及血液凈化的應(yīng)用明顯低于安慰劑組；聯(lián)合補(bǔ)充硫胺素、氫化考地松和維生素C，可顯著改善器官功能障礙；高代謝狀態(tài)及腸外營養(yǎng)不補(bǔ)充微量元素是缺乏硫胺素的重要危險(xiǎn)因素；約20-70%的感染性休克患者缺乏硫胺素。膿毒癥患者相關(guān)研究7天，每天2次200mg硫胺素，可顯著降低8推薦劑量正常人1.5mg/d急危重癥：100-200mg/dCRRT患者：100mg/d補(bǔ)充置換液丟失量推薦劑量正常人1.5mg/d9維生素C抗壞血酸鹽清除：腎臟；CRRT丟失70mg/天缺乏的風(fēng)險(xiǎn)：喂養(yǎng)不良、氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷、膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷、丟失增加氧化應(yīng)激時(shí)可快速消耗殆盡。氧化應(yīng)激（OxidativeStress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。維生素C抗壞血酸鹽10維生素C的功能電子供給體（人體細(xì)胞電子被搶奪是萬病之源）是神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、5-羥色胺）、皮質(zhì)醇、肽類激素（血管加壓素）和膠原合成的底物水溶性抗氧化劑，清除氧自由基，協(xié)同其他抗氧化劑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)膠原合成，維護(hù)內(nèi)皮舒張及屏障功能。抑制炎癥反應(yīng)、減輕缺血再灌注損傷，改善個(gè)體免疫抗感染免疫，促進(jìn)傷口愈合，改善患者情緒，減輕疼痛。維生素C的功能電子供給體（人體細(xì)胞電子被搶奪是萬病之源）11維生素C缺乏與危重癥缺乏的危害：壞血癥；傷口愈合不良；疲倦；抑郁；低血壓；毛細(xì)血管滲漏；出血；感染。危重疾病可導(dǎo)致維生素C需求突然增加；激活的中性粒細(xì)胞積累維生素C，合成皮質(zhì)醇、去甲腎、肽類激素對維生素C需求增加；細(xì)胞降解時(shí)可丟失維生素C缺乏與危重癥缺乏的危害：壞血癥；傷口愈合不良；疲倦；12劑量與應(yīng)用前景最佳血清濃度目前并不清楚每天補(bǔ)充0.5-3g維生素C可改善器官功能研究顯示在嚴(yán)重膿毒癥患者中短期補(bǔ)充維生素C（50-200mg/kg/d或6g/d，單獨(dú)或聯(lián)合氫化可的松及維生素B1）可降低血管活性藥物的使用劑量，促進(jìn)患者恢復(fù)；大劑量維生素C應(yīng)用經(jīng)臨床證實(shí)也是安全的。健康人200mg/日，急危重癥2-3g/天，慢性危重癥0.2-1g/天，透析、血濾、燒傷患者0.5-1g/天劑量與應(yīng)用前景最佳血清濃度目前并不清楚13維生素D未激活維生素D2D3

激活骨化三醇在充足的紫外線的照射下，人體可自己合成維生素D。在諸多細(xì)胞核器官中，維生素D一種存在特異性核受體（維生素D受體）的皮質(zhì)激素合成的前體。脂溶性維生素維生素D未激活維生素D2D314維生素D

清除：膽道、大便、腎臟、代謝酶；CRRT清除不詳。缺乏風(fēng)險(xiǎn)：日照較少、慢性病、營養(yǎng)不良、膚色深、肥胖半衰期2-3周，危重病代謝不祥維生素D

清除：膽道、大便、腎臟、代謝酶；CRRT清除不詳。15維生素D功能維生素D可通過多種途徑、細(xì)胞特異性基因組和非基因組通路在肌肉、肺、心臟、免疫系統(tǒng)和腎臟中發(fā)揮作用。維生素D檢測較維生素C和維生素B1快速、容易且更為可靠。維生素D功能16維生素D和急危重癥維生素D缺乏約占ICU患者30-60%。眾多觀察性研究顯示維生素D缺乏與ICU患者病死率直接相關(guān)。前期研究結(jié)果顯示，在氧化還原反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的谷胱甘肽和谷氨酸鹽代謝通路受維生素D水平影響較大。VITdAL-ICU研究（n=475）并未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組較對照組在住院時(shí)間上有顯著差異。然而，在維生素D缺乏患者亞組中，補(bǔ)充維生素D可顯著降低死亡率。最近的一項(xiàng)meta分析指出，在ICU患者中補(bǔ)充維生素D可能降低死亡率。維生素D和急危重癥維生素D缺乏約占ICU患者30-60%。17劑量和應(yīng)用前景

危重患者維生素D最佳濃度尚未可知，但每天補(bǔ)充10,000IU以下是安全的。標(biāo)準(zhǔn)劑量是600-800IU，但并不能滿足急危重癥的需要。目前正在進(jìn)行的臨床研究VIO-LETstudy和VITDALIZEstudy擬納入大于5000名患者，旨在回答一個(gè)十分重要的問題，即提前或及時(shí)補(bǔ)充維生素D是否可改善危重患者的預(yù)后？劑量和應(yīng)用前景危重患者維生素D最佳濃度尚未可知，18結(jié)論及前景展望維生素C，維生素D及硫胺素是急危重癥患者治療中具有廣泛的前景。推薦早期補(bǔ)充補(bǔ)充以避免/治療缺乏。由于患者對上述微量元素的需求增加，補(bǔ)充劑量需往往需要超過日常需要量，但藥物具體劑量仍需進(jìn)一步研究。結(jié)論及前景展望19補(bǔ)充上述維生素時(shí)需考慮下列問題：

（1）危重患者對維生素C、維生素D及硫胺素的需求遠(yuǎn)大于健康人。（2）補(bǔ)充上述維生素在缺乏的患者中可能效果更好。（3）硫胺素和維生素C缺乏的診斷因?yàn)闄z測手段的問題可能延遲，且可能受到采樣的影響而不準(zhǔn)確。（4）基因組學(xué)和代謝組學(xué)可能有助于理解危重患者微量元素缺乏疾病。（5）補(bǔ)充的最佳時(shí)機(jī)是在高風(fēng)險(xiǎn)人群發(fā)生過激的氧化應(yīng)激時(shí)。補(bǔ)充上述維生素時(shí)需考慮下列問題：（1）危重患者對維生20謝謝聆聽謝謝聆聽21重癥患者的代謝復(fù)蘇

泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科岳茂奎重癥患者的代謝復(fù)蘇

泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院22代謝復(fù)蘇PaulE.Marik2017年在CHEST發(fā)表膿毒癥代謝復(fù)蘇的研究后，代謝復(fù)蘇就成為膿毒癥熱門而又極富爭議性的話題。危重患者補(bǔ)充維生素或稱為代謝復(fù)蘇。重點(diǎn)闡述硫胺素（維生素B1）、維生素C、維生素D在重癥患者中的應(yīng)用。代謝復(fù)蘇PaulE.Marik2017年在CHEST發(fā)表23硫胺素硫胺素焦磷酸鹽的前體糖代謝、三羧酸循環(huán)、ATP合成、戊糖磷酸途徑及NADPH合成等所需的眾多脫羧酶的輔酶水溶性維生素硫胺素硫胺素焦磷酸鹽的前體24硫胺素經(jīng)腎臟清除，CRRT丟失4-5mg/d半衰期18天，可因需求增加快速消耗缺乏的風(fēng)險(xiǎn)：喂養(yǎng)不良；高代謝；酗酒；丟失增加。硫胺素經(jīng)腎臟清除，CRRT丟失4-5mg/d25硫胺素與危重癥

乳酸酸中毒：缺乏導(dǎo)致丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)障礙心臟Beriberi綜合征：維生素B1（硫胺素）嚴(yán)重且長時(shí)間缺乏而引起的一種高排量型心臟病。若以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主稱干性腳氣病，以心力衰竭為主則稱濕性腳氣病。目前本病少見。Wernicke-Korsakov綜合征：孕婦嘔吐、營養(yǎng)不良、神經(jīng)性厭食、肝病、胃全部切除、惡性腫瘤、惡性貧血、慢性腹瀉、長期腎透析、非腸道營養(yǎng)缺乏硫胺等。動物實(shí)驗(yàn)表明，慢性酒中毒可導(dǎo)致營養(yǎng)不良，主要是硫胺缺乏，后者又可以加重慢性酒中毒。硫胺素與危重癥

乳酸酸中毒：缺乏導(dǎo)致丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)障礙26心臟Beriberi綜合征1.干性腳氣病表現(xiàn)為上升性對稱性周圍神經(jīng)炎，感覺和運(yùn)動障礙，肌力下降，肌肉酸痛尤以腓腸肌為著，部分病例發(fā)生足垂癥及趾垂癥，行走時(shí)呈跨閾步態(tài)。腦神經(jīng)中迷走神經(jīng)受損最為嚴(yán)重，其次為視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、展神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)。2.濕性腳氣病表現(xiàn)為軟弱、疲勞、心悸、氣急。因右心衰竭和水鈉潴留病人出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、尿少及周圍性水腫?？刹橐姼未蟆⑿厍环e液、腹水和心包積液體征。3.急性暴發(fā)性心臟血管型腳氣病(Shoshin腳氣病)表現(xiàn)為急性循環(huán)衰竭，氣促煩躁，血壓下降，嚴(yán)重的周圍型發(fā)紺，心率快速，心臟擴(kuò)大明顯，頸靜脈怒張。有輕度或無周圍性水腫。病人可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)死于急性心力衰竭。心臟Beriberi綜合征1.干性腳氣病表現(xiàn)為上升性對稱性27Wernicke-Korsakov綜合征1.主要表現(xiàn)為突然發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，典型的WE出現(xiàn)眼外肌麻痹、精神異常及共濟(jì)失調(diào)等三組特征性癥狀。（1）眼外肌麻痹常見雙側(cè)展神經(jīng)麻痹和復(fù)視，其他眼癥狀可有眼球震顫、上瞼下垂、視盤水腫、視網(wǎng)膜出血及瞳孔光反射遲鈍或消失。（2）精神異常表現(xiàn)為注意力、記憶力和定向力障礙，精神渙散、易激惹、情感淡漠和癡呆等，常伴Korsakoff綜合征，以記憶障礙學(xué)習(xí)不能、虛構(gòu)、淡漠和定向力障礙為特點(diǎn)，多伴意識模糊、嗜睡或昏迷。（3）共濟(jì)失調(diào)以軀干和下肢為主，上肢較少見，站立行走困難，需2周或更長時(shí)間才能恢復(fù)。2.僅10%～16.5%的患者出現(xiàn)三組癥狀，精神異常、眼部癥狀、共濟(jì)失調(diào)。大多數(shù)患者伴低體溫、低血壓和心動過速，部分患者伴肝病、心力衰竭、胰腺炎和周圍神經(jīng)病等合并癥。眼肌麻痹恢復(fù)較快，精神癥狀的恢復(fù)常需數(shù)周至數(shù)月。3.病死率為10%～20%.Wernicke-Korsakov綜合征1.主要表現(xiàn)為突然發(fā)28膿毒癥患者相關(guān)研究7天，每天2次200mg硫胺素，可顯著降低乳酸水平；肌酐水平及血液凈化的應(yīng)用明顯低于安慰劑組；聯(lián)合補(bǔ)充硫胺素、氫化考地松和維生素C，可顯著改善器官功能障礙；高代謝狀態(tài)及腸外營養(yǎng)不補(bǔ)充微量元素是缺乏硫胺素的重要危險(xiǎn)因素；約20-70%的感染性休克患者缺乏硫胺素。膿毒癥患者相關(guān)研究7天，每天2次200mg硫胺素，可顯著降低29推薦劑量正常人1.5mg/d急危重癥：100-200mg/dCRRT患者：100mg/d補(bǔ)充置換液丟失量推薦劑量正常人1.5mg/d30維生素C抗壞血酸鹽清除：腎臟；CRRT丟失70mg/天缺乏的風(fēng)險(xiǎn)：喂養(yǎng)不良、氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷、膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷、丟失增加氧化應(yīng)激時(shí)可快速消耗殆盡。氧化應(yīng)激（OxidativeStress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。維生素C抗壞血酸鹽31維生素C的功能電子供給體（人體細(xì)胞電子被搶奪是萬病之源）是神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、5-羥色胺）、皮質(zhì)醇、肽類激素（血管加壓素）和膠原合成的底物水溶性抗氧化劑，清除氧自由基，協(xié)同其他抗氧化劑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)膠原合成，維護(hù)內(nèi)皮舒張及屏障功能。抑制炎癥反應(yīng)、減輕缺血再灌注損傷，改善個(gè)體免疫抗感染免疫，促進(jìn)傷口愈合，改善患者情緒，減輕疼痛。維生素C的功能電子供給體（人體細(xì)胞電子被搶奪是萬病之源）32維生素C缺乏與危重癥缺乏的危害：壞血癥；傷口愈合不良；疲倦；抑郁；低血壓；毛細(xì)血管滲漏；出血；感染。危重疾病可導(dǎo)致維生素C需求突然增加；激活的中性粒細(xì)胞積累維生素C，合成皮質(zhì)醇、去甲腎、肽類激素對維生素C需求增加；細(xì)胞降解時(shí)可丟失維生素C缺乏與危重癥缺乏的危害：壞血癥；傷口愈合不良；疲倦；33劑量與應(yīng)用前景最佳血清濃度目前并不清楚每天補(bǔ)充0.5-3g維生素C可改善器官功能研究顯示在嚴(yán)重膿毒癥患者中短期補(bǔ)充維生素C（50-200mg/kg/d或6g/d，單獨(dú)或聯(lián)合氫化可的松及維生素B1）可降低血管活性藥物的使用劑量，促進(jìn)患者恢復(fù)；大劑量維生素C應(yīng)用經(jīng)臨床證實(shí)也是安全的。健康人200mg/日，急危重癥2-3g/天，慢性危重癥0.2-1g/天，透析、血濾、燒傷患者0.5-1g/天劑量與應(yīng)用前景最佳血清濃度目前并不清楚34維生素D未激活維生素D2D3

激活骨化三醇在充足的紫外線的照射下，人體可自己合成維生素D。在諸多細(xì)胞核器官中，維生素D一種存在特異性核受體（維生素D受體）的皮質(zhì)激素合成的前體。脂溶性維生素維生素D未激活維生素D2D335維生素D

清除：膽道、大便、腎臟、代謝酶；CRRT清除不詳。缺乏風(fēng)險(xiǎn)：日照較少、慢性病、營養(yǎng)不良、膚色深、肥胖半衰期2-3周，危重病代謝不祥維生素D

清除：膽道、大便、腎臟、代謝酶；CRRT清除不詳。36維生素D功能維生素D可通過多種途徑、細(xì)胞特異性基因組和非基因組通路在肌肉、肺、心臟、免疫系統(tǒng)和腎臟中發(fā)揮作用。維生素D檢測較維生素C和維生素B1快速、容易且更為可靠。維生素D功能37維生素D和急危重癥維生素D缺乏約占ICU患者30-60%。眾多觀察性研究顯示維生素D缺乏與ICU患者病死率直接相關(guān)。前期研究結(jié)果顯示，在氧化還原反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的谷胱甘肽和谷氨酸鹽代謝通路