肝豆?fàn)詈俗冃灾改?(1)課件

肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷治療

（解讀指南）

肝豆?fàn)詈俗冃?Wilsondisease,WD)

常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙病單基因病，致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3。它是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一關(guān)鍵是早診斷、早治療，晚治療效果差WD可因各種表現(xiàn)就診于各個科室

本病起病常較隱匿，臨床表現(xiàn)又極復(fù)雜，因此臨床上常無法早期確診，以致延誤治療，致殘和致死率均很高。

以黃疸、腹水等肝損害癥狀起病誤診為肝炎；

以浮腫、血尿起病的誤診為腎炎；

以溶血性貧血起病誤診為血液?。?/p>

以多發(fā)性骨折等骨關(guān)節(jié)損害為首發(fā)癥狀誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；佝僂??；病理性骨折；軟骨病等。臨床表現(xiàn)肝損害癥狀（肝型）：①持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代償或失代償)；④暴發(fā)性肝衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。神經(jīng)癥狀（腦型）：①帕金森綜合征；②運(yùn)動障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)等；③口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；④精神癥狀。其他類型：以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主?；旌闲停阂陨细餍偷慕M合。

化驗檢查銅代謝相關(guān)的生化檢查血清銅藍(lán)蛋白：正常為200～500mg/L，患者＜200mg/L，＜80mg/L強(qiáng)烈提示W(wǎng)D。24小時尿銅：正常＜100μg，患者≥100μg肝銅量：正常肝銅量＜40～55μg/g(肝干重)，患者＞250μg/g(肝干重)血常規(guī)：血小板、白細(xì)胞或/和紅細(xì)胞減少尿常規(guī)：鏡下血尿、微量蛋白尿

輔助檢查肝臟檢查肝功能：可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高或（和）白蛋白降低B超或CT：肝實質(zhì)光點(diǎn)增粗、結(jié)節(jié)狀改變病理：早期-脂肪增生、炎癥；后期-肝硬化腦影像學(xué)檢查（CT或MRI）：MRI比CT特異性更高。約85%腦型患者、50%肝型患者表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄓ绕錃ず耍?、尾狀核、中腦、腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號；不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大中腦部位表現(xiàn)為“大熊貓臉”（faceofthegiantpanda）及橋腦被蓋部的“小熊貓臉”（faceoftheminiaturepanda）。有時T2相基底節(jié)區(qū)則表現(xiàn)為低密度，這是由于與銅交換所致的鐵沉積所致。診斷臨床癥狀（錐體外系癥狀和/或肝臟癥狀）血清CP＜200mg/L，24小時尿銅＞100μg確切的角膜K-F環(huán)陽性

可確診為WD臨床癥狀兩條染色體都檢出ATP7B突變

可確診為WD

診斷推薦：對疑診WD兒童可予青霉胺負(fù)荷試驗，方法是先服青霉胺500mg（體重不計，青霉素皮試陰性后才服），12小時后再服500mg，當(dāng)日收集24小時尿量測銅，如＞1600μg對診斷WD有價值。成人患者此項檢查其意義未定（Ⅱ級證據(jù)）?；蛟\斷

1、間接基因診斷：在有先證者的情況下，可采用多態(tài)標(biāo)記連鎖分析對家系中其他成員進(jìn)行間接基因診斷。2、直接基因診斷

對臨床可疑但家系中又無先證者的患者，應(yīng)直接檢測ATP7B基因突變進(jìn)行基因診斷。我國WD患者的ATP7B基因有3個突變熱點(diǎn)，即R778L、P992L和T935M，占所有突變的60%左右，根據(jù)這3個熱點(diǎn)可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特異性PCR等簡便快速的基因診斷方法。治療原則①早期治療；②推薦：終生治療，除非做了肝移植（Ⅱ級證據(jù)）；③選擇適當(dāng)治療方案。④推薦：腦型WD治療前應(yīng)先作神經(jīng)癥狀評估和腦MRI檢查（Ⅲ級證據(jù)）。⑤推薦：癥狀前患者的治療以及治療有效患者的維持療法可用絡(luò)合劑或鋅劑（Ⅱ級證據(jù)）。⑥藥物治療的監(jiān)測：開始用藥后應(yīng)檢查肝腎功能、24小時尿銅、血尿常規(guī)等，前3個月每月復(fù)查1次，病情穩(wěn)定后每3個月查1次。推薦：接受絡(luò)合劑治療的患者，不管用了多長時間，仍需規(guī)則地檢查血常規(guī)和尿常規(guī)（Ⅲ級證據(jù)）。肝脾B超3～6個月檢查1次。同時必需密切觀察藥物的副反應(yīng)。應(yīng)采用低銅、高蛋白、高維生素、低脂飲食，每日攝銅量限制在1.5mg以下，避免食用含銅較多的食物，如豌豆、蠶豆、玉米等。

①避免進(jìn)食含銅量高的食物：豆類、堅果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝和血、巧克力、可可。某些中藥（龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎）等。②盡量少食含銅量較高的食物：小米、蕎麥面、糙米。③適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋果、桃子、梨、魚類、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。④高氨基酸或高蛋白飲食。⑤勿用銅制的食具及用具。驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物：主要有兩類；①絡(luò)合劑，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉、二巰丁二酸，能強(qiáng)力促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出；②阻止腸道對外源性銅的吸收（鋅劑、四硫鉬酸鹽）。D-青霉胺(penicillamine,PCA)

PCA對不同類型WD患者其療效和副反應(yīng)有很大差異，故要求個體化給藥,即根據(jù)患者年齡、臨床分型、病程及用藥后尿排銅量等確定其服用劑量及服用持續(xù)時間。用法青霉素皮試陰性才可服用。劑量為750～1000mg/d，最大劑量可達(dá)2000mg/d。應(yīng)從小劑量（250mg/d）開始，每3～4天遞增250mg，至尿銅量較用藥前明顯增高或PCA總量達(dá)1000～2000mg/d為止。小兒劑量為20～30mg/kg·d。維持量成人為750～1000mg/d，兒童為600～800mg/d左右。應(yīng)空腹服藥，最好在餐前1小時、餐后2小時或睡前服，勿與鋅劑或其他藥物混服。不良反應(yīng)

早期有消化道癥狀、皮疹、發(fā)熱等；長期可引起多種自身免疫疾病和血液病等過敏反應(yīng)（高熱、皮疹）多在用藥后幾天發(fā)生，應(yīng)即停藥。過敏輕者經(jīng)抗過敏治療、癥狀消失后再從小劑量開始，逐漸加量，同時口服小劑量強(qiáng)的松約37%～50%患者用藥早期發(fā)生神經(jīng)癥狀加重，其中約半數(shù)患者其加重的神經(jīng)癥狀不可逆

療效觀察和減量指標(biāo)每2-4周檢測24小時尿銅多次測定24小時尿銅量均為200-500μg左右，且癥狀穩(wěn)定，表示用量足夠，可減量或間歇用藥，例如服兩周停兩周，或服10日停10日。推薦用于有輕-中度肝損害以及神經(jīng)和精神癥狀的WD患者。曲恩汀(trientine)：又名三乙撐四胺、triene。本藥對銅的絡(luò)合作用較青霉胺弱，不良反應(yīng)則較青霉胺輕。1982年美國FDA指定為對不能耐受青霉胺的WD患者的用藥。本藥價昂，藥源困難，迄今在國內(nèi)仍未有銷售。推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD患者以及不能耐受青霉胺的WD患者。二巰丙磺酸鈉

推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD患者5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，連續(xù)注射6-10個療程不良反應(yīng)：主要是消化道癥狀。約5%患者于治療早期發(fā)生短暫神經(jīng)精神癥狀加重

二巰丁二酸鈉膠囊

推薦用于有輕、中度肝損害以及神經(jīng)精神癥狀患者0.75-1.0g，每日2次，兒童70mg/kg.d，分2次用，可作為長期的維持治療不良反應(yīng)主要是消化道癥狀和過敏等。約55%患者于治療早期發(fā)生短暫的神經(jīng)精神癥狀加重鋅制劑療效確切、副作用少目前成為治療下列類型WD的首選藥物之一癥狀前患者兒童肝型（只有持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶增高）患者妊娠患者：對胎兒無致畸作用不能耐受青霉胺治療者以及WD各型的維持治療鋅劑的缺點(diǎn)是起效慢（4～6個月），嚴(yán)重病例不宜首選。鋅制劑

種類：葡萄糖酸鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅劑量：成人150mg/d(以鋅元素計)，分3次服；5歲以下50mg/d，分2次服；5～15歲75mg/d，分3次服。餐后1小時服藥：避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含多量植物酸的食物

單用鋅劑治療WD，24小時尿銅量＜125μg提示治療量已滿意

Wilson病妊娠患者治療原則國內(nèi)指南建議：Wilson病妊娠患者在整個妊娠期應(yīng)繼續(xù)服藥，最好應(yīng)用鋅制劑治療，若必須用青霉胺或曲恩汀應(yīng)減量。需行剖宮產(chǎn)者，妊娠后6周至傷口完全愈合期間，青霉胺的治療劑量須<250mg／d。應(yīng)用青霉胺的婦女不宜哺乳青霉胺有否致畸作用仍存爭議，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對妊娠婦女應(yīng)用青霉胺的評定為D級，即有證據(jù)表明存在風(fēng)險。對醋酸鋅(以Galzin為代表)的致畸作用則評定為A級，即已證實無風(fēng)險。驅(qū)銅劑聯(lián)合療法

WD患者對各種驅(qū)銅藥的副作用與排銅效果，個體差異懸殊。因此可結(jié)合臨床癥狀的改變，分別測定各種驅(qū)銅劑的尿排銅量，以擇排銅效果最好、副作用最小的藥物。病情進(jìn)展快或晚期重癥，可首選驅(qū)銅較快的二巰基丁二酸鈉，配合青霉胺或硫酸鋅。亦可首選排銅快的硫酸鋅，配合小劑量尿排銅高的青霉胺；但二者口服時間至少應(yīng)相隔2小時，以防鋅離子在腸道結(jié)合，降低療效。長期維持和癥狀前純合子的治療應(yīng)選用鋅劑或和肝豆片／肝豆湯。青霉胺發(fā)生過敏反應(yīng)時，可短期加潑尼松或脫敏療法；但近年多以鋅劑代之。中藥治療

大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對WD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛，其他不良反應(yīng)少。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及患者的長期維持治療單獨(dú)使用效果不夠滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好對癥治療震顫靜止性且幅度較小的震顫：安坦，1mg，bid開始，漸加至2～4mg，tid；改善不明顯時，加用美多巴等姿勢性震顫且粗大震顫：氯硝西泮，0.5mgqd或bid，逐漸加量，不超過2mgtid肌張力障礙輕者：苯海索（安坦），美多巴，吡貝地爾（泰舒達(dá)）扭轉(zhuǎn)痙攣、強(qiáng)直或痙攣性斜頸為主者：氯硝西泮、巴氯芬、乙呱立松等經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體畸形者可試用局部注射A型肉毒毒素。對癥治療舞蹈樣動作和手足徐動癥：肌張力增高者：氯硝西泮無明顯肌張力增高者：小劑量氟哌啶醇合用安坦精神癥狀：興奮者：奮乃靜或利培酮（Risperidone），配合安坦合并嚴(yán)重肌張力增高者：氯氮平或奧氮平淡漠、抑郁患者可用抗抑郁藥物。如有抑郁與興奮躁動交替者可加用丙戊酸鈉或卡馬西平。

對癥治療肝臟損害：需長期護(hù)肝治療

白細(xì)胞和血小板減少：給予升白藥；不能糾正時應(yīng)減用或停用青霉胺，改用其他驅(qū)銅藥物；如仍無效，可施行脾切除術(shù)暴發(fā)性肝功能衰竭：血液透析，血漿置換，肝移植肝移植

常采用原位肝移植（orthotopiclivertransplantation，OLT），或親屬活體肝移植（living-relatedlivertransplantation，LRLT）。推薦：WD患者進(jìn)行肝移植治療的適應(yīng)證為：①暴發(fā)性肝衰竭；②對絡(luò)合劑無效的嚴(yán)重肝病者（肝硬化失代償期）（Ⅱ級證據(jù)）。對有嚴(yán)重神經(jīng)或精神癥狀的WD患者因其損害已不可逆，不宜作肝移植治療。

康復(fù)及心理治療

治療監(jiān)測治療監(jiān)測的目的是確定患者臨床或生化指標(biāo)的改善，以確保其治療的依從性，及時發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。實驗室監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的檢測、銅代謝指標(biāo)的檢測（血清銅和血清CPN），而非CPN結(jié)合銅可對藥物的療效提供有價值的評估。24h尿銅對患者治療依從性的監(jiān)測非常有用，接受青霉胺或曲恩汀治療的患者24h尿銅排泄量應(yīng)維持在200~500μg/d，如患者在口服鋅劑，其24h尿銅不應(yīng)超過75μg/d。case男，20歲。1年前出現(xiàn)雙