帕金森病藥物治療-課件

2022/12/4

帕金森病藥物治療現(xiàn)狀

2022/11/26

帕金森病藥物治療現(xiàn)狀

神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerativediseases)是一大腦和脊髓的神經(jīng)元細(xì)胞喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病（Alzhemier’sdisease,AD)肌萎縮側(cè)索硬化癥亨廷頓病脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2022/12/4神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerativedise2022/12/4帕金森病（震顫麻痹）進(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止震顫及共濟(jì)失調(diào)老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長(zhǎng)期服用抗精神病藥等均可引起類(lèi)似帕金森病的癥狀，稱(chēng)為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。第一節(jié)抗帕金森病藥2022/11/26帕金森病進(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要2022/12/4原發(fā)性：慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān)繼發(fā)性：腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部分表現(xiàn)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長(zhǎng)期服用抗精神病藥等均可引起類(lèi)似帕金森病的癥狀，稱(chēng)為帕金森綜合征。2022/11/26原發(fā)性：慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡2022/12/4靜止震顫：肌肉僵直:

鉛管(齒輪)樣強(qiáng)直面具臉運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢(shì)反射受損:

慌張步態(tài)

寫(xiě)字過(guò)小征植物神經(jīng)功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過(guò)多頑固性便秘精神癥狀和智能障礙：

抑郁智能缺陷，嚴(yán)重時(shí)癡呆2022/11/26靜止震顫：帕金森病藥物治療-課件2022/12/42022/11/262022/12/42022/11/26圖17-1黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路圖17-1黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路2022/12/4黑質(zhì)

多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用。尾核

膽堿能神經(jīng)元，與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用。正常：兩種遞質(zhì)平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路病變,使紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺。2022/11/26脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制

多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）DA能神經(jīng)黑質(zhì)DA紋狀體相互調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)平衡維持機(jī)體錐體外系正常運(yùn)動(dòng)功能DA脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制2022/12/4DADAAChACh正常人帕金森病人2022/11/26DADAAChACh正常人帕金森病人2022/12/4帕金森病黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性增高，病人出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的癥狀。2022/11/26帕金森病支持“多巴胺學(xué)說(shuō)”的事實(shí)依據(jù)：死于帕金森病的患者紋狀體中DA含量?jī)H為正常人的5%~10%。提高腦內(nèi)DA含量或DA受體激動(dòng)劑可緩解帕金森病癥狀。耗竭中樞遞質(zhì)DA或阻斷DA-R，能誘發(fā)帕金森綜合征膽堿受體阻斷藥可緩解帕金森病的一些癥狀。支持“多巴胺學(xué)說(shuō)”的事實(shí)依據(jù)：死于帕金森病的患者紋狀體中DA

ArvidCarlsson2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)ArvidCarlsson2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)ArvidCarlsson得獎(jiǎng)原因?yàn)樽笮喟偷呐R床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)時(shí)至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一最早將多巴胺在腦中的分布加以定量實(shí)驗(yàn)證明以reserpine排空腦中多巴胺含量帕金森氏病的癥狀，補(bǔ)充L-DOPA，即有所改善。確定人體多巴胺主要位于基底神經(jīng)核ArvidCarlsson得獎(jiǎng)原因?yàn)樽笮喟偷呐R床應(yīng)用奠定2022/12/4

發(fā)病機(jī)制

黑質(zhì)紋狀體

DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)

功能失衡學(xué)說(shuō)

DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)

正常時(shí)，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過(guò)氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。2022/11/26發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿2022/12/4抗帕金森病藥擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥2022/11/26抗帕金森病藥【體內(nèi)過(guò)程】左旋多巴

多巴胺（不良反應(yīng)）1%透過(guò)血腦屏障外周氨基酸脫羧酶小腸載體吸收左旋多巴（-）卡比多巴MAOCOMT代謝產(chǎn)物【體內(nèi)過(guò)程】左旋多巴多巴胺1%透過(guò)血腦屏障外周氨基酸脫2022/12/4作用及應(yīng)用1．抗帕金森病左旋多巴起效必須進(jìn)入腦內(nèi)，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足。患者黑質(zhì)-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲(chǔ)存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?022/11/26作用及應(yīng)用2022/12/4外源性L(fǎng)-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC)2022/11/26外源性L(fǎng)-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦2022/12/4左旋多巴的抗帕金森病作用特點(diǎn)是：①對(duì)輕癥、較年輕患者療效>重癥及老弱患者②肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難>肌肉震顫癥狀;③作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，對(duì)帕金森綜合征有效。對(duì)抗精神病藥引起椎體外系癥狀無(wú)效。（中樞DA受體被阻斷，而非DA產(chǎn)生不足）2022/11/26左旋多巴的抗帕金森病作用特點(diǎn)是：2022/12/42．治療肝昏迷腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素?；謴?fù)腦正常神經(jīng)活動(dòng)，昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時(shí)性的。2022/11/26【不良反應(yīng)】1、早期反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)：

外周DA胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、惡心、嘔吐（2）心血管反應(yīng)：治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。多巴胺對(duì)β受體有激動(dòng)作用，可引起心動(dòng)過(guò)速或心律失常。【不良反應(yīng)】1、早期反應(yīng)胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、（22022/12/4長(zhǎng)期治療反應(yīng)精神癥狀

失眠、焦慮、幻覺(jué)、夜間譫妄和

精神錯(cuò)亂等。（可能DA作用邊緣葉）。

需減量或停藥。長(zhǎng)期用藥不自主異常運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)障礙（亦稱(chēng)運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥）：持續(xù)服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運(yùn)動(dòng)，年輕：出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動(dòng)。黑質(zhì)紋狀體變性引起脫神經(jīng)過(guò)敏服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過(guò)高有關(guān)?！伴_(kāi)關(guān)現(xiàn)象”：多發(fā)生于初期療效好，持續(xù)服藥1年以上突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），持續(xù)10min至數(shù)小時(shí)后又突然自然恢復(fù)良好狀態(tài)（開(kāi)狀態(tài)）。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降2022/11/26長(zhǎng)期治療反應(yīng)精神癥狀失眠、焦慮、幻覺(jué)2022/12/4

藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用。3.利舍平可耗竭黑質(zhì)－紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效。2022/11/26藥物相互作用2022/12/4療效應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量2022/11/26療效應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療2022/12/4左旋多巴的增效藥卡比多巴（carbidopa）*α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱(chēng)卡比多巴是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用2022/11/26左旋多巴的增效藥2022/12/4卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱(chēng)美多巴（madopar），應(yīng)用于臨床。2022/11/26卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用。將卡比多2022/12/4司來(lái)吉蘭

selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)以MAO-B為主，主要代謝DA。抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對(duì)延緩帕金森病患者神經(jīng)元變性和病情發(fā)展。合用左旋多巴，緩解癥狀，延長(zhǎng)患者壽命，減少甚至消除長(zhǎng)期單獨(dú)使用左旋多巴的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象。2022/11/26司來(lái)吉蘭selegiline選擇性和不2022/12/4

托卡朋tolcapone、恩他卡朋

entacapone

選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶），能延長(zhǎng)左旋多巴的半衰期，使更多進(jìn)入腦組織。托卡朋能同時(shí)抑制外周和中樞COMT恩他卡朋僅發(fā)揮外周作用。主要用于重癥患者長(zhǎng)期使用左旋多巴后療效下降以及出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長(zhǎng)癥狀波動(dòng)病人“開(kāi)”的時(shí)間。由于肝臟毒性問(wèn)題，托卡朋已撤出歐洲市場(chǎng)2022/11/26

托卡朋tolcapone、恩他卡朋e2022/12/4溴隱亭bromocriptine

多巴胺受體激動(dòng)藥

大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。不良反應(yīng)較L-dopa和卡比多巴多見(jiàn)。小劑量：激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長(zhǎng)激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過(guò)多引起的乳溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。2022/11/26溴隱亭bromocriptine

多巴胺2022/12/4金剛烷胺（amantadine）：促多巴胺釋放藥抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。見(jiàn)效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。機(jī)制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并抑制再攝?。恢苯蛹?dòng)多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。2022/11/26金剛烷胺（amantadine）：促多巴2022/12/4二、中樞M受體阻斷藥在L-dopa問(wèn)世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置抗膽堿藥對(duì)輕癥患者或L-dopa治療無(wú)效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善抗膽堿藥對(duì)抗精神病藥引起的PD也有效2022/11/26二、中樞M受體阻斷藥在L-dopa問(wèn)世前2022/12/4中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa。用于①輕癥患者；②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；

③治療抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)。

2022/11/26中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體2022/12/4苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）

外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2

抗震顫療效好,改善僵直，對(duì)動(dòng)作遲緩較差輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用偶見(jiàn)精神紊亂、激動(dòng)、譫妄和幻覺(jué)等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人2022/11/26苯海索tribexyphenidyl2022/12/4第二節(jié)

治療老年性癡呆癥藥老年性癡呆癥大致可分為原發(fā)性癡呆癥、血管性癡呆癥和二者的混合型。原發(fā)性癡呆癥：早老性癡呆或阿爾茨海默?。ˋD）AD表現(xiàn)：記憶、判斷和抽象思維等能力喪失；病理學(xué)特征：彌漫性腦萎縮，特征性神經(jīng)元纖維纏結(jié)，腦組織內(nèi)老年斑沉積以及腦動(dòng)脈淀粉樣變性等。AD病人腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元、ACh合成以及M2受體數(shù)量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。

2022/11/26第二節(jié)治療老年性癡呆癥藥老年性癡呆癥2022/12/4腦血管意外、腦動(dòng)脈硬化、肺心病、嚴(yán)重貧血等亦能造成腦組織供血不足和神經(jīng)元退行性變性，可導(dǎo)致帕金森綜合征或血管性癡呆癥。2022/11/26腦血管意外、腦動(dòng)脈硬化、肺心病、嚴(yán)重貧血2022/12/4

治療老年性癡呆藥

膽堿能增強(qiáng)藥是目前主要的治療藥物膽堿酯酶抑制劑或M1受體激動(dòng)劑促代謝、擴(kuò)腦血管改善微循環(huán)對(duì)老年性癡呆癥也應(yīng)配合使用促腦功能恢復(fù)藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環(huán)藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。2022/11/26治療老年性癡呆藥膽堿能增強(qiáng)藥是目前主2022/12/4多奈哌齊donepezil屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，對(duì)中樞AChE的選擇性高，對(duì)丁酰膽堿酯酶無(wú)作用。主要由肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物體外抗AChE活性與母體藥物相同，t1/2約為70h，故可每日服用一次。臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認(rèn)知功能，延緩病情發(fā)展。與同類(lèi)藥物他克林常見(jiàn)的嚴(yán)重肝毒性和外周抗膽堿副作用相比，多奈哌齊更具優(yōu)越性。2022/11/26多奈哌齊donepezil屬第二代可逆2022/12/4加蘭他敏

galantamine屬競(jìng)爭(zhēng)性AChE抑制藥，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE的抑制作用比血中丁酰膽堿酯酶強(qiáng)50倍。治療輕、中度AD，療效類(lèi)似他克林，但無(wú)肝毒性。2022/11/26加蘭他敏galantamineTheEnd!TheEnd!2022/12/4

帕金森病藥物治療現(xiàn)狀

2022/11/26

帕金森病藥物治療現(xiàn)狀

神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerativediseases)是一大腦和脊髓的神經(jīng)元細(xì)胞喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默?。ˋlzhemier’sdisease,AD)肌萎縮側(cè)索硬化癥亨廷頓病脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2022/12/4神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerativedise2022/12/4帕金森?。ㄕ痤澛楸裕┻M(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止震顫及共濟(jì)失調(diào)老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長(zhǎng)期服用抗精神病藥等均可引起類(lèi)似帕金森病的癥狀，稱(chēng)為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。第一節(jié)抗帕金森病藥2022/11/26帕金森病進(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要2022/12/4原發(fā)性：慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān)繼發(fā)性：腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部分表現(xiàn)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長(zhǎng)期服用抗精神病藥等均可引起類(lèi)似帕金森病的癥狀，稱(chēng)為帕金森綜合征。2022/11/26原發(fā)性：慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡2022/12/4靜止震顫：肌肉僵直:

鉛管(齒輪)樣強(qiáng)直面具臉運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢(shì)反射受損:

慌張步態(tài)

寫(xiě)字過(guò)小征植物神經(jīng)功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過(guò)多頑固性便秘精神癥狀和智能障礙：

抑郁智能缺陷，嚴(yán)重時(shí)癡呆2022/11/26靜止震顫：帕金森病藥物治療-課件2022/12/42022/11/262022/12/42022/11/26圖17-1黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路圖17-1黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路2022/12/4黑質(zhì)

多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用。尾核

膽堿能神經(jīng)元，與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用。正常：兩種遞質(zhì)平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路病變,使紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺。2022/11/26脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制

多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）DA能神經(jīng)黑質(zhì)DA紋狀體相互調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)平衡維持機(jī)體錐體外系正常運(yùn)動(dòng)功能DA脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制2022/12/4DADAAChACh正常人帕金森病人2022/11/26DADAAChACh正常人帕金森病人2022/12/4帕金森病黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性增高，病人出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的癥狀。2022/11/26帕金森病支持“多巴胺學(xué)說(shuō)”的事實(shí)依據(jù)：死于帕金森病的患者紋狀體中DA含量?jī)H為正常人的5%~10%。提高腦內(nèi)DA含量或DA受體激動(dòng)劑可緩解帕金森病癥狀。耗竭中樞遞質(zhì)DA或阻斷DA-R，能誘發(fā)帕金森綜合征膽堿受體阻斷藥可緩解帕金森病的一些癥狀。支持“多巴胺學(xué)說(shuō)”的事實(shí)依據(jù)：死于帕金森病的患者紋狀體中DA

ArvidCarlsson2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)ArvidCarlsson2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)ArvidCarlsson得獎(jiǎng)原因?yàn)樽笮喟偷呐R床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)時(shí)至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一最早將多巴胺在腦中的分布加以定量實(shí)驗(yàn)證明以reserpine排空腦中多巴胺含量帕金森氏病的癥狀，補(bǔ)充L-DOPA，即有所改善。確定人體多巴胺主要位于基底神經(jīng)核ArvidCarlsson得獎(jiǎng)原因?yàn)樽笮喟偷呐R床應(yīng)用奠定2022/12/4

發(fā)病機(jī)制

黑質(zhì)紋狀體

DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)

功能失衡學(xué)說(shuō)

DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)

正常時(shí)，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過(guò)氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。2022/11/26發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿2022/12/4抗帕金森病藥擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥2022/11/26抗帕金森病藥【體內(nèi)過(guò)程】左旋多巴

多巴胺（不良反應(yīng)）1%透過(guò)血腦屏障外周氨基酸脫羧酶小腸載體吸收左旋多巴（-）卡比多巴MAOCOMT代謝產(chǎn)物【體內(nèi)過(guò)程】左旋多巴多巴胺1%透過(guò)血腦屏障外周氨基酸脫2022/12/4作用及應(yīng)用1．抗帕金森病左旋多巴起效必須進(jìn)入腦內(nèi)，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足?；颊吆谫|(zhì)-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲(chǔ)存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?022/11/26作用及應(yīng)用2022/12/4外源性L(fǎng)-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC)2022/11/26外源性L(fǎng)-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦2022/12/4左旋多巴的抗帕金森病作用特點(diǎn)是：①對(duì)輕癥、較年輕患者療效>重癥及老弱患者②肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難>肌肉震顫癥狀;③作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，對(duì)帕金森綜合征有效。對(duì)抗精神病藥引起椎體外系癥狀無(wú)效。（中樞DA受體被阻斷，而非DA產(chǎn)生不足）2022/11/26左旋多巴的抗帕金森病作用特點(diǎn)是：2022/12/42．治療肝昏迷腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素。恢復(fù)腦正常神經(jīng)活動(dòng)，昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時(shí)性的。2022/11/26【不良反應(yīng)】1、早期反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)：

外周DA胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、惡心、嘔吐（2）心血管反應(yīng)：治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。多巴胺對(duì)β受體有激動(dòng)作用，可引起心動(dòng)過(guò)速或心律失常?！静涣挤磻?yīng)】1、早期反應(yīng)胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、（22022/12/4長(zhǎng)期治療反應(yīng)精神癥狀

失眠、焦慮、幻覺(jué)、夜間譫妄和

精神錯(cuò)亂等。（可能DA作用邊緣葉）。

需減量或停藥。長(zhǎng)期用藥不自主異常運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)障礙（亦稱(chēng)運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥）：持續(xù)服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運(yùn)動(dòng)，年輕：出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動(dòng)。黑質(zhì)紋狀體變性引起脫神經(jīng)過(guò)敏服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過(guò)高有關(guān)。“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”：多發(fā)生于初期療效好，持續(xù)服藥1年以上突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），持續(xù)10min至數(shù)小時(shí)后又突然自然恢復(fù)良好狀態(tài)（開(kāi)狀態(tài)）。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降2022/11/26長(zhǎng)期治療反應(yīng)精神癥狀失眠、焦慮、幻覺(jué)2022/12/4

藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用。3.利舍平可耗竭黑質(zhì)－紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效。2022/11/26藥物相互作用2022/12/4療效應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量2022/11/26療效應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療2022/12/4左旋多巴的增效藥卡比多巴（carbidopa）*α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱(chēng)卡比多巴是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用2022/11/26左旋多巴的增效藥2022/12/4卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱(chēng)美多巴（madopar），應(yīng)用于臨床。2022/11/26卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用。將卡比多2022/12/4司來(lái)吉蘭

selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)以MAO-B為主，主要代謝DA。抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對(duì)延緩帕金森病患者神經(jīng)元變性和病情發(fā)展。合用左旋多巴，緩解癥狀，延長(zhǎng)患者壽命，減少甚至消除長(zhǎng)期單獨(dú)使用左旋多巴的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象。2022/11/26司來(lái)吉蘭selegiline選擇性和不2022/12/4

托卡朋tolcapone、恩他卡朋

entacapone

選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶），能延長(zhǎng)左旋多巴的半衰期，使更多進(jìn)入腦組織。托卡朋能同時(shí)抑制外周和中樞COMT恩他卡朋僅發(fā)揮外周作用。主要用于重癥患者長(zhǎng)期使用左旋多巴后療效下降以及出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長(zhǎng)癥狀波動(dòng)病人“開(kāi)”的時(shí)間。由于肝臟毒性問(wèn)題，托卡朋已撤出歐洲市場(chǎng)2022/11/26

托卡朋tolcapone、恩他卡朋e2022/12/4溴隱亭bromocriptine

多巴胺受體激動(dòng)藥

大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。不良反應(yīng)較L-dopa和卡比多巴多見(jiàn)。小劑量：激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長(zhǎng)激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過(guò)多引起的乳溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。2022/11/26溴隱亭bromocriptine

多巴胺2022/12/4金剛烷胺（amantadine）：促多巴胺釋放藥抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。見(jiàn)效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。機(jī)制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并抑制再攝?。恢苯蛹?dòng)多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。2022/11/26金剛烷胺（amantadine）：促多巴2022/12/4二、中樞M受體阻斷藥在L-dopa問(wèn)世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置抗膽堿藥對(duì)輕癥患者或L-dopa治療無(wú)效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以