透皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展課件

透皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展09藥專2班第18小組組長(zhǎng)：黃忠民組員：透皮給藥系統(tǒng)的研究一：概述：所謂透皮給藥系統(tǒng)（trandermaltherapeuticsystems，簡(jiǎn)稱TTS）是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。透皮給藥系統(tǒng)（TTS）局限性雖然TTS具有以上優(yōu)點(diǎn)，但也有其局限性，皮膚是限制藥物吸收程度和速度的屏障，大多數(shù)藥物透過該屏障的速度都很小，即使有些方法可提高其透過速度，但對(duì)多數(shù)藥物來說，達(dá)到有效治療量仍有困難，每日劑量超過5mg的藥物不易設(shè)計(jì)TTS。此外，一些對(duì)皮膚有刺激性和過敏性的藥物也不宜設(shè)計(jì)成TTS。透皮給藥系統(tǒng)的類型常見透皮給藥制劑：軟膏劑硬膏劑返回目錄二：透皮吸收藥物透皮吸收的途徑有兩種：①：表皮吸收途徑，即藥物透過角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，是藥物透皮吸收的主要途徑；②：皮膚附屬器吸收途徑，即通過毛囊，皮脂腺和汗腺吸收影響透皮吸收的因素（2）藥物性質(zhì)

雖然皮膚細(xì)胞膜是類脂性的，非極性較強(qiáng)，一般油溶性藥物較水溶性藥物更易穿透皮膚，但組織液卻是極性的，因此，藥物必須具有合適的油、水分配系數(shù)，即具有一定的油溶性和水溶性的藥物穿透作用較理想。藥物穿透表皮后，通常相對(duì)分子質(zhì)量愈大，吸收愈慢，宜選用相對(duì)分子質(zhì)量小，藥理作用強(qiáng)的藥物。影響透皮吸收的因素（4）其他因素

藥物濃度、應(yīng)用面積、應(yīng)用次數(shù)、與皮膚接觸的時(shí)問等與藥物吸收的量成正比。此外，年齡和性別的不同其皮膚的穿透、吸收能力亦不同。老年人因皮膚干燥，其穿透和吸收能力差；女性較男性皮膚薄，屏障機(jī)能亦較弱，故其穿透吸收能力較強(qiáng)；嬰兒的表皮比成人薄，故穿透能力比成人要強(qiáng)。返回目錄理想滲透促進(jìn)劑促進(jìn)劑促進(jìn)透皮吸收的機(jī)制：1.改變角質(zhì)層類脂排列2.影響角質(zhì)層水合作用3.溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂4.擴(kuò)大汗腺和毛囊開口常用的透皮吸收促進(jìn)劑：①表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)②有機(jī)溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)③月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物④有機(jī)酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)⑤角質(zhì)保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類)⑥萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等)采用制劑技術(shù)促進(jìn)藥物透皮吸收促進(jìn)藥物透皮吸收的制劑技術(shù)包括制備脂質(zhì)體，傳遞體等。（一）脂質(zhì)體優(yōu)點(diǎn)：有較好生物相容性，可包容親脂性和親水性藥物。無毒。缺點(diǎn)：脂質(zhì)體積蓄藥物于角質(zhì)層。穩(wěn)定性差。傳遞體的特點(diǎn)：SPCBS混合液親脂性藥物SPC8.7%BS1.3%乙醇8.5%三乙醇胺—HCl緩沖液(Ph6.2)水溶性藥物超聲冷凍干燥中壓乳勻0．2um微孔濾膜除菌

傳遞體制備方法

Phoresor?離子導(dǎo)入給藥系統(tǒng)中的各種不同類型的電極

機(jī)理：同性相斥電流可提高皮膚通透性電滲作用2.電穿孔技術(shù)（electroporation）當(dāng)施加高壓脈沖電場(chǎng)于脂質(zhì)雙分子層或細(xì)胞膜上時(shí)，可使之產(chǎn)生暫時(shí)性的水性通道，從而增加脂質(zhì)雙分子層膜或細(xì)胞膜的通透性。皮膚電致孔形成的局部轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)域（LTRs）圖中標(biāo)尺為100μm電致孔法特點(diǎn)：①是采用瞬時(shí)高電壓脈沖,對(duì)皮膚無損傷,形成的孔道是暫時(shí)的,可逆的。②藥物的滲透量?？稍黾?～4個(gè)數(shù)量級(jí)。③透皮給藥起效快,沒有離子導(dǎo)入法經(jīng)皮給藥的滯后效應(yīng)。④與離子導(dǎo)入法合用，可大大提高離子導(dǎo)入法透皮給藥的效率。⑤應(yīng)用范圍廣，適用于脂溶性藥物、水溶性藥物、荷電分子和中性分子的透皮給藥。⑥采用脈沖方式給藥,有利于實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物的程序化給藥。3.超聲波導(dǎo)入技術(shù)（phonophoresis)機(jī)理：Cavitation&Heating1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道影響因素1、超聲波的波長(zhǎng)

90kHz~250kHz2、超聲波的輸出功率3、藥物的理化性質(zhì)化學(xué)方法化學(xué)促透技術(shù)是指通過促透劑來增加藥物吸收，是目前促進(jìn)藥物透皮吸收的主要手段。其促透機(jī)理為：溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性，增加類脂質(zhì)骨架的無序性，從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物透皮吸收增加。透皮給藥系統(tǒng)的開發(fā)一、藥物選擇與劑量設(shè)計(jì)（一）選擇藥物的一般原則應(yīng)考慮的主要因素:胃腸道的降解、通過胃腸道粘膜與肝臟的首過效應(yīng)，生物半衰期小和需長(zhǎng)期給藥使藥物血濃度平穩(wěn)地保持在最佳治療范圍內(nèi)藥物劑小病人可接受最大面積Ａ應(yīng)是

TDR×24

Ａ＝───────<60cm2（

其中TDR=Css×Vd×k=Css×CL）

透皮速率×24足夠大的透皮速率透皮給藥系統(tǒng)選用藥物的最適條件──────────────────────物理化學(xué)性質(zhì)藥理性質(zhì)─────────────────────分子量<600(<300)劑量小(<50mg/d)熔點(diǎn)<200℃(<150℃)生物半衰期短(<5h)溶解度:在液狀石蠟首過效應(yīng)大與水中都大于1mg/mlpH:飽和水溶液在5～9間對(duì)皮膚無刺激性、不發(fā)生過敏反應(yīng)返回目錄四：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組成及制備１.復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)背襯膜、藥物貯庫(kù)膜、控釋膜、膠粘層和保護(hù)膜背襯膜:鋁塑膜藥物貯庫(kù)膜:藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，加入液狀石蠟作為增粘劑控釋膜:聚丙烯微孔膜膠粘層:聚異丁烯壓敏膠,加入藥物作為負(fù)荷劑量保護(hù)膜:復(fù)合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚對(duì)苯二甲酸乙酯等。1.復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備背襯膜貯庫(kù)組成藥物＋壓敏膠

涂布貯庫(kù)層貯庫(kù)層干燥

(I)

保護(hù)膜

膠粘層組成藥物＋壓敏膠涂布膠粘層膠粘層干燥(II)

疊合、切割

(I)+控釋膜+(II)成品

２.充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)背襯膜、藥物貯庫(kù)、控釋膜、膠粘層及保護(hù)膜藥物貯庫(kù):液體或軟膏和凝膠控釋膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均質(zhì)膜壓敏膠:聚硅氧烷壓敏膠和聚丙烯酸酯壓敏膠2.充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備藥物＋混懸介質(zhì)藥物混懸液(糊劑、凝膠、軟膏)定量注射泵背襯膜控釋膜壓敏膠保護(hù)膜

成型機(jī)械

包裝機(jī)械成品（真空密封）3.聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)骨架:親水性聚合物材料(含有濕潤(rùn)劑)藥物釋放速度:受聚合物骨架組成與藥物濃度影響

藥物背襯膜保護(hù)膜

澆鑄、冷卻切割

親水膠+水、丙二醇等含藥膠凝膠圓片（加熱）

包裝機(jī)械成品

聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備

4.膠粘劑分散型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)特點(diǎn)：劑型薄、生產(chǎn)方便，與皮膚接觸的表面都可輸出藥物。膠粘劑:聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類壓敏膠藥物背襯膜保護(hù)膜

脫氣

干燥

切割、包裝壓敏膠液含藥膠液涂膜疊合成品膠粘劑分散型透皮給藥系統(tǒng)的制備返回目錄五：中藥透皮給藥的研究中藥透皮制劑研究主要在兩個(gè)領(lǐng)域：一是在中藥中尋找新型促透劑，這類促透劑來于自然，毒副作用小，而且有的還有一定的藥理活性，治病和促透兩種作用合二為一，符合目前回歸自然的趨勢(shì)，而且中藥寶庫(kù)中資源豐富，大有潛力可挖。二是用現(xiàn)代比較成熟的西藥透皮制劑的理論來研究開發(fā)傳統(tǒng)中藥的透皮制劑，并結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論來選擇用藥部位，中西醫(yī)結(jié)合，以適應(yīng)中藥現(xiàn)代化的要求。中醫(yī)認(rèn)為，藥物透皮吸收的機(jī)理是經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)和皮膚透入。中藥透皮吸收制劑的研制對(duì)中藥的內(nèi)病外治發(fā)展具有很大的促進(jìn)作用。中藥透皮給藥的研究中藥TTS制劑結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論，繼承和發(fā)揚(yáng)了中醫(yī)藥學(xué)的傳統(tǒng)。研究表明[33,34]，經(jīng)絡(luò)穴位對(duì)藥物的理化刺激更有敏感性，對(duì)藥物的作用具有放大作用，對(duì)藥物具有貯藏作用，可產(chǎn)生整體作用。可見研究中藥透皮吸收治療疾病的機(jī)理是十分必要的。完善中藥透皮吸收理論，結(jié)合經(jīng)絡(luò)理論，可能會(huì)給