專題七-前藥原理與新藥設(shè)計(jì)課件

專題七、前藥原理與新藥設(shè)計(jì)第一節(jié)前藥及其設(shè)計(jì)的概述第二節(jié)載體前藥的設(shè)計(jì)第三節(jié)基團(tuán)變化在藥物設(shè)計(jì)中的作用第一節(jié)前藥及其設(shè)計(jì)的概述前藥的概念最早由Albert于1958年提出：“前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物”。但是這個(gè)定義過于廣泛，既包括一些天然存在的前藥（如可待因在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為嗎啡發(fā)揮麻醉作用），又包括了本身具有生物活性的分子經(jīng)有意識(shí)結(jié)構(gòu)修飾而得到的前藥。現(xiàn)代前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。前藥與藥物制劑的區(qū)別：藥物制劑主要是改變藥物的物理性質(zhì)，使之更容易發(fā)揮藥效，它并不改變藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。而前藥相對(duì)于母藥來講是一個(gè)具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子前藥設(shè)計(jì)原則前藥設(shè)計(jì)原理是指為改善藥物分子（通常稱為母藥）在體內(nèi)傳輸性質(zhì)方面的缺陷，在母藥分子上通過化學(xué)修飾的方法連接一個(gè)或多個(gè)載體基團(tuán)形成在體外無活性的前藥前藥進(jìn)入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)脫去載體基團(tuán)，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用前藥設(shè)計(jì)的目的在于克服藥物在體內(nèi)傳輸性質(zhì)的缺陷，也就是克服藥物到達(dá)作用部位的“障礙”。因此，在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)之前首先要了解藥物必須要克服哪些障礙，這樣才能有針對(duì)性地去設(shè)計(jì)前藥前藥設(shè)計(jì)的3個(gè)步驟：明確前藥設(shè)計(jì)需克服的主要問題確定藥物產(chǎn)生最佳療效所需要具有的理化性質(zhì)選擇合理的結(jié)構(gòu)修飾方式使藥物具有合適的理化性質(zhì)并能在作用部位釋放出母藥提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性可增加水溶性改善藥物的不良?xì)馕断厥馕兜兰安贿m應(yīng)的制劑性質(zhì)等多種目的主要方法第二節(jié)載體前藥的設(shè)計(jì)載體前藥：是將活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)部分暫時(shí)連接，轉(zhuǎn)運(yùn)部分常具有親脂性，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過簡(jiǎn)單的水解反應(yīng)將運(yùn)轉(zhuǎn)部分與原藥分開。這樣的前藥沒有活性或只有較低的活性。運(yùn)轉(zhuǎn)部分應(yīng)該無毒，并能夠保證有效的動(dòng)力學(xué)釋放活性分子小分子載體前藥

羧酸酯前藥甘油酯前藥酯類前藥氨基酸酯前藥磷酸酯前藥磺酸酯前藥

羧基類藥物酰胺化酰胺類前藥胺類藥物?；前奉愃幬秕；?/p>

酯類前藥含有羥基或羧基的藥物常被轉(zhuǎn)化為酯類前藥，然后在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解釋放母藥。由于酯酶在血液、肝臟和其他器官或組織中有著廣泛的分布，酯類前藥的應(yīng)用最為廣泛羧酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)酯化合成羧酸酯前藥羧酸基類藥物經(jīng)醇酯化得羧酸酯前藥戊昔洛韋生物利用度比阿昔洛韋高3～5倍，現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹的一線藥物2.甘油酯前藥羧酸基類藥物經(jīng)甘油二酯酯化得甘油酯前藥口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥經(jīng)甘油二酯酯化成棕櫚酸甘油酯前藥（有利于靶向傳輸），以播散的淋巴白血病小鼠為模型，口服前藥小鼠的存活時(shí)間延長(zhǎng)4.磷酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磷?；昧姿狨デ八幙乖x藥甲硝唑?qū)︱x有很好的殺滅作用，是藥用化妝品膚螨靈的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在藥中析出，有沙粒感，制成磷酸酯鈉鹽，在水中溶解度就大大提高了N-特丁基去甲腎上腺素經(jīng)對(duì)甲苯磺?；玫交撬狨デ八庪p甲苯喘定。雙甲苯對(duì)狗產(chǎn)生比母體藥物持續(xù)長(zhǎng)久的支氣管活性，且該藥優(yōu)先分布在肺部組織而不是血漿或心臟，產(chǎn)生支氣管作用后，其生物轉(zhuǎn)化也不會(huì)伴有對(duì)心臟和血管的作用酰胺類前藥

羧基類藥物酰胺化酰胺類前藥胺類藥物?；前奉愃幬秕；?.羧酸基類藥物經(jīng)酰胺化得到酰胺前藥2.胺類藥物經(jīng)?；悯０非八幎喟桶肪哂信d奮β-受體的作用，也具有一定興奮α-受體的作用，是一較好的抗休克藥。但只能靜脈滴注給藥。多巴胺的氨基經(jīng)?；玫降腘-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用時(shí)間延長(zhǎng)3.磺胺類藥物經(jīng)?；没酋０非八幓前范桩悋f唑是降糖和利尿的藥物，味道極苦，為了消除它的苦味；可在N1上引入乙?；?，其能在腸道中轉(zhuǎn)化為母體藥物而發(fā)揮作用，且作用持久雙前藥前藥分子設(shè)計(jì)已成為藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域中重要的有效手段之一，但是，也同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些問題：*根據(jù)特異性靶位裂解機(jī)制（如酶活性）設(shè)計(jì)的前藥，往往達(dá)不到靶位組織而失效*為改善水溶性而設(shè)計(jì)的注射用前藥，會(huì)因其不穩(wěn)定。在溶液中易分解而不能應(yīng)用等為克服上述缺點(diǎn)，改善藥物性質(zhì)，采用串聯(lián)潛伏化設(shè)計(jì)雙前藥*將在特異部位裂解的前藥，進(jìn)一步潛伏化，改善其轉(zhuǎn)運(yùn)性能，制成在體內(nèi)具有良好轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)，能有效地到達(dá)作用靶位的前藥的前藥*同時(shí)具有體外的足夠穩(wěn)定性和體內(nèi)再生母體藥物的高度敏感性一般思路：使體外足夠穩(wěn)定的雙前藥在體內(nèi)先經(jīng)酶解成前藥，然后經(jīng)酶或非酶分解迅速釋放出母體藥物，從而發(fā)揮藥效1.雙酯雙前藥含酚羥基的藥物由于“首關(guān)效應(yīng)”，口服時(shí)一般療效較差，曾制成相應(yīng)的酯以克服，但效果不理想，因?yàn)檫@類酯在粘膜細(xì)胞中易被分解特布他林制成雙酯雙前藥D2438，降低首關(guān)效應(yīng)。由于D2438中特戊酰氧酯基對(duì)酶解非常敏感，在人血漿中的半衰期小于5min，而雙對(duì)羥基苯甲酸酯的半衰期為1h雙前藥D2438中特戊酰氧酯基先被水解，生成雙對(duì)羥基苯甲酸酯，這樣活性母體在首關(guān)時(shí)被保護(hù)，雙對(duì)羥基苯甲酸酯再被水解成母藥特布他林第三節(jié)基團(tuán)變化在藥物設(shè)計(jì)中

的作用合環(huán)開環(huán)作用大基團(tuán)引入、去除和置換合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)氯胍前藥環(huán)氯胍大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作