新一代口服避孕藥臨床應(yīng)用進(jìn)修講課課件

新一代口服避孕藥的臨床應(yīng)用

北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科鄧成艷

OC的評(píng)價(jià)20世紀(jì)最重要的發(fā)明之一控制生育方法的突破（有效的、可逆的）保護(hù)女性生殖健康的一大貢獻(xiàn)應(yīng)用最廣泛研究最深入的藥物雌激素的分類自然雌激素：雌二醇，雌三醇，雌酮

制劑：苯甲酸雌二醇1雙丙酸雌二醇1/217B－雌二醇戊酸雌二醇雌酮雌三醇自然雌激素合成雌激素各種雌激素的生物活性比較炔雌醇5μg雌酮24～28mg17β雌二醇（口服）2mg17β雌二醇（經(jīng)皮）75μg結(jié)合雌激素o.6mg孕激素分類黃體酮甲羥孕酮Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲地孕酮megestrolacetate醋酸氯地孕酮chlormadinoneacetate醋酸環(huán)丙孕酮cyproteroneacetate炔諾酮（雌烷）1Norethindrone(estranes)醋酸炔諾酮2Norethindroneacetate(NETA)異炔諾酮norethynodrel去氧炔諾酮lynestrenol雙醋炔諾酮ethynodioldiacetate左炔諾孕酮Levonorgestrel(gonanes)去氧孕烯desogestrel炔諾肟脂norgestimate孕二烯酮gestodene19去甲睪酮19-nortestosterone17-羥孕酮17-hydroxyprogesterone天然合成孕激素的藥理（轉(zhuǎn)變內(nèi)膜為分泌期所需劑量mg/周期）炔諾酮（婦康片）100-150Po醋酸炔諾酮50-60Po18左炔諾孕酮6Po醋甲孕酮（安宮黃體酮)40-70Po醋甲地孕酮(婦寧片)35-50Po孕酮200?(60)im抑制排卵抑制下丘腦GnRH,FSH和LH合成和分泌直接影響垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)改變宮頸粘液性狀，阻止精子穿過改變子宮內(nèi)膜組織形態(tài)，不利于孕卵著床COC避孕的作用機(jī)理乙炔雌二醇微克時(shí)間（年〕雌激素劑量的減少___

過去30多年來口服避孕藥中雌激素含量的趨勢(shì)

英國(guó) 德國(guó) 意大利 瑞典

1992 1993 1992 1994口服避孕藥

39 53 30 38針劑避孕藥 0.4 0.2 0 2宮內(nèi)節(jié)育器 7 12 8 21障礙法 21 13 30 23絕育 26 10 1 5安全期法 1.5 7 6 6性交中斷法 1 1 18 3不采取任何方法4 3 5 2口服避孕藥，被全世界婦女所接受90年代歐洲15－45歲婦女使用各種避孕方法的比例(％)參考文獻(xiàn): InternationalHealthFoundation,1996 TheReproductiveRevolution,1994,38-55

口服避孕藥的安全性口服避孕藥與乳腺口服避孕藥與乳腺乳房脹痛：開始服用時(shí)常有，多在2～3周時(shí)消失不增加乳腺囊腫和纖維腺瘤的發(fā)生OC模擬妊娠期的內(nèi)分泌變化，長(zhǎng)期服用可能使機(jī)體產(chǎn)生自身保護(hù)可以出現(xiàn)在乳汁中，哺乳期不用乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)因素（RR>4）女性、年老、北美北歐地區(qū)、BRCA1和BRCA2基因變異者、一級(jí)親屬中發(fā)現(xiàn)乳腺癌2名、單側(cè)乳腺癌患者、絕經(jīng)后乳腺密度達(dá)75％乳腺癌中風(fēng)險(xiǎn)因素（RR=2.1－4.0）一級(jí)親屬中發(fā)現(xiàn)乳腺癌1名、乳腺活組織檢查是不典型增生者、胸部高劑量放射史，絕經(jīng)后骨密度高口服避孕藥的安全性-乳腺癌1.0(0.8~1.3)172200當(dāng)前使用例數(shù)1.0(0.8~1.3)202234≧15年0.8(0.7~1.0)*46642610年~<15年0.9(0.8~1.0)8828485年~<10年0.9(0.8~1.0)128012001年~<5年0.9(0.8~1.1)822782<1年持續(xù)使用時(shí)間0.9(0.8~1.0)34813289從前使用0.9(0.8~1.0)36583497任何使用1.09801032不使用RR（95%CI）對(duì)照者(N=4682)研究病例（N=4575)變量根據(jù)使用COC與乳腺癌危險(xiǎn)(一)參考文獻(xiàn):Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002口服避孕藥的安全性-乳腺癌0.9(0.7~1.0)71765015年~<20年0.9(0.8~1.1)41842610年~<15年1.0(0.8~1.3)2392445年~<10年自最后一次使用以來時(shí)間例數(shù)0.9(0.8~1.0)13981267當(dāng)前使用1.0(0.8~1.3)160183當(dāng)前使用0.9(0.8~1.0)15601460任何使用低劑量雌激素0.9(0.8~1.0)18991803≧20年0.9(0.8~1.0)2071657個(gè)月~<5年1.0(0.8~1.3)172200當(dāng)前使用RR（95%CI）對(duì)照者(N=4682)研究病例（N=4575)變量根據(jù)使用COC與乳腺癌危險(xiǎn)(二)參考文獻(xiàn):Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002口服避孕藥與肝臟雌激素對(duì)肝臟的DNA與RNA的合成，肝細(xì)胞酶活力和肝臟形成的血清酶有影響長(zhǎng)期服用有時(shí)發(fā)生肝腫大膽石癥發(fā)病率增加原有膽汁排泄不良者，可能發(fā)生黃膽可能刺激肝腫瘤生長(zhǎng)的潛力口服避孕藥與血液循環(huán)系統(tǒng)血栓、栓塞：與雌激素劑量有重要關(guān)系卒中：與大劑量雌激素和吸煙有關(guān)心肌梗塞：TG增高、年齡大和吸煙人群高血壓：不多見、可逆性，年齡大炔雌醇以30μg為最合適V因子上核苷酸鳥嘌呤（guanine)被腺嘌呤（adenine)代替造成基因突變—FactorvLeiden白人中發(fā)生率為5%亞洲、非洲人中未發(fā)現(xiàn)。FVLeiden雜合子VTE，RR=4-10純合子，RR５０－１００

參考文獻(xiàn)：Dahlbacketal,1993FactorVLeidenCOC與靜脈血栓VTE

COC與VTE相關(guān)EE劑量與VTE相關(guān)VTE發(fā)生率

發(fā)生率RR未服藥年輕婦女4-5/10萬人年1孕婦46-60/10萬人年12高劑量EE24-50/10萬人年6-10低劑量EE12-20/10萬人年3-4COC與心肌梗塞（育齡）的關(guān)系

一般人群5/10萬人年

35歲以上不吸煙者10/10萬人年口服避孕藥40/10萬人年吸煙88/10萬人年

COC的安全性-心血管方面參考文獻(xiàn): IPPFMedicalBulletin1994;29(4) Contraception1996;54:125-129

口服避孕藥與動(dòng)脈疾病卒中：

低劑量COC對(duì)缺血性和出血性卒中的發(fā)生率升高不明顯心梗：

-低劑量COC，無高血壓，不吸煙的婦女其心梗的發(fā)生率不增加；

-高選擇性孕激素的現(xiàn)代COC可能降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（特別是急性心梗)口服避孕藥與婦科腫瘤宮頸癌：無增加卵巢癌：降低發(fā)生率子宮內(nèi)膜癌：降低發(fā)生率子宮內(nèi)膜異位癥：緩解癥狀COC降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率Horwitzetal,1979Weissetal,1980Kaufmanetal,1980Kelseyetal,1980Hulkaetal,1982Hendersonetal,1983LaVecchiaetal,1986Petterssonetal,1986CASH,1987Koumantakietal,1989WHO,1991Brintonetal,1983Jicketal,1993Ramcharanetal,1981Trapido,1983Beraletal,1988CohortCaseControlGrimesDAetal.AmJObsterGynecol.1995;172:227-235RelativeRisk0.01.02.03.03.50.51.52.5在US：1998年有36,000人診斷為子宮內(nèi)膜癌80年代以來流調(diào)證實(shí)OC可降低50%子宮內(nèi)膜癌用OC時(shí)間長(zhǎng)：至少20年更有益降低子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)COC與卵巢癌的發(fā)生率Community-BasedHospital-BasedCohortCase-ControlCase-ControlHildrethetal,1981Rosenbergeral,1982LaVecchiaetal,1984Tzonouetal,1984Boothetal,1989Hartgeetal,1989WHO,1989Wuetal,1988Prazzinietal,1991Newhouseetal,1977Casagrandeetal,1979Crameretal,1982Willetetal,1981Weiss,1981Rischetal,1983CASH,1987Harlowetal,1989Shuetal,1989WalnutCreek,1981Vesseyetal,1987Beraletal,1988HankinsonSEetal.ObstetGynecol.1992;80:708-7141.02.03.03.5SummaryofRRwithever-useofOC:0.64(95%CI0.57-0.73)RelativeRisk1977年始注意到對(duì)卵巢有保護(hù)作用有10個(gè)研究確認(rèn)可以減少50%

降低卵巢癌的危險(xiǎn)參考文獻(xiàn)：StanfordJL.Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries.Contraception1991;43:543-56英國(guó)的研究對(duì)4600婦女25年隨訪，用OC者卵巢癌危險(xiǎn)減少5％

卵巢癌高危人群: 未產(chǎn)婦有卵巢癌家族史BRCaI基因突變

降低卵巢癌的危險(xiǎn)OCpreventscancer

Women’sHealthInitiativeStudy,n=161,809BreastCaOvarianCaEndometrialCaAnycancerIncreasinguseresultingingreaterrisksreduction!Reference:FerSter2004;82:s104OCpreventscardiovasculardisease

Women’sHealthInitiativeStudy,n=161,809AnyCVDHyperchole-sterolelmiaAnginaMICardiaccatheteriazationTIAPeripheralarterialdiseaseIncreaseduseresultedinincreasedriskreduction!Reference:FerSter2004;82:s52口服避孕藥對(duì)后代的影響國(guó)外70余種避孕藥、孕激素及其代謝產(chǎn)物的動(dòng)物致畸試驗(yàn)：約有十種藥物對(duì)一種以上的動(dòng)物有致畸作用醋酸甲孕酮、炔諾酮加乙炔雌二醇甲酯、孕酮臨床觀察：19－睪酮、炔諾酮、18－甲基炔諾酮在孕期的易感期大劑量應(yīng)用可造成女性胎兒男性化500mg口服避孕藥對(duì)后代的影響※Bracken對(duì)12項(xiàng)前瞻性研究Meta分析：妊娠期間與妊娠前用OC的孕婦比較，子代畸形率無明顯升高，與其他避孕方法比較，OC也不增加子代畸形的危險(xiǎn)※2000年WHO（避孕方法選擇的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)）：在妊娠期間服用OC未發(fā)現(xiàn)已知的對(duì)母嬰的不利影響口服避孕藥對(duì)后代的影響?※染色體和基因異?！咛ズ托律鷥寒惓！呐K異?！w短缺畸形※尿道下裂※神經(jīng)管畸形和腦積水※食道閉鎖※多/并指畸形NO雌激素：炔雌醇

孕激素：

第一代：炔諾酮(單婦康片)

甲地孕酮(單婦寧片)第二代：左炔諾孕酮（左旋18甲基炔諾酮,LNG)新一代：去氧孕烯（地索高諾酮）（媽富隆)

孕二烯酮等COC的成分炔雌醇強(qiáng)效雌激素※易于吸收、更有效力、半衰期比天然的長(zhǎng)※肝臟代謝作用為藥理性而非生理性增加肝蛋白合成，相當(dāng)于雌二醇的15－20倍可能會(huì)導(dǎo)致腎素底物，與升高血壓有關(guān)可能會(huì)導(dǎo)致促凝物質(zhì)，增加血栓危險(xiǎn)降低CHO，升高HDL，升高TG（10～75％）降低糖耐量

雌激素：低劑量

孕激素類：低劑量

作用：避孕

非避孕益處

新一代口服避孕藥特點(diǎn)

媽富隆

（MARVELON）

炔雌醇EE30

微克去氧孕烯（地索高諾酮）150

微克去氧孕烯的高選擇性liverH2COHCCHOHCCHH2CO孕激素受體雌激素受體雄激素受體去氧孕烯依托孕烯（3-酮-去氧孕烯）極高的親和力極低的親和力幾乎無親和力參考文獻(xiàn): Berginketal.JSteriodBiochem1981,1983Hoppenetal.ActaEndocrinol1987 Juchemetal.AmJObstetGynecol1990Kloosterboeretal.Contraception1988去氧孕烯的生物活性去氧孕烯—ER,PR,AR幾乎無親和力(Desogestrel)依托孕烯（Etonogestrel)活性代謝物PR高親和力ER極弱親和力AR幾乎無親和力第一周期第二周期20151050停藥后FSHU/ILHU/I對(duì)照組200150100500=FSH—=LH媽富隆對(duì)血清LH，F(xiàn)H，孕酮和雌二醇的影響停藥后2.01.51.00.50=孕酮200150100500對(duì)照組孕酮nmol/I第一周期第二周期

=E2EEnmol/I地索高諾酮具有更高的生物活性地索高諾酮與左炔諾酮相比抗排卵作用強(qiáng)6倍對(duì)子宮內(nèi)膜的作用強(qiáng)2倍對(duì)雄激素受體無親和力：避免由于雄激素活性引起的對(duì)脂代謝和皮膚的不利影響

媽富隆—避孕可靠性參考文獻(xiàn) SkoubySO.Contraception1976;14:529-39.

CullbergG,etal.ActaObstetGynecolScandSuppl1982;111:21-8. 服藥婦女?dāng)?shù)服藥周期數(shù)妊娠例數(shù)藥物失敗服用失敗1,61323,2580113,29074,96703共計(jì)1490398,22504Pearl指數(shù)*00.05*Pearl指數(shù)表示避孕方法每經(jīng)過100婦女年使用后的避孕失敗率不同口服避孕藥的可靠性比較參考文獻(xiàn):Rekersetal.ActaObstet.GynecolScand,1988.Brilletal.AdvContraception,1991.LNG-左炔諾孕酮媽富隆—對(duì)體重的影響

N=1,613上表的體重增加只出現(xiàn)在年齡小于20歲的婦女,反映了那個(gè)年齡組婦女體重的自然增加。參考文獻(xiàn): BilottaP,etal.Arzneimittelforsch/DrugRes1988;38:932-4.周期<20歲20-29歲136120.30.50.71.20000媽富隆—副反應(yīng)圖:首次服用媽富隆，主觀副反應(yīng)的發(fā)生率 (%婦女n=808)參考文獻(xiàn): RekersH.ActaObstetGynecolScand1988;67:171-4.媽富隆與脂代謝Crook等（1997年）及Godsland等（1990年）的研究：

→降低低密度脂蛋白

→升高高密度脂蛋白 說明媽富隆對(duì)脂代謝總的有益影響敏定偶?(Minulet?)新一代口服避孕藥(孕二烯酮75微克+炔雌醇30微克)孕二烯酮近乎天然的孕激素天然黃體酮孕二烯酮孕二烯酮的藥理和生化特性與天然孕激素極為相似與孕激素受體親和力高；增強(qiáng)孕激素效應(yīng)極低劑量即能有效抑制排卵本身具有生物活性，無需代謝，直接起效孕二烯酮類口服避孕藥比地索高諾酮類的劑量減少42%更高效的孕激素孕二烯酮無雌激素活性，雄激素活性微弱，保持體內(nèi)理想的激素平衡近乎100%的生物利用度耐受性良好更高效的孕激素孕二烯酮天數(shù)周期1周期3周期6FSHmIU/mlFSH值121086420LHmIU/mlLH值50403020100010203001020300102030*摘自KarlThomas,NewClinicalPerspectivesonProgestogenEfficiency,XIIWorldCongressofGynecologyandObstetricsFSH及LH水平敏定偶雌激素水平0102030天數(shù)-2020100-10-2020100-10300250200150100500治療前周期1停藥后E2pg/ml*摘自KarlThomas,NewClinicalPerspectivesonProgestogenEfficiency,XIIWorldCongressofGynecologyandObstetrics敏定偶總膽固醇 無臨床顯著性變化高密度脂蛋白 無臨床顯著性變化低密度脂蛋白 無臨床顯著性變化甘油三脂 稍有增加*摘自chez,NewClinicalPerspectivesonProgestogenEfficiency,XIIWorldCongressofGynecologyandObstetrics敏定偶達(dá)英－35口服避孕藥避孕及高雄激素癥治療的共同選擇HOOHCCHEthinylestradiol.EE乙炔雌二醇

0.035mg+OCLCH2CH3CH3C=OCH3O-C-CH3OCyproteroneacetate醋酸環(huán)丙孕酮CPA（2mg）CH3達(dá)英－35的成分及化學(xué)結(jié)構(gòu)醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）17－OH孕酮衍生物，自身無雄激素活性強(qiáng)抗雄激素作用：競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，阻斷雄激素作用強(qiáng)孕激素活性:抑制促性腺激素、孕激素活性為17－OH孕酮首位抗促性腺激素作用EE的作用機(jī)理刺激SHBG的合成增加，減少游離的雄激素1與CPA協(xié)同，抑制垂體分泌FSH和LH-1.Rabe(1996)雌激素作用活性比較雌激素制劑 血漿FSH 血漿SHBG硫酸雌酮 1.1 1.0微囊型E2 1.3 1.0結(jié)合型雌激素 1.4 3.2己烯雌酚 3.8 28乙炔基雌二醇EE 80-200 614CPA的作用機(jī)理CPA，唯一具有強(qiáng)抗雄激素作用的孕激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，減少雄激素合成在靶器官與雄激素競(jìng)爭(zhēng)性搶占受體，阻斷外周雄激素的作用Muhn(1995)St?lzerW(1985)抗雄活性比較(Hershberger測(cè)試)CPA與其他孕激素抗雄激素活性的比較

CPA的作用機(jī)理其他作用協(xié)同EE，抑制垂體分泌LH和FSH保護(hù)子宮內(nèi)膜，對(duì)抗單一雌激素的作用增加IGF-1結(jié)合蛋白，降低游離IGF-1的水平垂體LH卵巢IGF-1雄烯二酮

睪酮

達(dá)英的多環(huán)節(jié)作用達(dá)英-35腎上腺脫氫表雄酮雄烯二酮子宮內(nèi)膜雄激素靶器官（皮膚）EE/CPA肝臟IGF-1結(jié)合蛋白SHBG＋EECPACPAEE/CPACPA-CollandandElstein(40)使用達(dá)英-35后內(nèi)分泌激素的變化 治療前 第3周期第12周期LH(mU/ml) 12.0±6.3 4.6±2.8 5.0±4.2FSH(mU/ml) 4.6±2.3 2.4±1.8 2.4±1.7睪酮 3.5±1.4 2.4±1.1 2.5±0.9(nmol/l)雄烯二酮13.1±5.2 6.9±2.87.6±2.4(nmol/l)DHEAS(μmol/l)8.0±2.9 5.4±2.4 5.2±2.2SHBG(nmol/l)33.4±14.6162.3±46.1168.6±42.2LH/FSHratio 3.04 2.29 2.16 達(dá)英-35對(duì)痤瘡的療效-Aydinlik(1990)恢復(fù)正常比例(%所有病人)部位 第3周期%第6周期%第12周期%第36周期%面部 37.8 72.3 90.6100胸部 34.572.8 88.1100背部38.572.389.6 98.4達(dá)英-35對(duì)皮脂溢的療效-Aydinlik(1990)恢復(fù)正常的比例(%所有病人) 第3周期第6周期第12周期第36周期皮膚油膩 42.873.4 87.4100頭發(fā)油膩 40.668.6 83.8100頭屑 36.755.178.7 95.9達(dá)英-35治療PCOS患者

-多毛癥的療效2015105006121824303642(月)平均多毛癥狀評(píng)分平均改變（治療前與療程后）-Prelevic(1993)Ferriman評(píng)分

治療前第12周期 第36周期 ms.d.ms.d.M。s.d.總膽固醇 177.8±9.3 186.4±1.5185.3±8.5LDL膽固醇 102.3±3.6 98.4±1.697.5±3.4HDL膽固醇 51.2±.2 61.2±.9* 61.7±.1*HDL2膽固醇 22.4±.3 25.7±.6* 26.6±.8*HDL3膽固醇 38.4±.7 41.6±.8* 42.7±.6*載脂蛋白A1 142.7±5.4 191.7±3.9*189.2±4.6*載脂蛋白A2 32.4±.1 43.8±.2*54.3±.1*載脂蛋白B 86.8±3.7 96.8±3.2* 99.4±5.2*葡萄糖 84.3± 85.6±.2 84.9±.8胰島素 10.8+3.7 10.3±.4 10.4±.7*與治療前比較，p<0.05達(dá)英－35的長(zhǎng)期應(yīng)用－脂代謝的影響LeopoldoFalsettiandEddapasinettin=72COC非避孕益處現(xiàn)代生活方式、保護(hù)婦女生殖健康性生活女性主動(dòng)控制生育妊娠和分娩的死亡危險(xiǎn)中解脫控制或延長(zhǎng)周期保持骨量、減少骨質(zhì)疏松600/10萬400/10萬10/10萬