分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展1

一、靶向治療藥物概述2021/1/52一、靶向治療藥物概述2021/1/52手術(shù)局部治療，射頻，介入放療局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞化療細(xì)胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞靶向治療特異性抑制腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵途徑免疫治療激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答腫瘤的主要治療方式2021/1/53手術(shù)放療化療細(xì)胞毒藥物靶向治療免疫治療腫瘤的主要治療方式近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個(gè)體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素2021/1/54近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)非特異性殺傷耐藥

療效達(dá)到平臺(tái)

某些腫瘤治療困難

毒副反應(yīng)明顯

2021/1/55傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)非特異性殺傷2021/1/55

自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來(lái)，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國(guó)FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個(gè)。目前FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項(xiàng)2021/1/56自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用

1234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效，毒性更低對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點(diǎn)2021/1/571234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效，毒性更低對(duì)腫靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。

2021/1/58靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細(xì)胞靶向分子靶向只針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞，如I131、希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿霉素等。針對(duì)腫瘤細(xì)胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療（阻斷癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中某一個(gè)分子靶點(diǎn)），抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。2021/1/59靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，分子靶向治療

在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞上的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。2021/1/510分子靶向治療在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點(diǎn)2021/1/511具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)是一種對(duì)惡性表型人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況

腫瘤高EGFR表達(dá):非小細(xì)胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達(dá)通常與以下有關(guān):

浸潤(rùn)

轉(zhuǎn)移疾病晚期預(yù)后差對(duì)化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒2021/1/512人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況腫瘤高EGFR表達(dá):高表達(dá)通常2021/1/5132021/1/513理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)2021/1/514理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合2021/1/51

二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介2021/1/515二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介2021/1/515FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應(yīng)癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細(xì)胞白血病貝伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達(dá)的乳腺癌2021/1/516FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑：imatinib(Glivec，格列衛(wèi))多靶點(diǎn)激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼2021/1/517目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激目前美國(guó)后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物2021/1/518目前美國(guó)后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物2021/1/518不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制2021/1/519不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制2021/1/519（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無(wú)統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機(jī)制分類：

1)單克隆抗體：如利妥昔單抗

2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度

4)其他：硼替佐米2021/1/520（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無(wú)統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)2021/1/靶向藥物的分類

細(xì)胞增殖：抑制CDK，cyclin活性HMK1275細(xì)胞凋亡：Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAILG3139,Forminivirson/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：PKC：ISIS3521,SCH66336,LY317615Ras途徑：EGFR，PDGFR等：ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabrafkinase：BAY43-9006，ISIS5132MAPK：R115777,BAY43-9006

血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGF：Bevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)Marimastat腫瘤耐藥：P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等致病基因：抑制突變基因產(chǎn)物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、去除致病基因同源重組、基因敲除其他：端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子2021/1/521靶向藥物的分類

細(xì)胞增殖：抑制CDK，cyclin活性H

1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。20余年來(lái)，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個(gè)單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。2021/1/5221986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(m單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會(huì)形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來(lái)開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識(shí)別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。2021/1/523單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛單克隆抗體的結(jié)構(gòu)2021/1/524單克隆抗體的結(jié)構(gòu)2021/1/524單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來(lái)殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。2021/1/525單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：2021/1/525單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。2021/1/526單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；2021單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制

2021/1/527單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制

2021/1/527單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對(duì)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者、過敏或敏感體質(zhì)者禁用。2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對(duì)肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）注意單克隆抗體綜合征。2021/1/528單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對(duì)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無(wú)明顯藥物相互作用。2021/1/529單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實(shí)體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。2021/1/530單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后

（二）、代表藥物臨床應(yīng)用2021/1/531（二）、代表藥物臨床應(yīng)用2021/1/531

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷2021/1/532

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

2021/1/533利妥昔單抗1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。臨床適應(yīng)癥2021/1/534復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞2021/1/5352021/1/535

1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對(duì)化療的耐藥性有關(guān)。對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。2021/1/5361980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒

蛋白酪氨酸激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、黏附、運(yùn)動(dòng)和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個(gè)亞家族，其中20個(gè)亞家族共58種為受體型，10個(gè)亞家族共32種為非受體型。2021/1/537蛋白酪氨酸激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）簡(jiǎn)介EGFR-TK是RTK家族的成員，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實(shí)體瘤患者中過度表達(dá)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。2021/1/538表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）簡(jiǎn)介EGFR-TK是RTK家族的

2002至2009年美國(guó)和歐洲共批準(zhǔn)上市了10個(gè)抗腫瘤激酶抑制劑，占同時(shí)批準(zhǔn)30個(gè)抗腫瘤新藥的三分之一。抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為9％-18％，而且會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的耐藥。因此，單一靶點(diǎn)的抑制往往達(dá)不到理想的治療效果2021/1/5392002至2009年美國(guó)和歐洲共批準(zhǔn)上市了10個(gè)抗腫瘤激酶

細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號(hào)因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑?；谶@一原因，目前研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。多靶點(diǎn)藥物可以抑制多個(gè)信號(hào)通路或一條通路中的多個(gè)分子，大量臨床研究證實(shí)，該類藥物對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來(lái)，美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達(dá)沙替尼(dasatinib)5個(gè)低分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上市。2021/1/540細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機(jī)制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?抗HER-2單克隆抗體2021/1/541曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?01）適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負(fù)荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。

臨床適應(yīng)癥2021/1/5421）適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；臨床適應(yīng)癥2021用藥注意事項(xiàng)（1）治療前檢測(cè)HER-2是否過度表達(dá)。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時(shí)再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對(duì)新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。2021/1/543用藥注意事項(xiàng)（1）治療前檢測(cè)HER-2是否過度表達(dá)。202用藥注意事項(xiàng)（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時(shí)應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時(shí)，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類藥和或ACEI類。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。2021/1/544用藥注意事項(xiàng)（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時(shí)應(yīng)停藥。2021/

2004年2月26日上市，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機(jī)制：與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體2021/1/5452004年2月26日上市，是一種表皮生長(zhǎng)（1）2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應(yīng)癥2021/1/546（1）2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替用法用量推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時(shí)間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。維持劑量為一周250mg/m2，滴注時(shí)間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。2021/1/547用法用量2021/1/547應(yīng)用注意事項(xiàng)使用前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，結(jié)果呈陽(yáng)性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2um或0.22um微孔徑過濾器進(jìn)行過濾。輸注結(jié)束時(shí)必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無(wú)需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時(shí)，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴(kuò)張劑及輸氧等治療。2021/1/548應(yīng)用注意事項(xiàng)使用前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，結(jié)果呈陽(yáng)性者慎用，但陰性者

2021/1/5492021/1/549

2001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))2021/1/5502001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療B伊馬替尼可能作用機(jī)制細(xì)胞核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼阻斷ATP

結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制細(xì)胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分2021/1/551伊馬替尼可能作用機(jī)制細(xì)胞核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。2021/1/552臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(用法用量開始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服。宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。2021/1/553用法用量開始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲劑量調(diào)整如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消。下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅素升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。2021/1/554劑量調(diào)整如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量中性粒細(xì)胞或血小板減少時(shí)劑量調(diào)整1）加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少，建議劑量減少到400mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時(shí)劑量為300mg/日。2）α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時(shí)，再恢復(fù)用藥時(shí)劑量減至300mg/日。

2021/1/555中性粒細(xì)胞或血小板減少時(shí)劑量調(diào)整1）加速期或急變期：如果出用藥注意事項(xiàng)大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，因此建議定期監(jiān)測(cè)體重。水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，?duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會(huì)增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個(gè)月宜每周查1次全血象，第2個(gè)月每2周查1次，以后每2－3個(gè)月查1次。開始治療前應(yīng)檢查肝功能，隨后每月查1次。2021/1/556用藥注意事項(xiàng)大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，2002年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作用機(jī)制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

2021/1/557吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）2021/1/557臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，治療后未顯示任何受益。對(duì)東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好2021/1/558臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無(wú)需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。2021/1/559用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，注意事項(xiàng)升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。2021/1/560注意事項(xiàng)升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物作用機(jī)制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。2021/1/561索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年1治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。臨床適應(yīng)癥2021/1/562臨床適應(yīng)癥2021/1/562用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。治療時(shí)間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)索拉非尼的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。2021/1/563用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4g，每日兩次用藥注意事項(xiàng)高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無(wú)需加大劑量。手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng)，多為1到2級(jí)，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升高。

2021/1/564用藥注意事項(xiàng)高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。203、抗腫瘤血管生成藥2021/1/5653、抗腫瘤血管生成藥2021/1/565

上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進(jìn)行臨床研究。2021/1/566上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)抗血管生長(zhǎng)藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國(guó)新藥證書，是我國(guó)自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。2021/1/567經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國(guó)食品藥品管理局(FD血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細(xì)胞血管腔外膜細(xì)胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細(xì)分裂中的內(nèi)皮細(xì)胞2021/1/568血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細(xì)胞血管腔外膜細(xì)胞基

目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認(rèn)為是目前作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達(dá)水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長(zhǎng)。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長(zhǎng)至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小。2021/1/569目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的前提，許多腫瘤的微血管密度(血管生成的“開關(guān)”2021/1/570血管生成的“開關(guān)”2021/1/570抗血管生成治療的理論基礎(chǔ)2021/1/571抗血管生成治療的理論基礎(chǔ)2021/1/571作用機(jī)制抗血管生成機(jī)制有待于進(jìn)一步澄清，目前認(rèn)為：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正?；?。一項(xiàng)關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加據(jù)報(bào)告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細(xì)胞對(duì)后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感。2021/1/572作用機(jī)制抗血管生成機(jī)制有待于進(jìn)一步澄清，目前認(rèn)為：2021/抗血管生成藥分類1)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，如與內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF受體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對(duì)抗細(xì)胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對(duì)VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如TNP470和國(guó)產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。3)針對(duì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機(jī)制抗血管生成的藥物．如沙利度胺。2021/1/573抗血管生成藥分類1)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，如與內(nèi)源性VEGF競(jìng)

骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢(shì)針對(duì)性強(qiáng)不易產(chǎn)生耐藥抗瘤譜較廣2021/1/574骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢(shì)針對(duì)性強(qiáng)不易產(chǎn)生耐藥抗瘤抗血管生成藥的缺點(diǎn)難以達(dá)到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)；最佳用藥時(shí)間和劑量尚未確定；治療獲益時(shí)間短暫；有時(shí)臨床前動(dòng)物研究療效顯著但臨床試驗(yàn)效果不佳。2021/1/575抗血管生成藥的缺點(diǎn)難以達(dá)到徹底消滅或根除腫瘤的效果；2021

代表藥物臨床應(yīng)用2021/1/576代表藥物臨床應(yīng)用2021/1/576貝伐單抗是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成靶向制劑。與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。┛膳cVEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷2021/1/577貝伐單抗是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成靶向制劑。貝伐貝伐單抗作用機(jī)制2021/1/578貝伐單抗作用機(jī)制2021/1/5781）2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。2）2005年，美國(guó)NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。3）2006年10月11日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。臨床適應(yīng)癥2021/1/5791）2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-F有人在探索貝伐單抗應(yīng)用的新適應(yīng)證。新近完成的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受，有良好的應(yīng)勝前景，值得進(jìn)一步研究。另有報(bào)道表明，貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物。針對(duì)星狀細(xì)胞癌的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果也提示，常規(guī)化療藥物聯(lián)用貝伐單抗可獲得較好的療效，但建義需進(jìn)行一步試驗(yàn)，以確定最終的療效。2021/1/580有人在探索貝伐單抗應(yīng)用的新適應(yīng)證。新近完成的一項(xiàng)II期臨床試用法用量?jī)H供靜脈內(nèi)使用.推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時(shí)間應(yīng)超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時(shí)間超過30分鐘即可。無(wú)需因?yàn)榛颊叩哪挲g或性別做劑量調(diào)整。2021/1/581用法用量?jī)H供靜脈內(nèi)使用.推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈用藥注意事項(xiàng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC3-4級(jí))為：無(wú)力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。2021/1/582用藥注意事項(xiàng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高恩度是我國(guó)新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2005年獲中國(guó)新藥證書。作用機(jī)制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導(dǎo)的MDR，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

重組人血管內(nèi)皮抑素（rh-endostatin，恩度）2021/1/583恩度是我國(guó)新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，20臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。臨床實(shí)踐中，還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。2021/1/584臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細(xì)用法用量重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時(shí)。與NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，通常在治療周期的第1～14日，連續(xù)給藥14天，每天給藥一次，每次7.5mg/m2。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。一般治療期可進(jìn)行2～4個(gè)周期。如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)使用恩度的用藥時(shí)間。2021/1/585用法用量重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入注意事項(xiàng)在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。有嚴(yán)重心臟病或病史者應(yīng)慎用，使用過程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測(cè)。常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。

2021/1/586注意事項(xiàng)在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物

三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題2021/1/587三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題2021/1/587

需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進(jìn)展

用于CML，有效期較長(zhǎng)，但停藥復(fù)發(fā)伊馬替尼用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個(gè)月失效厄洛替尼片中位有效時(shí)間8個(gè)月。所有靶向藥物，緩解時(shí)間有限。

2021/1/588

需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進(jìn)展

用于CML價(jià)格昂貴每月花費(fèi)在2-10萬(wàn)之間。研發(fā)代價(jià)高：根據(jù)美國(guó)幾大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì)，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機(jī)率是百萬(wàn)分之三～百萬(wàn)分之零點(diǎn)零三。銷售價(jià)格高：吉非替尼0.25mg*10片/合5260元/合

重組人血管內(nèi)皮抑制素15mg/支1066元/支厄羅替尼150mg*30粒/瓶19800元/瓶貝伐單抗400mg:16ml/盒30000元

2021/1/589價(jià)格昂貴每月花費(fèi)在2-10萬(wàn)之間。2021/1/589毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞。靶向抗腫瘤藥物雖然沒有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點(diǎn)非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。此外，靶向抗腫瘤藥物長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)機(jī)體的影響也不容忽視。已有報(bào)道，吉非替尼長(zhǎng)期應(yīng)用可致傷口愈合困難；厄羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下，甚至影響體液免疫功能2021/1/590毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞。2021/1/5分子靶標(biāo)策略分子靶標(biāo)策略過分強(qiáng)調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個(gè)機(jī)體對(duì)疾病和藥物的作用。針對(duì)某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。2021/1/591分子靶標(biāo)策略分子靶標(biāo)策略過分強(qiáng)調(diào)某一生物分子在病理過程中的作靶點(diǎn)相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的四個(gè)國(guó)際大型Ⅲ期隨機(jī)臨床研究均以失望結(jié)果而告終，完全不能增加化療藥物的療效。2021/1/592靶點(diǎn)相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，肺鱗癌靶向治療藥物臨床試驗(yàn)的悲劇藥物試驗(yàn)結(jié)果BevacizumabPhaseIIAVF0757g增加嚴(yán)重的肺出血發(fā)生幾率SorafenibPhaseIIIESCAPE增加死亡風(fēng)險(xiǎn)MotesanibPhaseIIIMONET增加咯血風(fēng)險(xiǎn)CeditranibPhaseIIBR24未增加療效及毒性FigitumumabPhaseIIIADVIGO(2)無(wú)組織學(xué)特異性相關(guān)發(fā)現(xiàn)，無(wú)獲益但增加毒性反應(yīng)2021/1/593肺鱗癌靶向治療藥物臨床試驗(yàn)的悲劇藥物試驗(yàn)結(jié)果Bevacizu

四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點(diǎn)檢測(cè)2021/1/594四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點(diǎn)檢測(cè)2021/1/594腫瘤分子靶向診療基本程序取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、抽取積液收集體液脫落細(xì)胞等。檢測(cè),確定腫瘤靶位用藥治療分子靶點(diǎn)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物2021/1/595腫瘤分子靶向診療基本程序取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、分子靶點(diǎn)檢測(cè)方法免疫組織化學(xué)(IHC)熒光原位雜交(FISH)顯色原位雜交(CISH)Southern印記雜交(Southernblot)PT-PCR，RealtimePCR等2021/1/596分子靶點(diǎn)檢測(cè)方法免疫組織化學(xué)(IHC)2021/1/596非小細(xì)胞肺癌的靶點(diǎn)與靶向藥物靶向藥物靶點(diǎn)陽(yáng)性率易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（埃羅替尼）、阿法替尼EGFREGFR(30-50%)賽可瑞（克唑替尼）ALK、ROS1、METALK(5%)ROS1(1%)MET(待測(cè))注：1.EGFR基因外顯子20的T790突變，以及外顯子20插入突變可導(dǎo)致耐藥，這部分患者不可從靶向治療中獲益。2.盡管ALK和ROS1陽(yáng)性率只有5%和1%，但是肺癌患者數(shù)量龐大，亦不可忽略此部分可受益患者。2021/1/597非小細(xì)胞肺癌的靶點(diǎn)與靶向藥物靶向藥物靶點(diǎn)陽(yáng)性率易瑞沙（吉非替(三)乳腺癌新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術(shù))姑息/挽救性治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療晚期(復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線分子靶向治療在乳腺癌各期治療中的地位2021/1/598(三)乳腺癌新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期姑息/挽救性乳腺癌靶點(diǎn)與分子檢測(cè)意義分子標(biāo)記物檢測(cè)意義HER-2HER-2基因擴(kuò)增陽(yáng)性的乳腺癌患者可以從曲妥珠單抗（赫賽丁）的治療中獲益。TOP2ATOP2A基因擴(kuò)增/表達(dá)是蒽環(huán)類藥物選擇及療效預(yù)測(cè)的獨(dú)立指標(biāo)。BRCA1/2BRCA1/2基因突變與家族性乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)乳腺癌的預(yù)防和早期診斷具有重要意義。2021/1/599乳腺癌靶點(diǎn)與分子檢測(cè)意義分子標(biāo)記物檢測(cè)意義HER-2HER-謝謝！謝謝！100分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展101

一、靶向治療藥物概述2021/1/5102一、靶向治療藥物概述2021/1/52手術(shù)局部治療，射頻，介入放療局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞化療細(xì)胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞靶向治療特異性抑制腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵途徑免疫治療激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答腫瘤的主要治療方式2021/1/5103手術(shù)放療化療細(xì)胞毒藥物靶向治療免疫治療腫瘤的主要治療方式近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個(gè)體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素2021/1/5104近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)非特異性殺傷耐藥

療效達(dá)到平臺(tái)

某些腫瘤治療困難

毒副反應(yīng)明顯

2021/1/5105傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)非特異性殺傷2021/1/55

自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來(lái)，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國(guó)FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個(gè)。目前FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項(xiàng)2021/1/5106自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用

1234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效，毒性更低對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點(diǎn)2021/1/51071234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效，毒性更低對(duì)腫靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。

2021/1/5108靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細(xì)胞靶向分子靶向只針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞，如I131、希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿霉素等。針對(duì)腫瘤細(xì)胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療（阻斷癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中某一個(gè)分子靶點(diǎn)），抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。2021/1/5109靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，分子靶向治療

在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞上的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。2021/1/5110分子靶向治療在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點(diǎn)2021/1/5111具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)是一種對(duì)惡性表型人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況

腫瘤高EGFR表達(dá):非小細(xì)胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達(dá)通常與以下有關(guān):

浸潤(rùn)

轉(zhuǎn)移疾病晚期預(yù)后差對(duì)化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒2021/1/5112人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況腫瘤高EGFR表達(dá):高表達(dá)通常2021/1/51132021/1/513理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)2021/1/5114理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合2021/1/51

二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介2021/1/5115二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介2021/1/515FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應(yīng)癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細(xì)胞白血病貝伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達(dá)的乳腺癌2021/1/5116FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑：imatinib(Glivec，格列衛(wèi))多靶點(diǎn)激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼2021/1/5117目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激目前美國(guó)后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物2021/1/5118目前美國(guó)后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物2021/1/518不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制2021/1/5119不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制2021/1/519（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無(wú)統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機(jī)制分類：

1)單克隆抗體：如利妥昔單抗

2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度

4)其他：硼替佐米2021/1/5120（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無(wú)統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)2021/1/靶向藥物的分類

細(xì)胞增殖：抑制CDK，cyclin活性HMK1275細(xì)胞凋亡：Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAILG3139,Forminivirson/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：PKC：ISIS3521,SCH66336,LY317615Ras途徑：EGFR，PDGFR等：ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabrafkinase：BAY43-9006，ISIS5132MAPK：R115777,BAY43-9006

血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGF：Bevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)Marimastat腫瘤耐藥：P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等致病基因：抑制突變基因產(chǎn)物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、去除致病基因同源重組、基因敲除其他：端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子2021/1/5121靶向藥物的分類

細(xì)胞增殖：抑制CDK，cyclin活性H

1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。20余年來(lái)，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個(gè)單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。2021/1/51221986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(m單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會(huì)形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來(lái)開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識(shí)別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。2021/1/5123單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛單克隆抗體的結(jié)構(gòu)2021/1/5124單克隆抗體的結(jié)構(gòu)2021/1/524單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來(lái)殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。2021/1/5125單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：2021/1/525單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性??；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用?。荒艽┻^血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。2021/1/5126單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；2021單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制

2021/1/5127單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制

2021/1/527單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對(duì)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者、過敏或敏感體質(zhì)者禁用。2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對(duì)肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）注意單克隆抗體綜合征。2021/1/5128單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對(duì)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無(wú)明顯藥物相互作用。2021/1/5129單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實(shí)體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。2021/1/5130單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后

（二）、代表藥物臨床應(yīng)用2021/1/5131（二）、代表藥物臨床應(yīng)用2021/1/531

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷2021/1/5132

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

2021/1/5133利妥昔單抗1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。臨床適應(yīng)癥2021/1/5134復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞2021/1/51352021/1/535

1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對(duì)化療的耐藥性有關(guān)。對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。2021/1/51361980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒

蛋白酪氨酸激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、黏附、運(yùn)動(dòng)和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個(gè)亞家族，其中20個(gè)亞家族共58種為受體型，10個(gè)亞家族共32種為非受體型。2021/1/5137蛋白酪氨酸激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）簡(jiǎn)介EGFR-TK是RTK家族的成員，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實(shí)體瘤患者中過度表達(dá)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。2021/1/5138表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）簡(jiǎn)介EGFR-TK是RTK家族的

2002至2009年美國(guó)和歐洲共批準(zhǔn)上市了10個(gè)抗腫瘤激酶抑制劑，占同時(shí)批準(zhǔn)30個(gè)抗腫瘤新藥的三分之一。抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為9％-18％，而且會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的耐藥。因此，單一靶點(diǎn)的抑制往往達(dá)不到理想的治療效果2021/1/51392002至2009年美國(guó)和歐洲共批準(zhǔn)上市了10個(gè)抗腫瘤激酶

細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號(hào)因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑。基于這一原因，目前研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。多靶點(diǎn)藥物可以抑制多個(gè)信號(hào)通路或一條通路中的多個(gè)分子，大量臨床研究證實(shí)，該類藥物對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來(lái)，美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達(dá)沙替尼(dasatinib)5個(gè)低分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上市。2021/1/5140細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機(jī)制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?抗HER-2單克隆抗體2021/1/5141曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?01）適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負(fù)荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。

臨床適應(yīng)癥2021/1/51421）適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌