自己制作的課件藥理學(xué)1課件

LOGO第一章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥物作用與方式

藥物作用雙重性

藥物作用機(jī)制4

量效關(guān)系藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)一、藥物基本作用藥物作用是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是分子反應(yīng)機(jī)制。（drugaction）是指繼發(fā)于藥物作用之后所引起機(jī)體器官原有功能的變化。（drugeffect）興奮抑制藥物效應(yīng)藥物作用藥物作用方式

局部作用與吸收作用藥物吸收入血以前，在用藥局部產(chǎn)生的作用稱為局部作用。藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機(jī)體各組織器官而產(chǎn)生的作用稱為吸收作用或全身作用。藥物作用的選擇性機(jī)體不同組織器官對(duì)藥物的敏感性是不一樣的，大多數(shù)藥物在治療劑量時(shí)只對(duì)某組織器官有明顯作用，而對(duì)其他組織器官無(wú)作用或無(wú)明顯作用，這種特性稱為藥物作用的選擇性。二、藥物作用雙重性指不符合用藥目的或給病人帶來(lái)痛苦與危害的反應(yīng)。（adversereaction）指藥物作用的結(jié)果符合用藥目的，有利于防病、治病的作用。（therapeuticaction）治療作用不良反應(yīng)用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病稱為對(duì)因治療，或稱治本。如抗生素對(duì)病原體的抑制和\或殺滅作用。（etiologicaltreatment）對(duì)因治療用藥目的在于改善癥狀，減輕病人痛苦稱為對(duì)癥治療，或稱治標(biāo)。如高熱時(shí)，應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林解除發(fā)熱給病人帶來(lái)的痛苦。（symptomatictreatment）對(duì)癥治療二、藥物作用雙重性指在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。（toxinreaction）毒性反應(yīng)指機(jī)體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，亦稱為過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。（allergicreaction）變態(tài)反應(yīng)是藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的作用，也稱為副作用。（sidereaction）副反應(yīng)二、藥物作用雙重性指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。后遺效應(yīng)長(zhǎng)短不一。（residualeffect）后遺效應(yīng)指藥物治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。（secondaryreaction）繼發(fā)反應(yīng)指少數(shù)病人因遺傳缺陷，對(duì)某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)的嚴(yán)重程度與劑量成正比。（idiosyncrasy）特異質(zhì)反應(yīng)二、藥物作用雙重性藥物作用結(jié)果又稱藥物誘發(fā)性疾病，是醫(yī)源性疾?。╥atrogenicdisease）的最主要組成部分，指以藥物作為致病因子，引起人體功能或組織結(jié)構(gòu)損害，并具有相應(yīng)臨床經(jīng)過(guò)的疾病。一般不包括藥物過(guò)量導(dǎo)致的急性中毒。事實(shí)上，藥源性疾病就是藥物不良反應(yīng)的一定條件下產(chǎn)生的后果。藥源性疾病按病因?qū)W分為三型：甲型藥源性疾病、乙型藥源性疾病、丙型藥源性疾病。（drug-induceddisease）藥源性疾病20世紀(jì)50年代，默利爾公司上市美國(guó)使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)、乳房增大、陽(yáng)痿和白內(nèi)障（發(fā)生率1%）1000余例；20世紀(jì)60年代初期，德國(guó)、加拿大、日本、英國(guó)、澳大利亞等17個(gè)國(guó)家發(fā)生了震驚世界的“反應(yīng)停事件”。12000名孕婦因用沙立度胺（thalidomide，反應(yīng)停）治療妊娠嘔吐導(dǎo)致“海豹肢畸形”；20世紀(jì)60年代末70年代初，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴病和腸炎，使7865人發(fā)生了亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON），嚴(yán)重者失明；20世紀(jì)70年代，美國(guó)使用己烯雌酚治療先兆流產(chǎn)，導(dǎo)致所生下的女兒在少女期發(fā)生陰道腺癌300余例知識(shí)鏈接——震驚世界的藥害事件1．自愿呈報(bào)系統(tǒng)這是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，是由國(guó)家或地區(qū)設(shè)立的專門(mén)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，通過(guò)監(jiān)測(cè)報(bào)告把大量分散的不良反應(yīng)病例收集起來(lái)，再經(jīng)加工、整理、因果關(guān)系評(píng)定后儲(chǔ)存，并將不良反應(yīng)信息及時(shí)反饋給監(jiān)測(cè)報(bào)告單位以保障用藥安全。目前，世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的成員國(guó)大多采用這種方法2．集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是指在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的分為病源性監(jiān)測(cè)和藥源性監(jiān)測(cè)。病源性監(jiān)測(cè)是以病人為線索，了解病人用藥及不良反應(yīng)情況。藥源性監(jiān)測(cè)是以藥物為線索，對(duì)某一種或某幾種藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。我國(guó)集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)采用重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)和重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)相結(jié)合的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。知識(shí)鏈接——藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法三、量效關(guān)系藥物作用“量”的概念包括兩個(gè)方面：一是作用強(qiáng)度的大小，二是作用時(shí)間的長(zhǎng)短。

要使藥物作用的量恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用量的規(guī)律。藥源性疾病隨藥物劑量增加，效應(yīng)強(qiáng)度相應(yīng)增大，直至出現(xiàn)最大效應(yīng)的劑量，又稱最大治療量。極量引起機(jī)體產(chǎn)生中毒反應(yīng)的最小劑量。最小中毒量三、量效關(guān)系是指能引起藥理效應(yīng)的最小用藥劑量。最小有效量（minimaleffectivedose）（maximaldose）（minimaltoxicdose）或稱治療量（therapeuticdose）比最小有效劑量大，比極量小，并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)而不引起毒性反應(yīng)的劑量。有效量三、量效關(guān)系是指藥物的最小有效量和極量之間的距離，它表示藥物的安全性，其距離愈大愈安全。安全范圍（marginofsafety）（effectivedose）極量雖然比治療量大，但比最小中毒量要小。因此極量對(duì)于大多數(shù)人并不引起毒性反應(yīng)，但由于個(gè)體差異或?qū)λ幬锏拿舾行圆煌?，個(gè)別病人也有引起毒性反應(yīng)的可能。是反映藥物安全性的另一個(gè)參數(shù)，指治療濃度的范圍，即介于最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度。是根據(jù)藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全指標(biāo)。治療窗的大小即治療濃度的范圍，該范圍的高低限比值超過(guò)5則表明其安全性較高。知識(shí)鏈接——治療窗（therapeuticwindow）三、量效關(guān)系以藥物劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實(shí)際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖。量效曲線（dose-effectcurve）從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性，藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量或濃度的變化而變化，二者之間規(guī)律性變化叫量效關(guān)系。量效關(guān)系（dose-effectrelationship）三、量效關(guān)系各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪三、量效關(guān)系效價(jià)強(qiáng)度反映藥物與受體的親和力。藥物的最大效應(yīng)和效價(jià)強(qiáng)度并不平行。因此，比較同效應(yīng)的兩種或兩種以上藥物時(shí)，應(yīng)從效能和效價(jià)強(qiáng)度兩項(xiàng)指標(biāo)綜合考慮。效價(jià)強(qiáng)度效能反映藥物本身的內(nèi)在活性。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度之后，即使劑量再增加，藥效也不再增強(qiáng)。效能

某藥A其藥品說(shuō)明書(shū)上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說(shuō)明書(shū)中表明在同類藥物中效價(jià)最高，它們分別表明的意義是什麼？對(duì)臨床選藥有何指導(dǎo)意義？課堂討論——理解效能和效價(jià)的臨床意義

A藥在同類藥中能夠達(dá)到的效應(yīng)最大，B藥達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)在同類藥中所用劑量最小。在臨床上如果需要達(dá)到最大藥效就選擇A藥，如果達(dá)到一定效應(yīng)即可，而希望用藥劑量較小就選擇B藥。課堂討論三、量效關(guān)系ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥物劑量。半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）三、量效關(guān)系

LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.

ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50

）

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.三、量效關(guān)系

TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TI＝LD50ED50﹥3四、藥物作用機(jī)制1理化性質(zhì)的改變2參與或干擾細(xì)胞代謝過(guò)程3改變體內(nèi)活性物質(zhì)的釋放4

影響酶的活性5影響細(xì)胞膜離子通道6影響免疫功能7藥物與受體作用一、藥物作用的非受體途徑四、藥物作用機(jī)制是存在于細(xì)胞膜上、細(xì)胞漿或細(xì)胞核中的大分子物質(zhì)，能識(shí)別并特異性與神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)及藥物發(fā)生結(jié)合，產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。受體二、藥物作用的受體途徑四、藥物作用機(jī)制與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。受體均有其相應(yīng)的內(nèi)源性配體，藥物為外源性配體。配體四、藥物作用機(jī)制敏感性

受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。特異性

藥物能準(zhǔn)確識(shí)別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。飽和性

受體數(shù)目有限，配體與受體結(jié)合表現(xiàn)出最大效應(yīng)和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象，具有飽和性?？赡嫘?/p>

配體與受體的結(jié)合是可逆的，配體可從配體-受體結(jié)合物中解離出來(lái)，也可被其他特異性配體置換。變異性

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。受體的特性

類

型

效應(yīng)特點(diǎn)

受體舉例G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度，賦予反應(yīng)系統(tǒng)敏感性、靈活性及多樣化α、β、多巴胺、阿片受體等含離子通道受體受體變構(gòu)引起離子通道開(kāi)放或關(guān)閉改變離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致膜電位的變化，傳遞信息GABA、甘氨酸受體、5-HT受體等酶活性受體發(fā)動(dòng)胞內(nèi)蛋白磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄胰島素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，但細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時(shí)糖皮質(zhì)激素、性激素知識(shí)鏈接——受體類型及主要特點(diǎn)四、藥物作用機(jī)制

藥物與受體結(jié)合后，產(chǎn)生相互作用而啟動(dòng)一連串生理、生化反應(yīng)，引起藥理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件：一是藥物與受體相結(jié)合的能力，即親和力（affinity）；二是藥物與受體結(jié)合后激活受體，產(chǎn)生效應(yīng)的能力，即內(nèi)在活性（intrinsicactivity）。四、藥物作用機(jī)制藥物與受體的親合力和內(nèi)在活性的大小是影響藥物效應(yīng)強(qiáng)弱的兩個(gè)重要因素。當(dāng)藥物與受體親合力相等時(shí)，藥物的最大效應(yīng)取決于它們內(nèi)在活性的強(qiáng)弱；當(dāng)藥物的內(nèi)在活性相等時(shí)，藥物的效價(jià)強(qiáng)度取決于它們和受體親合力的大小四、藥物作用機(jī)制親和力（pD2）不同，內(nèi)在活性相等四、藥物作用機(jī)制指既與受體有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)內(nèi)在活性的藥物。四、藥物作用機(jī)制激動(dòng)劑（agonist）藥物的分類四、藥物作用機(jī)制指雖與受體有較

強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性的藥物。拮抗劑（antagonist）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑[C]不與激動(dòng)劑[A]競(jìng)爭(zhēng)受體，但它與受體結(jié)合后，可使激動(dòng)劑[A]親和力和內(nèi)在活性降低，即不僅使激動(dòng)劑[A]的量-效曲線右移（b）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑[B]與激動(dòng)劑[A]競(jìng)爭(zhēng)與受體的結(jié)合，降低親和力，而不降低內(nèi)在活性，可使激動(dòng)劑[A]的量效曲線右移（a），但最大效應(yīng)不變四、藥物作用機(jī)制指與受體有一定親和力，但內(nèi)在活性較弱的藥物。單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，其與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，即使?jié)舛仍黾?，也不能達(dá)到完全激動(dòng)藥那樣的最大效應(yīng)。相反，當(dāng)與激動(dòng)藥合用時(shí)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)藥的部分效應(yīng)。部分激動(dòng)藥如噴他佐辛可引起較弱的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但與嗎啡合用時(shí)，可對(duì)抗后者鎮(zhèn)痛效應(yīng)的發(fā)揮四、藥物作用機(jī)制受體的數(shù)目增加、親和力增加或效應(yīng)力增強(qiáng)稱為向上調(diào)節(jié)。受體向上調(diào)節(jié)后對(duì)配體非常敏感，效應(yīng)增強(qiáng)，此現(xiàn)象稱為受體超敏性。向上調(diào)節(jié)（upregulation）受體的數(shù)目減少、親和力減低或效應(yīng)力減弱稱為向下調(diào)節(jié)。受體向下調(diào)節(jié)后對(duì)配體反應(yīng)遲鈍，藥物效應(yīng)減弱，此現(xiàn)象稱為受體脫敏。向下調(diào)節(jié)（downregulation）受體的調(diào)節(jié)四、藥物作用機(jī)制例如長(zhǎng)期服用三環(huán)類抗抑郁藥的病人，提高中樞去甲腎上腺素及5-羥色胺濃度，易導(dǎo)致β受體數(shù)目和5-HT受體減少，一旦突然停藥，會(huì)產(chǎn)生抑郁及自殺傾向。