藥理學(xué)二藥物對(duì)機(jī)體的作用課件

藥理學(xué)內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理常福厚藥理學(xué)內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理1第二章

藥物對(duì)機(jī)體的作用——藥效學(xué)

第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式

（－）藥物作用的性質(zhì)藥物作用（drugaction）嚴(yán)格說、是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用.藥物效應(yīng)（drugeffect）是指藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體器官原有功能的改變。實(shí)際上，二者相互通用。第二章藥物對(duì)機(jī)體的作用——藥效學(xué)2

名詞解釋1.興奮（stimulationorexcitation）：凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱為興奮。2.興奮藥（stimuatorsorexcitants）：引起興奮的藥物稱興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。3.抑制（depressionorinhibihon）：引起功能活動(dòng)減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。名詞解釋3（二）藥物作用的方式1.局部作用（localaction）：根據(jù)藥物作用部位，無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用，稱局部作用。如口服硫酸鎂在腸道不易吸收，有導(dǎo)瀉作用。局部麻醉藥注射于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)起局麻作用。2.全身作用（generalaction）：是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用（absorptiveaction）或系統(tǒng)作用（systemicaction）。（二）藥物作用的方式1.局部作用（localaction）4二、藥物作用的選擇性和兩重性

（－）藥物作用的選擇性1.

機(jī)體的各組織器官對(duì)藥物的敏感性是不一樣的。藥物作用的選擇性是藥物分類的依據(jù)。如治療量的洋地黃對(duì)心臟有較高的選擇性（selectivity），中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2.選擇性高是由于藥物與組織的親和力大，且組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性高。但選擇性是相對(duì)的，而不是絕對(duì)的?？梢哉f，在臨床應(yīng)用的所有藥物，幾乎沒有一個(gè)能產(chǎn)生唯一的藥物選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性不強(qiáng)，不良作用常較多。二、藥物作用的選擇性和兩重性（－）藥物作用的選擇性1.

機(jī)53.照理講，臨床用藥應(yīng)盡可能用選擇性高的藥物，但在有多種病因或診斷未明時(shí)，有時(shí)應(yīng)用選擇性低的藥物，反而顯得有利。如對(duì)一些廣譜抗生素或廣譜抗寄生蟲藥，雖然選擇性較低，但抗菌譜或抗蟲譜廣是其優(yōu)點(diǎn)。（－）藥物作用的選擇性3.照理講，臨床用藥應(yīng)盡可能用選擇性高的藥物，但在有多種6（二）藥物作用的兩重性1．指療作用（therapeuticaction）：凡能達(dá)到防治效果的作用稱治療作用。（1）對(duì)因治療（etiologicaltreatment）：針對(duì)病因治療，稱對(duì)因治療也稱治本。如用化療藥物殺滅病原微生物以控制傳染病。在預(yù)防醫(yī)學(xué)中也起著重要作用。（2）對(duì)癥治療（symptomatictreatment）：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對(duì)癥治療也稱治標(biāo)。（二）藥物作用的兩重性1．指療作用（therapeutic7對(duì)因治療和對(duì)癥治療的相互關(guān)系一般地講，對(duì)因治療比對(duì)癥治療重要，但對(duì)一些嚴(yán)重危及病人生命的癥狀，有時(shí)對(duì)癥治療的重要性并不亞于對(duì)因治療。如劇烈疼痛可能引起休克，鎮(zhèn)痛藥雖不能解除疼痛的原因，但由于疼痛的緩解可避免發(fā)生休克。細(xì)菌感染主要用抗菌藥物對(duì)因治療，但如體溫過高，特別是小兒高熱可引起驚厥，也可能損害神經(jīng)系統(tǒng)。這時(shí)，高熱癥狀已轉(zhuǎn)化為主要矛盾，應(yīng)及時(shí)采用解熱鎮(zhèn)痛藥治療，并同時(shí)合用抗生素。急則治其標(biāo)，緩則治其本。在一定情況下，應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施。對(duì)因治療和對(duì)癥治療的相互關(guān)系82.不良反應(yīng)（untowardreactionoradversereaction）：一些與治療無關(guān)的作用有時(shí)會(huì)引起對(duì)病人不利的反應(yīng)，稱不良反應(yīng)。（1）副作用（sideeffectorsidereaction）：藥物用治療量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)，稱副作用或副反應(yīng)。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。2.不良反應(yīng)（untowardreactionora9副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)利用了其中一種或二種作用，其他作用則成為副作用。但隨著治療目的的不同，副作用有時(shí)可成為治療作用。如阿托品可抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等。在全身麻醉時(shí)，僅利用它抑制腺體分泌的作用，而松弛平滑肌引起的腹氣脹或尿儲(chǔ)留則成了副作用；若要利用其解痙作用時(shí)，抑制腺體分泌引起的口干和加快心率引起的心悸則成了副作用。由于副作用是用治療量時(shí)出現(xiàn)，通常是難以避免的。這可事先向病人講清楚，以免誤認(rèn)為病情加重。有些藥物的副作用可設(shè)法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時(shí)有中樞神經(jīng)興奮作用；可引起病人失眠，若同時(shí)服用催眠藥可糾正。副作用和治療作用的關(guān)系副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)利用了其10（2）毒性反應(yīng)（toxicreaction）：

用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)而引起的不良反應(yīng)，稱毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)一般在超過極量時(shí)才會(huì)發(fā)生。但有時(shí)也會(huì)因病人的遺傳缺陷。病理狀態(tài)或合用其他藥物而引起敏感性增加，在治療量時(shí)即出現(xiàn)中毒反應(yīng)。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性，稱急性毒性（acutetoxicity）；因長(zhǎng)期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱慢性毒性（chronictoxicity）。（2）毒性反應(yīng)（toxicreaction）：用藥劑量過11毒性反應(yīng)對(duì)病人的危害性較大，在性質(zhì)上和程度上也與副作用不同。毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質(zhì)性的損害，甚至危及生命。每個(gè)藥物都可出現(xiàn)其特定的中毒癥狀。通常，藥物的毒性反應(yīng)是可預(yù)期的。如損害造血系統(tǒng)或肝、腎功能的藥物，應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)有關(guān)血液和尿液等的生化指標(biāo)。在臨床用藥時(shí)，應(yīng)注意掌握用藥的劑量和間隔時(shí)間，必要時(shí)應(yīng)停藥或改用其他藥物。（2）毒性反應(yīng)（toxicreaction）：

毒性反應(yīng)對(duì)病人的危害性較大，在性質(zhì)上和程度上也與副作用不同。12（3）變態(tài)反應(yīng)（allergyreaction）：機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，而引起生理功能的障礙或組織損傷，稱變態(tài)反應(yīng)。通常分為四種類型，見表2－1。

（3）變態(tài)反應(yīng)（allergyreaction）：機(jī)體受藥13表2-1變態(tài)反應(yīng)的分型

類型參加成分補(bǔ)體癥狀

速發(fā)型Ⅰ型過敏反應(yīng)Ⅱ型過敏反應(yīng)Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng)-++過敏性休克、外源性支氣管哮喘、麻疹、血管神經(jīng)性水腫、食物過敏等。如青霉素、有機(jī)碘、免疫血清等引起的過敏反應(yīng)。溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、輸血反應(yīng)。如磺胺、氯霉素等引起的抗紅細(xì)胞的自身抗體反應(yīng)。血清病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)源性支氣管哮喘。

遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)T細(xì)胞-接觸性皮炎、藥熱、移植性排斥反應(yīng)?；前奉愃幬?、氯霉素等所致的遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。表2-1變態(tài)反應(yīng)的分型14藥物如抗生素、磺胺類、碘、乙酰水楊酸等低分子化學(xué)物質(zhì)，具有半抗原性，能與高分子載體蛋白結(jié)合成完全抗原。某些生物制品則是完全抗原，從而引起免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，在治療量或極少量時(shí)都可發(fā)生；但這種變態(tài)反應(yīng)僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)的病人，反應(yīng)性質(zhì)也不盡相同，且不易預(yù)知。如微量青霉素可能引起過敏性休克；反復(fù)應(yīng)用氯霉素可能引起再生障礙性貧血等。其致敏原可能是藥物本身、藥物在體內(nèi)的代謝物、或者是藥物制劑中的雜質(zhì)。對(duì)于易致過敏的藥物或過敏體質(zhì)的病人，用藥前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，陽(yáng)性反應(yīng)者禁用。藥物如抗生素、磺胺類、碘、乙酰水楊酸等低分子化學(xué)物質(zhì)，具有半15（4）繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物治療作用引起的不良后果，稱繼發(fā)性反應(yīng)又稱治療矛盾。如人胃腸道內(nèi)有許多寄生菌，這些菌群之間可相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。如長(zhǎng)期服用四環(huán)素類廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一些不敏感的細(xì)菌，如耐藥性（或稱抗藥性）的葡萄球菌大量繁殖，則可引起葡萄球菌偽膜性腸炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等繼發(fā)性感染。此稱二重感染。（4）繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryreaction）：由16（5）后遺效應(yīng)(residualeffect)：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存生物效應(yīng)，稱后遺效應(yīng)。如服用長(zhǎng)時(shí)間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。少數(shù)藥物如大劑量應(yīng)用呋喃苯胺酸、鏈霉素等，偶可引起永久性耳聾。（5）后遺效應(yīng)(residualeffect)：指停藥后血17（6）致畸作用(teratogenesis)：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱致畸作用。如沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）剛上市時(shí)被認(rèn)為毒性小，較安全，在西歐曾廣泛用于婦女的早期妊娠反應(yīng)，幾年后發(fā)現(xiàn)孕婦用此藥后常分娩畸形胎兒，致使四肢短小。目前認(rèn)為胎兒在開始發(fā)育的最初3個(gè)月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物的影響，故在懷孕的頭三個(gè)月內(nèi)用藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎。除非迫切需要，一般以不用藥物為宜。致畸胎與致癌（carcinogenesis）、致突變（mutagenesis）合稱三致反應(yīng)，均屬于慢性毒性范疇。（6）致畸作用(teratogenesis)：有些藥物能影響18第二節(jié)受體理論一、受體的基本概念受體理論是藥效學(xué)的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機(jī)制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。第二節(jié)受體理論一、受體的191878年Langley最早提出受體假設(shè)，他用存在“受體物質(zhì)”（receptivesubstance）來解釋阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用、Ehrlich（1913）根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出寄生蟲體內(nèi)含有特殊的受體（receptor）。受體能與藥物結(jié)合，并用“鎖和鑰匙”的假說來解釋藥物的作用，即藥物與受體有互補(bǔ)關(guān)系。此假說的缺點(diǎn)是把藥物和受體都看作為靜止的東西。1878年Langley最早提出受體假設(shè)，他用存在“受體物質(zhì)201933年Clark在研究藥物對(duì)蛙心的劑量作用關(guān)系中，說明具有結(jié)構(gòu)特異性的藥物，在很小的劑量即可產(chǎn)生生物效應(yīng)，而從劑量效應(yīng)關(guān)系上，定量地闡明藥物與受體的相互作用，為受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè)，1955年因發(fā)現(xiàn)選擇性β受體拮抗劑而得到證實(shí)。1933年Clark在研究藥物對(duì)蛙心的劑量作用關(guān)系中，說明具21以后，人們繼續(xù)進(jìn)行了藥物與受體相互作用的定量研究，測(cè)定受體的結(jié)合性能。70年代即已證明N膽堿受體的存在，后又陸續(xù)分離、提純到N膽堿受體蛋白，并精確地測(cè)定了N-膽堿受體的氨基酸順序，闡明了受體的立體構(gòu)象、離子通道、受體亞型、分布和功能等。1972年Sutherland發(fā)現(xiàn)cAMP及其與β腎上腺素受體之間的關(guān)系，創(chuàng)立了第二信使（Secondmessenger）學(xué)說。此為研究神經(jīng)遞質(zhì)、激素等與受體相互作用，闡明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，以及解釋藥物與受體結(jié)合后怎樣產(chǎn)生效應(yīng)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。而今，受體的研究已成為藥理學(xué)和分子生物學(xué)中取得突飛猛進(jìn)研究成果的領(lǐng)域之一以后，人們繼續(xù)進(jìn)行了藥物與受體相互作用的定量研究，測(cè)定受體22二、受體的特性受體：是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)稱為配體（ligand），也稱第一信使。二、受體的特性23

受體與配體（ligand）結(jié)合的位點(diǎn)，主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。其某個(gè)部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體。這種特定結(jié)合部位即稱為受點(diǎn)（receptorsite）。細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中的蛋白質(zhì)受體會(huì)有不同的亞單位，在配體一受體結(jié)合反應(yīng)中具有不同的功能，有些亞單位上存在配體的特異性結(jié)合位點(diǎn)，專與配體結(jié)合；有些亞單位則與酶或離子通道偶聯(lián)；還有些亞單位是調(diào)節(jié)亞單位。

24目前認(rèn)為一個(gè)真正的受體，具有下列特征：

1．飽和性（saturality）每一細(xì)胞或每一定量組織內(nèi)，受體的數(shù)量是有限的。當(dāng)配體達(dá)到某一濃度時(shí)，最大結(jié)合值不再隨配體濃度增加而加大

2.特異性(specificity）一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)，而不被其他生理信號(hào)干擾

3.可逆性(reversibility)配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體一受體結(jié)合物中解離出的配體仍為原來形式，且配體與受體的結(jié)合可被其他特異性配體置換

目前認(rèn)為一個(gè)真正的受體，具有下列特征：254．高親和力（highaffinity）受體對(duì)其配體的高親和力應(yīng)相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Kd值一般在nmol·L-1水平5.結(jié)構(gòu)專一性（Structuralspecificity）受體對(duì)其配體具有高度識(shí)別能力，只與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體結(jié)合

6．立體選擇性（stereoselectivity）受體與配體的結(jié)合，對(duì)雙方均有嚴(yán)格的構(gòu)象要求。同一化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體與受體的親和力相差很大

7.區(qū)域分布性（regionaldistribution）不同組織或同一組織的不同區(qū)域。受體密度不同

4．高親和力（highaffinity）受體對(duì)其配體的高268．亞細(xì)胞或分子特征（subcellulaormolecularcharcterization）同類受體不同亞型的分子量，亞細(xì)胞或分子各有特性9．配體結(jié)合試驗(yàn)資料與藥理活性的相關(guān)性（bindingdatavspharmacologicactivityrelationship）受體與藥物結(jié)合的強(qiáng)度與產(chǎn)生生物效應(yīng)的藥效強(qiáng)度相關(guān)

10．生物體存在內(nèi)源性配體(endogenousligand)如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性物質(zhì)8．亞細(xì)胞或分子特征（subcellulaormolec27

配體與受體的結(jié)合是化學(xué)性的，除要求二者的構(gòu)象互補(bǔ)外，還需要二者間有相互吸引力。絕大多數(shù)配體與受點(diǎn)的作用是通過分子間的吸引力（范德華力VanderWallsforce）、離子鍵、氫鍵等形式結(jié)合。少數(shù)是通過共價(jià)鍵結(jié)合，后者形成的結(jié)合較難逆轉(zhuǎn)。配體與相應(yīng)的受體結(jié)合成配體受體復(fù)合物，能傳遞信號(hào)引起一系列生理、生化效應(yīng)。配體與受體的結(jié)合是化學(xué)性的，除要求二者的構(gòu)象互補(bǔ)外，還需要28三、受體類型和受體調(diào)節(jié)（－）受體類型藥物受體和受體亞型，目前兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法。對(duì)已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名；在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名；對(duì)受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體，按受體結(jié)構(gòu)類型命名。受體亞型用數(shù)字和阿拉伯?dāng)?shù)字表示。三、受體類型和受體調(diào)節(jié)（－）受體類型29大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已確定的受體有30余種，根據(jù)受體存在的標(biāo)準(zhǔn)，受體大致可分為三類：

第一類是細(xì)胞膜受體，位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體。阿片（內(nèi)阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等。

第二類是胞漿受體，位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。

第三類是胞核受體，位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體存在于胞漿內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)。大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理生化30有些受體具有亞型，各種受體都有特定的分布部位和特殊功能。有些細(xì)胞具有多種受體，如心肌細(xì)胞有M膽堿受體、β1；β2腎上腺素受體、H2受體等。有時(shí)一個(gè)拮抗劑可阻斷多種受體，如氯丙嗪除可阻斷多巴胺受體、α腎上腺素受體外，對(duì)膽堿受體、組胺受體和5一羥色胺受體也有較弱的阻斷作用。受體除分布于突觸后膜外，有些也分布于突觸前膜。激動(dòng)突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制或促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。有些受體具有亞型，各種受體都有特定的分布部位和特殊功能。有些31（二）受體調(diào)節(jié)細(xì)胞和受體蛋白都在不斷地更新，其合成和降解速率影響著受體的數(shù)目和構(gòu)象，生理和病理情況的改變，也可對(duì)其發(fā)生影響。受體與配體作用，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)（receptorregulation）。（二）受體調(diào)節(jié)321．向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)，downregulation）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)，upregulation）。長(zhǎng)期使用激動(dòng)劑，如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降。長(zhǎng)期使用拮抗劑，如用普萘洛爾突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素能受體向上調(diào)節(jié)，而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)敏感性增高。1．向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)（衰332.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分為同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）和異種調(diào)節(jié)（beterospecificregulation）2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分34（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化稱同種調(diào)節(jié)。如β腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、胰島素受體、生長(zhǎng)激素受體、促甲狀腺素釋放激素受體，黃體生成素受體，血管緊張素Ⅱ受體等肽類配體的受體都存在同種調(diào)節(jié)。（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化稱35（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用稱異種調(diào)節(jié)。如β腎上腺素受體可被甲狀腺素；糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；α腎上腺素受體可被氨甲酰膽堿調(diào)節(jié)；M受體可被血管活性肽調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可被苯二氮卓調(diào)節(jié)；苯二氮卓受體又可被GABA調(diào)節(jié)；胰島素受體和表皮生長(zhǎng)因子可被β腎上腺素類藥物調(diào)節(jié)，如磺酰脲使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)，維生素A使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)。（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)36四、受體學(xué)說

自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的假說作為配體-受體相互作用的模型后，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)資料補(bǔ)充，理論上有了較大發(fā)展。在歷史的不同階段，先后提出下列一些受體學(xué)說。四、受體學(xué)說自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的假37（－）占領(lǐng)學(xué)說Clark（1937）首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory），認(rèn)為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比；藥物與受體相互作用是可逆的；藥物的濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度，以及單位面積或單位容積內(nèi)受體的總數(shù)。被占領(lǐng)的受體數(shù)量增多時(shí)，藥物效應(yīng)會(huì)增加。當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，藥物效應(yīng)達(dá)到最大值（Emax）。受體占領(lǐng)學(xué)說適用于激動(dòng)劑。然而無法解釋一些藥物占領(lǐng)受體后，為什么不產(chǎn)生效應(yīng)的現(xiàn)象；也不能解釋某些藥物在發(fā)生最大效應(yīng)時(shí)，靶器官尚有95%--99%受體未被占領(lǐng)的事實(shí)。（－）占領(lǐng)學(xué)說Clark（1937）首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說（o38（二）備用受體學(xué)說50年代Ariens和Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)說，認(rèn)為藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體，藥物至少具備兩種特性即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity），才能引起生物效應(yīng)。不同的藥物與受體的親和力不同。親和力大結(jié)合多；親和力小則結(jié)合少。但藥物與受體復(fù)合物引起生物效應(yīng)的大小，則取決于藥物的內(nèi)在活性，或稱效能（efficacy）如何。（二）備用受體學(xué)說50年代Ariens和Stephenson39激動(dòng)劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1。這是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。而且藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax）不需要占領(lǐng)全部受體，多余的受體稱備用受體（sparereceptor）或儲(chǔ)備受體。另外，藥物占領(lǐng)受體引起的效應(yīng)，有一定的閾值。對(duì)部分被占領(lǐng)而不能引起效應(yīng)的受體，稱靜息受體（silentreceptor）。激動(dòng)劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1。這是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能40（三）速率學(xué)說1961年P(guān)aton主張藥物作用的速率學(xué)說（ratetheory），認(rèn)為藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，而是和單位時(shí)間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)k1及解離速率常數(shù)k2有關(guān)。激動(dòng)劑和拮抗劑的區(qū)別主要在于k2。如果k2大，則藥物與受體迅速解離。激動(dòng)劑的k2值大，作用較快而短。部分激動(dòng)劑或拮抗劑的k2值小，解離速率慢，偶爾有自由的受體可供新的結(jié)合，故本身僅有微弱的激動(dòng)作用或完全沒有作用。但由于占領(lǐng)受體，阻斷了激動(dòng)劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作用。速率學(xué)說雖有一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但不能解釋藥物與受體多種類型的相互作用。（三）速率學(xué)說1961年P(guān)aton主張藥物作用的速率學(xué)說41（四）變構(gòu)學(xué)說變構(gòu)學(xué)說（allostearictheory）又稱二態(tài)學(xué)說（twostatetheory），其認(rèn)為受體本身至少有兩種構(gòu)象狀態(tài)，即無活性的靜止態(tài)（restingstate，R）和有活性的活化態(tài)（activestate，R*）兩者可互變。藥物小分子可誘導(dǎo)生物大分子蛋白的構(gòu)想變化，使其立體構(gòu)象更適宜與藥物分子結(jié)合，既誘導(dǎo)契合（inducedfit）。如激動(dòng)劑A可與R*結(jié)合引起生物效應(yīng)；拮抗劑B對(duì)R親和力較大，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng)。部分激動(dòng)劑與R*及R都有一定的親和力。飽和時(shí)部分R*態(tài)產(chǎn)生效應(yīng)，但內(nèi)在活性低，作用微弱。A+R=AR* 效應(yīng)B+R=BR無效應(yīng)（四）變構(gòu)學(xué)說變構(gòu)學(xué)說（allostearictheory42（五）能動(dòng)受體學(xué)說

近年來的研究表明，受體被其配體激動(dòng)后不僅能發(fā)生一系列生理，生化或藥理反應(yīng)，而且受體本身的數(shù)目或親和力也發(fā)生變化。同種和異種調(diào)節(jié)都是細(xì)胞反應(yīng)的一部分，他們的控制環(huán)節(jié)涉及蛋白質(zhì)的生物合成，受體移入胞內(nèi)側(cè)及分解代謝或再循環(huán)；受體在脂質(zhì)代謝雙分子層中的位置變化等。據(jù)此，Greaves（1977）提出能動(dòng)受體學(xué)說（motilereceptortheory），用以說明受體分子是如何在細(xì)胞膜內(nèi)運(yùn)動(dòng)，偶聯(lián)，傳遞和放大信息。（五）能動(dòng)受體學(xué)說

近年來的研究表明，受體被其配體激動(dòng)后不僅43第三節(jié)藥效學(xué)概述一、

作用于受體的藥物（一）激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑1.激動(dòng)劑激動(dòng)劑（agonist）也成完全激動(dòng)劑（fullagonist），有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)Emax。第三節(jié)藥效學(xué)概述一、

作用于受體的藥物441/2Emax

Emax

AKD效應(yīng)藥物濃度[D]mol/L最大效應(yīng)的百分率1.00.5KDB1/KD1/Emax1/ECLog[D]mol/L1/[D]圖2-1激動(dòng)劑的量效關(guān)系1/2Emax

Emax

AKD452.部分激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑（partialagonist）具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。即使?jié)舛仍黾?，也不能達(dá)到完全激動(dòng)劑那樣的最大效應(yīng)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng)。如激動(dòng)劑A的內(nèi)在活性α=1，部分激動(dòng)劑B的內(nèi)在活性β=0.25。當(dāng)[B]恒定在不同的濃度時(shí)，激動(dòng)劑A的量效曲線平行右移，見圖2-2。說明A在低濃度時(shí)兩藥的作用相加，曲線的交叉點(diǎn)說明A藥在該點(diǎn)的效應(yīng)EA不受[B]的影響。此時(shí)[A]所產(chǎn)生的效應(yīng)相當(dāng)于B的最大效應(yīng)，既EA=EAB。以后隨著[B]的再增加，對(duì)A藥出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。這種小劑量激動(dòng)，大劑量的拮抗作用，稱為兩重性（dualism）2.部分激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑（partialago461.00.80.60.40.2010-1110102[B]=0α=1β=1/4EAB最大效應(yīng)的百分率圖2-2有部分激動(dòng)劑B時(shí)，激動(dòng)劑A的量效曲線141664[A]mol/L1.00.80.60.40.2010-1110102[B]=47（（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗11.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑拮抗劑（antagonist）和激動(dòng)劑對(duì)受體都有親和力，均能與受體結(jié)合。激動(dòng)劑有較高的內(nèi)在活性α=1.0，可引起生物效應(yīng)，而拮抗劑的內(nèi)在活性β=0，結(jié)合后非但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，卻使激動(dòng)劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。拮抗劑與激動(dòng)劑相互競(jìng)爭(zhēng)相同的受體，稱競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（competitiveantangonist）。其拮抗作用是可逆的。與激動(dòng)劑合用時(shí)的效應(yīng)取決于兩者的濃度，在測(cè)定激動(dòng)劑A的累積濃度效應(yīng)曲線，見圖2-3。當(dāng)[B]增加時(shí)，可使A的量效曲線平行右移，斜率和最大效應(yīng)不變。（（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗481.00.80.60.40.2010-1110102[B]=0α=1β=0EAB最大效應(yīng)的百分率圖2-3有竟?fàn)幮赞卓箘〣時(shí)，激動(dòng)劑A的量效曲線[A]mol/L1416641.00.80.60.40.2010-1110102[B]=492.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑拮抗劑B與激動(dòng)劑A雖不爭(zhēng)奪相同的受體，但它與受體結(jié)合后可妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合，既使不斷提高A藥的濃度，也不能達(dá)到單獨(dú)使用A藥時(shí)的最大效應(yīng)，這種拮抗劑稱非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（non-competitiveantagonist）。與受體發(fā)生不可逆結(jié)合的藥物也有類似情況。見圖2-4，非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑B可使激動(dòng)劑A的量效曲線右移，斜率降低，最大反應(yīng)壓低，見圖2-4。2.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑拮抗劑B與激動(dòng)劑A雖不爭(zhēng)奪相同的受體，501.00.80.60.40.20[B]=0EAB最大效應(yīng)的百分率圖2-4有非竟?fàn)幮赞卓箘〣時(shí)，激動(dòng)劑A的量效曲線lg[A]mol/L[B]=2[B]=41.00.80.60.40.20[B]=0EAB最圖2-451二．藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制（mechanismofdrugaction）是藥效學(xué)研究的重要內(nèi)容，既研究藥物為什么起作用和如何起作用？什么是原發(fā)作用？什么是繼發(fā)作用？這將有助于闡明藥物的治療作用和不良反應(yīng)，進(jìn)一步提高藥物的療效和減少不良反應(yīng)；探索藥物的構(gòu)效關(guān)系，以便為開發(fā)新藥提供線索；同時(shí)，也可為深入了解機(jī)體內(nèi)在的生理，生化或病理過程提供依據(jù)。二．藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制（mechanismofdr52（一）非特異性藥物作用機(jī)制

非特異性藥物（nonspecificdrug）作用機(jī)制主要與藥物的理化性質(zhì)如解離度，溶解度，表面張力等有關(guān)；可借助于滲透壓，脂溶性或絡(luò)合作用等改變細(xì)胞周圍的理化條件而發(fā)揮藥效，但與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，故作用機(jī)制比較簡(jiǎn)單。例如，靜注甘露醇高滲生理鹽水，利用其高滲壓對(duì)周圍組織的脫水作用，可消除腦水腫或肺水腫。此藥在體內(nèi)不被代謝，經(jīng)腎排泄，故有滲透利尿作用。（一）非特異性藥物作用機(jī)制

非特異性藥物（nonspecif53（二）特異性藥物作用機(jī)制特異性藥物（specificdrug）也稱結(jié)構(gòu)特異性藥物，大多數(shù)藥物屬于此類。藥物的生物活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。它們能與機(jī)體生物大分子的功能基團(tuán)結(jié)合，誘發(fā)一系列生理生化效應(yīng)。這些藥物大部分作用于酶和受體。（二）特異性藥物作用機(jī)制特異性藥物（specificdru54舉例說明1.

對(duì)受體的激動(dòng)或拮抗如胰島素激活胰島素受體；阿托品阻斷副交感神經(jīng)末梢相應(yīng)的M膽堿受體等。2.

影響遞質(zhì)的釋放或激素分泌如阿拉明，麻黃素等。3.

影響自身活性物質(zhì)如乙酰水楊酸抑制PG合成。4.

影響酶活性如磺胺類抑制二氫蝶酸合成酶。5.影響離子通道如局部麻醉藥抑制Na+通道，阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)?？剐穆墒СＫ幙煞謩e影響Na+，K+或Ca+通道而糾正心律失常。舉例說明1.

對(duì)受體的激動(dòng)或55（一）藥物作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體內(nèi)存在的神經(jīng)遞質(zhì)，激素，調(diào)質(zhì)及其它信使物質(zhì)均各有特異性極高的受體，有的受體還有各種不同的亞型。盡管受體種類繁多，但可按其結(jié)構(gòu)和功能分成幾個(gè)基本類型；而受體所藕聯(lián)的效應(yīng)體系種類也較為有限。只是因?yàn)楦鞣N受體的不同調(diào)節(jié)方式，以及各種受體間在各種水平上的相互作用，才產(chǎn)生了復(fù)雜的生理調(diào)節(jié)。神經(jīng)遞質(zhì)，激素，調(diào)質(zhì)等是如何被細(xì)胞識(shí)別并導(dǎo)致特定的效應(yīng)，許多藥物是怎樣作用于信息傳遞的不同環(huán)節(jié)？于是，配體作用于跨膜信息傳遞的不同環(huán)節(jié)則成為中心問題。（一）藥物作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體內(nèi)存在的神經(jīng)遞質(zhì)，激素561、配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)許多脂溶性大的配體可透過細(xì)胞膜，擴(kuò)散到胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，作用于相應(yīng)的受體，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和相應(yīng)功能性蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生特殊的生物效應(yīng)。這類配體包括腎上腺皮質(zhì)激素，性激素，維生素D和甲狀腺素。1、配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)許多脂溶性大的配體可透過細(xì)胞膜，572.

配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶有些受體本身具有某種酶的活性，多肽激素如胰島素，表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor),血小板來源的生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)等配體與細(xì)胞膜上識(shí)別受點(diǎn)結(jié)合，經(jīng)構(gòu)象改變，使受體在胞漿內(nèi)的部分出現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶(proteintyrosinekinase,TPK)活化，再促使受體本身的酪氨酸殘基或其他膜蛋白上的酪氨酸磷酸化，2.配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶有些受體本身具有某種酶的活58因而引起繼發(fā)變化，以此調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝功能，這種自身修飾作用，可使配體的變構(gòu)激活作用加強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。如胰島素從結(jié)合位點(diǎn)消除后，胰島素本身的酪氨酸蛋白激酶活性仍將持續(xù)一段時(shí)間。因而引起繼發(fā)變化，以此調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝功能，這種自身修飾作用，可593.配體閘門通道受體本身由識(shí)別部位與離子通道或其一部分構(gòu)成。如：N膽堿受體是Na+通道。GABA及甘氨酸受體是Cl-通道。如Ach引起N膽堿受體蛋白構(gòu)象改變，通道暫時(shí)開放，流入細(xì)胞內(nèi)，使運(yùn)動(dòng)終板去極化，發(fā)生動(dòng)作電位，骨骼肌收縮。3.配體閘門通道受體本身由識(shí)別部位與離子通道或其一部分構(gòu)成。604.膜受體活化經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)到效應(yīng)酶G蛋白（鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白，guaninenucleotidebindingregulatoryprotein,G）簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或調(diào)節(jié)蛋白，由α、β和γ三個(gè)亞基組成。GTP與α亞基結(jié)合，α亞基與β、γ亞基解離。這一過程使G蛋白活化。有的G蛋白能催化效應(yīng)酶的活性，有的能調(diào)節(jié)離子通道。G蛋白除轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)外，且可使信號(hào)放大。如腎上腺素與膜上受體相遇極短，僅數(shù)毫秒而已，但是激活的腺苷酸環(huán)化酶（adenylcyclase，AC）作用持續(xù)時(shí)間，并不取決于受體對(duì)腎上腺素的親和力，而取決于GTP-Gas的壽命，其活性可維持?jǐn)?shù)十秒，這便將原有的信號(hào)顯著放大。4.膜受體活化經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)到效應(yīng)酶G蛋白（鳥嘌呤核苷61（1）激活腺苷酸環(huán)化酶：受體激活A(yù)C所需的Gs已經(jīng)純化，并且進(jìn)行了受體-Gs蛋白-腺苷酸環(huán)化酶的重組。如β受體激動(dòng)劑Hs與激活型受體Rs結(jié)合，HsRs催化Gs蛋白成激活的GTP-Gas，而具有轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，使腺苷酸環(huán)化酶（AC）活化成AC*，將細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸（ATP）轉(zhuǎn)變成環(huán)腺苷酸（cAMP），（1）激活腺苷酸環(huán)化酶：受體激活A(yù)C所需的Gs已經(jīng)純化，并62cAMP是細(xì)胞內(nèi)主要的第二信使（secondmessenger）。細(xì)胞內(nèi)cAMP增多，激活cAMP依賴性蛋白激酶（cAMPdependentproteinkinase,簡(jiǎn)稱APK）及蛋白質(zhì)。后者擴(kuò)散到胞漿和胞核內(nèi)，將ATP的磷酸轉(zhuǎn)移到多種限速酶及蛋白質(zhì)上，從而調(diào)節(jié)代謝，產(chǎn)生生理效應(yīng)。CAMP本身可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）水解成5`-AMP.cAMP是細(xì)胞內(nèi)主要的第二信使（secondmesseng63（2）抑制腺苷酸環(huán)化酶G蛋白有抑制型Gi,α2腎上腺素激動(dòng)劑Hi作用于抑制型受體Ri,活化的GTP-Gai抑制AC活性,減少cAMP的生成.Gi的β,γ亞基與α亞基結(jié)合成一復(fù)合物,就可取消α亞基對(duì)AC的抑制.（2）抑制腺苷酸環(huán)化酶G蛋白有抑制型Gi,α2腎上腺素激動(dòng)64（3）調(diào)節(jié)離子通道細(xì)胞膜上的離子通透性或膜電位也受激素或遞質(zhì)調(diào)節(jié).如迷走神經(jīng)釋放Ach,其激活心肌M膽堿受體,需要G蛋白介導(dǎo),引起K+通道開放,使細(xì)胞膜呈超極化狀態(tài),從而減慢心肌細(xì)胞的節(jié)律性.Gi的β,γ亞基能抑制K+通道的開啟.（3）調(diào)節(jié)離子通道細(xì)胞膜上的離子通透性或膜電位65（4）激活鈣和肌醇磷脂代謝肌醇磷脂(inositolphospholipidsorphosphoinositides）是第二信使。配體作用于胞膜受體，通過G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活磷脂酶C（phospholipaseC,PLC)使胞膜內(nèi)側(cè)的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidyl,4,5-biphosphatePIP2)水解成兩個(gè)第二信使,既1,4,5三磷酸肌醇IP3(inositol,1,4,5-triphosphateIP3)及甘油二酯(diacylglycerolDAG).（4）激活鈣和肌醇磷脂代謝肌醇磷脂(inositolpho66IP3的作用水溶性的IP3進(jìn)入胞漿，其作用是儲(chǔ)池（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肌漿網(wǎng)）內(nèi)的鈣釋放，是胞內(nèi)信使。Ca+濃度升高可引發(fā)一系列反應(yīng)。血漿中的可通過鈣泵泵出胞外，而使cAMP通路的信號(hào)衰減或終止。IP3的作用水溶性的IP3進(jìn)入胞漿，其作用是儲(chǔ)池（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肌67DAG的作用DAG脂溶性高，存在于胞內(nèi)可激活依賴的蛋白激酶C（proteinkinaseC,CPK)及激活磷脂。CPK是磷脂和依存的蛋白激酶，可使底物中的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化，從而調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能。DAG可磷酸化生成磷脂酸后，再轉(zhuǎn)化成磷脂；也可以脫?；蔀榛ㄉ南┧?。DAG的作用DAG脂溶性高，存在于胞內(nèi)可激活依賴的蛋白激酶C68（5）激活鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guanylylcyclase,GC)作用于鳥苷三磷酸（guanosinetriphosphate,GTP)而生成環(huán)鳥苷酸(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP).cGMP作為信使的載體,只在少數(shù)類型細(xì)胞中起特殊的第二信號(hào)作用,它的作用不像cAMP那樣廣泛、全面.配體被胞膜表面的受體識(shí)別,結(jié)合后,活化膜上的鳥苷酸環(huán)化酶,使cGMP濃度增高.后者通過激活cGMP依存的蛋白激酶,簡(jiǎn)稱蛋白激酶G,再活化MLCK（myosinlightchainkinase)磷酸化,引起血管平滑肌松弛.（5）激活鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guany69在這些細(xì)胞中GC被血中多肽激素心鈉素（ANP）刺激，也使血管擴(kuò)張。cGMP被酶降解以及GPK底物的去磷酸化，可使cGMP的作用終止，GC也受PDE滅活。在這些細(xì)胞中GC被血中多肽激素心鈉素（ANP）刺激，也使血管70三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系

藥物的構(gòu)效關(guān)系1.特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切的關(guān)系。2.結(jié)構(gòu)類似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合，產(chǎn)生激動(dòng)作用。取代基團(tuán)漸增大，內(nèi)在活性漸減弱，乃至變成部分激動(dòng)劑或拮抗劑。3.藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用不完全相同。也可發(fā)生質(zhì)的變化：如奎寧為左旋體有抗瘧作用，右旋體奎尼丁有抗心律失常作用。左旋體的氯霉素有抗菌作用，而右旋體無抗菌作用。三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系

藥物的構(gòu)效關(guān)系71（二）

藥物的量效關(guān)系

在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)。這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱量-效關(guān)系（dose-responserelationship).（二）

藥物的量效關(guān)系

在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大721.

最小有效量和最小中毒量在量效關(guān)系的研究中，把能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（最小濃度）稱最小有效量（minimumtoxicdose)或閾劑量（thresholddose).隨著劑量的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也相應(yīng)加大，直到出現(xiàn)最大效應(yīng)（maximumeffect,Emax)。以后，若再增加劑量并不能使藥物效應(yīng)進(jìn)一步增加，反而會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，出現(xiàn)療效的最大劑量稱極量。1.

最小有效量和最小中毒量在量效關(guān)系的研究中，把能引起藥73出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量（minimumtoxicdose）。常用治療量應(yīng)比最小有效量大，而比最小中毒量小得多，并規(guī)定不得超過極量，以保證藥物作用的可靠性和安全性。出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量（minimumtoxi742.量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)曲線量-效關(guān)系可用量-效曲線表示，由于所觀察的藥理效應(yīng)指標(biāo)不同，可分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)的量-效關(guān)系。（1）量反應(yīng)：(gradedrespons)藥理效應(yīng)強(qiáng)度的高低或多少，可用數(shù)字或量的分級(jí)表示：如心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌收縮或松弛的程度等，這種反應(yīng)類型稱量反應(yīng)。2.量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)曲線量-效關(guān)系可用量-效曲線表示，由于所觀751/2EAmax

1/2EBmax

A效應(yīng)劑量（或濃度）最大效應(yīng)的百分率1.00.6B對(duì)數(shù)劑量（或濃度）圖2-6量反應(yīng)的量效關(guān)系A(chǔ)B0.40.200.8EAmax

EBmax

效能強(qiáng)度1/2EAmax

1/2E76效能（efficacy）：Emax代表藥物的效能。藥物的效能取決于藥物本身的內(nèi)在活性和藥理作用特點(diǎn)。效價(jià)（potency）：產(chǎn)生相等效應(yīng)如1/2Emax所需劑量或濃度的大小，是與藥物的強(qiáng)度或效價(jià)成反比。藥物強(qiáng)度的比較就是看產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看效應(yīng)的差別。效能（efficacy）：Emax代表藥物的效能。藥物的效77如把劑量轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)劑量，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)百分率，則量-效曲線成為一條左右對(duì)稱的S形曲線。在50%效應(yīng)處斜率最大，故常采用半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）計(jì)算藥物的強(qiáng)度，結(jié)果比較精確。如把劑量轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)劑量，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)百分率，則量-效78（2）質(zhì)反應(yīng)：(quantalresponse)觀察的藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性表示：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽(yáng)性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量這種反應(yīng)類型稱質(zhì)反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線是以對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo)，反應(yīng)率為縱坐標(biāo)，得到一條對(duì)稱的S型曲線。通過該曲線可求得50%反應(yīng)的劑量（mediandose）根據(jù)所采用的指標(biāo)不同，可分別稱半數(shù)有效量。ED50或半數(shù)致死量LD50（medianlethaldose）。

（2）質(zhì)反應(yīng)：(quantalresponse)觀察的藥理7980寫在最后成功的基礎(chǔ)在于好的學(xué)習(xí)習(xí)慣Thefoundationofsuccessliesingoodhabits80寫在最后成功的基礎(chǔ)在于好的學(xué)習(xí)習(xí)慣謝謝聆聽·學(xué)習(xí)就是為了達(dá)到一定目的而努力去干,是為一個(gè)目標(biāo)去戰(zhàn)勝各種困難的過程,這個(gè)過程會(huì)充滿壓力、痛苦和挫折LearningIsToAchieveACertainGoalAndWorkHard,IsAProcessToOvercomeVariousDifficultiesForAGoal謝謝聆聽LearningIsToAchieveAC81藥理學(xué)內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理常福厚藥理學(xué)內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理82第二章

藥物對(duì)機(jī)體的作用——藥效學(xué)

第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式

（－）藥物作用的性質(zhì)藥物作用（drugaction）嚴(yán)格說、是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用.藥物效應(yīng)（drugeffect）是指藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體器官原有功能的改變。實(shí)際上，二者相互通用。第二章藥物對(duì)機(jī)體的作用——藥效學(xué)83

名詞解釋1.興奮（stimulationorexcitation）：凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱為興奮。2.興奮藥（stimuatorsorexcitants）：引起興奮的藥物稱興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。3.抑制（depressionorinhibihon）：引起功能活動(dòng)減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。名詞解釋84（二）藥物作用的方式1.局部作用（localaction）：根據(jù)藥物作用部位，無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用，稱局部作用。如口服硫酸鎂在腸道不易吸收，有導(dǎo)瀉作用。局部麻醉藥注射于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)起局麻作用。2.全身作用（generalaction）：是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用（absorptiveaction）或系統(tǒng)作用（systemicaction）。（二）藥物作用的方式1.局部作用（localaction）85二、藥物作用的選擇性和兩重性

（－）藥物作用的選擇性1.

機(jī)體的各組織器官對(duì)藥物的敏感性是不一樣的。藥物作用的選擇性是藥物分類的依據(jù)。如治療量的洋地黃對(duì)心臟有較高的選擇性（selectivity），中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2.選擇性高是由于藥物與組織的親和力大，且組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性高。但選擇性是相對(duì)的，而不是絕對(duì)的?？梢哉f，在臨床應(yīng)用的所有藥物，幾乎沒有一個(gè)能產(chǎn)生唯一的藥物選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性不強(qiáng)，不良作用常較多。二、藥物作用的選擇性和兩重性（－）藥物作用的選擇性1.

機(jī)863.照理講，臨床用藥應(yīng)盡可能用選擇性高的藥物，但在有多種病因或診斷未明時(shí)，有時(shí)應(yīng)用選擇性低的藥物，反而顯得有利。如對(duì)一些廣譜抗生素或廣譜抗寄生蟲藥，雖然選擇性較低，但抗菌譜或抗蟲譜廣是其優(yōu)點(diǎn)。（－）藥物作用的選擇性3.照理講，臨床用藥應(yīng)盡可能用選擇性高的藥物，但在有多種87（二）藥物作用的兩重性1．指療作用（therapeuticaction）：凡能達(dá)到防治效果的作用稱治療作用。（1）對(duì)因治療（etiologicaltreatment）：針對(duì)病因治療，稱對(duì)因治療也稱治本。如用化療藥物殺滅病原微生物以控制傳染病。在預(yù)防醫(yī)學(xué)中也起著重要作用。（2）對(duì)癥治療（symptomatictreatment）：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對(duì)癥治療也稱治標(biāo)。（二）藥物作用的兩重性1．指療作用（therapeutic88對(duì)因治療和對(duì)癥治療的相互關(guān)系一般地講，對(duì)因治療比對(duì)癥治療重要，但對(duì)一些嚴(yán)重危及病人生命的癥狀，有時(shí)對(duì)癥治療的重要性并不亞于對(duì)因治療。如劇烈疼痛可能引起休克，鎮(zhèn)痛藥雖不能解除疼痛的原因，但由于疼痛的緩解可避免發(fā)生休克。細(xì)菌感染主要用抗菌藥物對(duì)因治療，但如體溫過高，特別是小兒高熱可引起驚厥，也可能損害神經(jīng)系統(tǒng)。這時(shí)，高熱癥狀已轉(zhuǎn)化為主要矛盾，應(yīng)及時(shí)采用解熱鎮(zhèn)痛藥治療，并同時(shí)合用抗生素。急則治其標(biāo)，緩則治其本。在一定情況下，應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施。對(duì)因治療和對(duì)癥治療的相互關(guān)系892.不良反應(yīng)（untowardreactionoradversereaction）：一些與治療無關(guān)的作用有時(shí)會(huì)引起對(duì)病人不利的反應(yīng)，稱不良反應(yīng)。（1）副作用（sideeffectorsidereaction）：藥物用治療量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)，稱副作用或副反應(yīng)。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。2.不良反應(yīng)（untowardreactionora90副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)利用了其中一種或二種作用，其他作用則成為副作用。但隨著治療目的的不同，副作用有時(shí)可成為治療作用。如阿托品可抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等。在全身麻醉時(shí)，僅利用它抑制腺體分泌的作用，而松弛平滑肌引起的腹氣脹或尿儲(chǔ)留則成了副作用；若要利用其解痙作用時(shí)，抑制腺體分泌引起的口干和加快心率引起的心悸則成了副作用。由于副作用是用治療量時(shí)出現(xiàn)，通常是難以避免的。這可事先向病人講清楚，以免誤認(rèn)為病情加重。有些藥物的副作用可設(shè)法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時(shí)有中樞神經(jīng)興奮作用；可引起病人失眠，若同時(shí)服用催眠藥可糾正。副作用和治療作用的關(guān)系副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)利用了其91（2）毒性反應(yīng)（toxicreaction）：

用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)而引起的不良反應(yīng)，稱毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)一般在超過極量時(shí)才會(huì)發(fā)生。但有時(shí)也會(huì)因病人的遺傳缺陷。病理狀態(tài)或合用其他藥物而引起敏感性增加，在治療量時(shí)即出現(xiàn)中毒反應(yīng)。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性，稱急性毒性（acutetoxicity）；因長(zhǎng)期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱慢性毒性（chronictoxicity）。（2）毒性反應(yīng)（toxicreaction）：用藥劑量過92毒性反應(yīng)對(duì)病人的危害性較大，在性質(zhì)上和程度上也與副作用不同。毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質(zhì)性的損害，甚至危及生命。每個(gè)藥物都可出現(xiàn)其特定的中毒癥狀。通常，藥物的毒性反應(yīng)是可預(yù)期的。如損害造血系統(tǒng)或肝、腎功能的藥物，應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)有關(guān)血液和尿液等的生化指標(biāo)。在臨床用藥時(shí)，應(yīng)注意掌握用藥的劑量和間隔時(shí)間，必要時(shí)應(yīng)停藥或改用其他藥物。（2）毒性反應(yīng)（toxicreaction）：

毒性反應(yīng)對(duì)病人的危害性較大，在性質(zhì)上和程度上也與副作用不同。93（3）變態(tài)反應(yīng)（allergyreaction）：機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，而引起生理功能的障礙或組織損傷，稱變態(tài)反應(yīng)。通常分為四種類型，見表2－1。

（3）變態(tài)反應(yīng)（allergyreaction）：機(jī)體受藥94表2-1變態(tài)反應(yīng)的分型

類型參加成分補(bǔ)體癥狀

速發(fā)型Ⅰ型過敏反應(yīng)Ⅱ型過敏反應(yīng)Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng)-++過敏性休克、外源性支氣管哮喘、麻疹、血管神經(jīng)性水腫、食物過敏等。如青霉素、有機(jī)碘、免疫血清等引起的過敏反應(yīng)。溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、輸血反應(yīng)。如磺胺、氯霉素等引起的抗紅細(xì)胞的自身抗體反應(yīng)。血清病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)源性支氣管哮喘。

遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)T細(xì)胞-接觸性皮炎、藥熱、移植性排斥反應(yīng)。磺胺類藥物、氯霉素等所致的遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。表2-1變態(tài)反應(yīng)的分型95藥物如抗生素、磺胺類、碘、乙酰水楊酸等低分子化學(xué)物質(zhì)，具有半抗原性，能與高分子載體蛋白結(jié)合成完全抗原。某些生物制品則是完全抗原，從而引起免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，在治療量或極少量時(shí)都可發(fā)生；但這種變態(tài)反應(yīng)僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)的病人，反應(yīng)性質(zhì)也不盡相同，且不易預(yù)知。如微量青霉素可能引起過敏性休克；反復(fù)應(yīng)用氯霉素可能引起再生障礙性貧血等。其致敏原可能是藥物本身、藥物在體內(nèi)的代謝物、或者是藥物制劑中的雜質(zhì)。對(duì)于易致過敏的藥物或過敏體質(zhì)的病人，用藥前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，陽(yáng)性反應(yīng)者禁用。藥物如抗生素、磺胺類、碘、乙酰水楊酸等低分子化學(xué)物質(zhì)，具有半96（4）繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物治療作用引起的不良后果，稱繼發(fā)性反應(yīng)又稱治療矛盾。如人胃腸道內(nèi)有許多寄生菌，這些菌群之間可相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。如長(zhǎng)期服用四環(huán)素類廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一些不敏感的細(xì)菌，如耐藥性（或稱抗藥性）的葡萄球菌大量繁殖，則可引起葡萄球菌偽膜性腸炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等繼發(fā)性感染。此稱二重感染。（4）繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryreaction）：由97（5）后遺效應(yīng)(residualeffect)：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存生物效應(yīng)，稱后遺效應(yīng)。如服用長(zhǎng)時(shí)間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。少數(shù)藥物如大劑量應(yīng)用呋喃苯胺酸、鏈霉素等，偶可引起永久性耳聾。（5）后遺效應(yīng)(residualeffect)：指停藥后血98（6）致畸作用(teratogenesis)：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱致畸作用。如沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）剛上市時(shí)被認(rèn)為毒性小，較安全，在西歐曾廣泛用于婦女的早期妊娠反應(yīng)，幾年后發(fā)現(xiàn)孕婦用此藥后常分娩畸形胎兒，致使四肢短小。目前認(rèn)為胎兒在開始發(fā)育的最初3個(gè)月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物的影響，故在懷孕的頭三個(gè)月內(nèi)用藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎。除非迫切需要，一般以不用藥物為宜。致畸胎與致癌（carcinogenesis）、致突變（mutagenesis）合稱三致反應(yīng)，均屬于慢性毒性范疇。（6）致畸作用(teratogenesis)：有些藥物能影響99第二節(jié)受體理論一、受體的基本概念受體理論是藥效學(xué)的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機(jī)制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。第二節(jié)受體理論一、受體的1001878年Langley最早提出受體假設(shè)，他用存在“受體物質(zhì)”（receptivesubstance）來解釋阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用、Ehrlich（1913）根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出寄生蟲體內(nèi)含有特殊的受體（receptor）。受體能與藥物結(jié)合，并用“鎖和鑰匙”的假說來解釋藥物的作用，即藥物與受體有互補(bǔ)關(guān)系。此假說的缺點(diǎn)是把藥物和受體都看作為靜止的東西。1878年Langley最早提出受體假設(shè)，他用存在“受體物質(zhì)1011933年Clark在研究藥物對(duì)蛙心的劑量作用關(guān)系中，說明具有結(jié)構(gòu)特異性的藥物，在很小的劑量即可產(chǎn)生生物效應(yīng)，而從劑量效應(yīng)關(guān)系上，定量地闡明藥物與受體的相互作用，為受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè)，1955年因發(fā)現(xiàn)選擇性β受體拮抗劑而得到證實(shí)。1933年Clark在研究藥物對(duì)蛙心的劑量作用關(guān)系中，說明具102以后，人們繼續(xù)進(jìn)行了藥物與受體相互作用的定量研究，測(cè)定受體的結(jié)合性能。70年代即已證明N膽堿受體的存在，后又陸續(xù)分離、提純到N膽堿受體蛋白，并精確地測(cè)定了N-膽堿受體的氨基酸順序，闡明了受體的立體構(gòu)象、離子通道、受體亞型、分布和功能等。1972年Sutherland發(fā)現(xiàn)cAMP及其與β腎上腺素受體之間的關(guān)系，創(chuàng)立了第二信使（Secondmessenger）學(xué)說。此為研究神經(jīng)遞質(zhì)、激素等與受體相互作用，闡明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，以及解釋藥物與受體結(jié)合后怎樣產(chǎn)生效應(yīng)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。而今，受體的研究已成為藥理學(xué)和分子生物學(xué)中取得突飛猛進(jìn)研究成果的領(lǐng)域之一以后，人們繼續(xù)進(jìn)行了藥物與受體相互作用的定量研究，測(cè)定受體103二、受體的特性受體：是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)稱為配體（ligand），也稱第一信使。二、受體的特性104

受體與配體（ligand）結(jié)合的位點(diǎn)，主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。其某個(gè)部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體。這種特定結(jié)合部位即稱為受點(diǎn)（receptorsite）。細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中的蛋白質(zhì)受體會(huì)有不同的亞單位，在配體一受體結(jié)合反應(yīng)中具有不同的功能，有些亞單位上存在配體的特異性結(jié)合位點(diǎn)，專與配體結(jié)合；有些亞單位則與酶或離子通道偶聯(lián)；還有些亞單位是調(diào)節(jié)亞單位。

105目前認(rèn)為一個(gè)真正的受體，具有下列特征：

1．飽和性（saturality）每一細(xì)胞或每一定量組織內(nèi)，受體的數(shù)量是有限的。當(dāng)配體達(dá)到某一濃度時(shí)，最大結(jié)合值不再隨配體濃度增加而加大

2.特異性(specificity）一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)，而不被其他生理信號(hào)干擾

3.可逆性(reversibility)配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體一受體結(jié)合物中解離出的配體仍為原來形式，且配體與受體的結(jié)合可被其他特異性配體置換

目前認(rèn)為一個(gè)真正的受體，具有下列特征：1064．高親和力（highaffinity）受體對(duì)其配體的高親和力應(yīng)相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Kd值一般在nmol·L-1水平5.結(jié)構(gòu)專一性（Structuralspecificity）受體對(duì)其配體具有高度識(shí)別能力，只與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體結(jié)合

6．立體選擇性（stereoselectivity）受體與配體的結(jié)合，對(duì)雙方均有嚴(yán)格的構(gòu)象要求。同一化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體與受體的親和力相差很大

7.區(qū)域分布性（regionaldistribution）不同組織或同一組織的不同區(qū)域。受體密度不同

4．高親和力（highaffinity）受體對(duì)其配體的高1078．亞細(xì)胞或分子特征（subcellulaormolecularcharcterization）同類受體不同亞型的分子量，亞細(xì)胞或分子各有特性9．配體結(jié)合試驗(yàn)資料與藥理活性的相關(guān)性（bindingdatavspharmacologicactivityrelationship）受體與藥物結(jié)合的強(qiáng)度與產(chǎn)生生物效應(yīng)的藥效強(qiáng)度相關(guān)

10．生物體存在內(nèi)源性配體(endogenousligand)如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性物質(zhì)8．亞細(xì)胞或分子特征（subcellulaormolec108

配體與受體的結(jié)合是化學(xué)性的，除要求二者的構(gòu)象互補(bǔ)外，還需要二者間有相互吸引力。絕大多數(shù)配體與受點(diǎn)的作用是通過分子間的吸引力（范德華力VanderWallsforce）、離子鍵、氫鍵等形式結(jié)合。少數(shù)是通過共價(jià)鍵結(jié)合，后者形成的結(jié)合較難逆轉(zhuǎn)。配體與相應(yīng)的受體結(jié)合成配體受體復(fù)合物，能傳遞信號(hào)引起一系列生理、生化效應(yīng)。配體與受體的結(jié)合是化學(xué)性的，除要求二者的構(gòu)象互補(bǔ)外，還需要109三、受體類型和受體調(diào)節(jié)（－）受體類型藥物受體和受體亞型，目前兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法。對(duì)已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名；在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名；對(duì)受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體，按受體結(jié)構(gòu)類型命名。受體亞型用數(shù)字和阿拉伯?dāng)?shù)字表示。三、受體類型和受體調(diào)節(jié)（－）受體類型110大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已確定的受體有30余種，根據(jù)受體存在的標(biāo)準(zhǔn)，受體大致可分為三類：

第一類是細(xì)胞膜受體，位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體。阿片（內(nèi)阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等。

第二類是胞漿受體，位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。

第三類是胞核受體，位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體存在于胞漿內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)。大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理生化111有些受體具有亞型，各種受體都有特定的分布部位和特殊功能。有些細(xì)胞具有多種受體，如心肌細(xì)胞有M膽堿受體、β1；β2腎上腺素受體、H2受體等。有時(shí)一個(gè)拮抗劑可阻斷多種受體，如氯丙嗪除可阻斷多巴胺受體、α腎上腺素受體外，對(duì)膽堿受體、組胺受體和5一羥色胺受體也有較弱的阻斷作用。受體除分布于突觸后膜外，有些也分布于突觸前膜。激動(dòng)突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制或促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。有些受體具有亞型，各種受體都有特定的分布部位和特殊功能。有些112（二）受體調(diào)節(jié)細(xì)胞和受體蛋白都在不斷地更新，其合成和降解速率影響著受體的數(shù)目和構(gòu)象，生理和病理情況的改變，也可對(duì)其發(fā)生影響。受體與配體作用，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)（receptorregulation）。（二）受體調(diào)節(jié)1131．向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)，downregulation）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)，upregulation）。長(zhǎng)期使用激動(dòng)劑，如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降。長(zhǎng)期使用拮抗劑，如用普萘洛爾突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素能受體向上調(diào)節(jié)，而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)敏感性增高。1．向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)（衰1142.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分為同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）和異種調(diào)節(jié)（beterospecificregulation）2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分115（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化稱同種調(diào)節(jié)。如β腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、胰島素受體、生長(zhǎng)激素受體、促甲狀腺素釋放激素受體，黃體生成素受體，血管緊張素Ⅱ受體等肽類配體的受體都存在同種調(diào)節(jié)。（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化稱116（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用稱異種調(diào)節(jié)。如β腎上腺素受體可被甲狀腺素；糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；α腎上腺素受體可被氨甲酰膽堿調(diào)節(jié)；M受體可被血管活性肽調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可被苯二氮卓調(diào)節(jié)；苯二氮卓受體又可被GABA調(diào)節(jié)；胰島素受體和表皮生長(zhǎng)因子可被β腎上腺素類藥物調(diào)節(jié)，如磺酰脲使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)，維生素A使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)。（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)117四、受體學(xué)說

自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的假說作為配體-受體相互作用的模型后，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)資料補(bǔ)充，理論上有了較大發(fā)展。在歷史的不同階段，先后提出下列一些受體學(xué)說。四、受體學(xué)說自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的假118（－）占領(lǐng)學(xué)說Clark（1937）首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory），認(rèn)為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比；藥物與受體相互作用是可逆的；藥物的濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度，以及單位面積或單位容積內(nèi)受體的總數(shù)。被占領(lǐng)的受體數(shù)量增多時(shí)，藥物效應(yīng)會(huì)增加。當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，藥物效應(yīng)達(dá)到最大值（Emax）。受體占領(lǐng)學(xué)說適用于激動(dòng)劑。然而無法解釋一些藥物占領(lǐng)受體后，為什么不產(chǎn)生效應(yīng)的現(xiàn)象；也不能解釋某些藥物在發(fā)生最大效應(yīng)時(shí)，靶器官尚有95%--99%受體未被占領(lǐng)的事實(shí)。（－）占領(lǐng)學(xué)說Clark（1937）首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說（o119（二）備用受體學(xué)說50年代Ariens和Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)說，認(rèn)為藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體，藥物至少具備兩種特性即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity），才能引起生物效應(yīng)。不同的藥物與受體的親和力不同。親和力大結(jié)合多；親和力小則結(jié)合少。但藥物與受體復(fù)合物引起生物效應(yīng)的大小，則取決于藥物的內(nèi)在活性，或稱效能（efficacy）如何。（二）備用受體學(xué)說50年代Ariens和Stephenson120激動(dòng)劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1。這是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。而且藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax）不需要占領(lǐng)全部受體，多余的受體稱備用受體（sparereceptor）或儲(chǔ)備受體。另外，藥物占領(lǐng)受體引起的效應(yīng)，有一定的閾值。對(duì)部分被占領(lǐng)而不能引起效應(yīng)的受體，稱靜息受體（silentreceptor）。激動(dòng)劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1。這是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能121（三）速率學(xué)說1961年P(guān)aton主張藥物作用的速率學(xué)說（ratetheory），認(rèn)為藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，而是和單位時(shí)間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)k1及解離速率常數(shù)k2有關(guān)。激動(dòng)劑和拮抗劑的區(qū)別主要在于k2。如果k2大，則藥物與受體迅速解離。激動(dòng)劑的k2值大，作用較快而短。部分激動(dòng)劑或拮抗劑的k2值小，解離速率慢，偶爾有自由的受體可供新的結(jié)合，故本身僅有微弱的激動(dòng)作用或完全沒有作用。但由于占領(lǐng)受體，阻斷了激動(dòng)劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作