楊和平肺癌化療發(fā)展和小劑量化療2課件

小劑量化療

在中晚期肺癌中的應(yīng)用

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院呼吸科楊和平

重慶小劑量化療

在中晚期肺癌中的應(yīng)用1肺癌化療化療仍然是大多數(shù)中晚期肺癌主要的治療手段合適的化療（劑量、時機、病人）能改善生存質(zhì)量、延長生存期，但是如何為中晚期病人選擇最佳的化療方案？化療到底應(yīng)該選擇單藥還是聯(lián)合？是小劑量還是大劑量？仍然是臨床工作者探討的課題肺癌化療化療仍然是大多數(shù)中晚期肺癌主要的治療手段合適的化療（2

肺癌化療的發(fā)展－現(xiàn)代化療開始現(xiàn)代化療（chemotherapy）開始于十九世紀四十年代。LouisGoodman和AlfredGilman用氮芥治療淋巴瘤病人，瘤體明顯減小，首次證實了腫瘤可以通過化學(xué)藥物來治療(Goodmanetal1946)肺癌化療的發(fā)展－現(xiàn)代化療開始現(xiàn)代化療3

1940年后，病理學(xué)家Farber等合成了葉酸的拮抗劑，用來治療兒童ALL，證明可以抑制惡性細胞

1958年，RoyHert等單獨使用氨甲喋呤治療絨毛膜癌，這是用化療藥物治療的第一個實體腫瘤

在肺癌的治療方面，20世紀前50年，由于化療藥物的缺乏，肺癌沒有有效的化療藥物

肺癌化療的發(fā)展－現(xiàn)代化療開始1940年后，病理學(xué)家Farber等合成了葉酸的拮抗劑41960’s～1990’s，NCCSC和各國相關(guān)機構(gòu)共同研發(fā)更多的新化療藥物:6-巰基嘌呤、長春新堿、鬼臼毒素、鉑類藥物等1955年，美國國立癌癥化療服務(wù)中心NationalCancerChemotherapyServiceCenter

（NCCSC）成立主要負責管理腫瘤化療藥物的篩選和開發(fā)肺癌化療的發(fā)展－新藥出現(xiàn)1960’s～1990’s，NCCSC和各國相關(guān)機構(gòu)共5肺癌化療的發(fā)展－新藥出現(xiàn)1950’s～1990’s以前，常用的藥物DDP、IFO、MMC等單藥緩解率均在20％左右，肺癌化療的療效一直提高不大

20世紀90年代以來，新一代的化療藥物出現(xiàn)：喜樹堿類（CPT-II、拓撲替康）、異長春花堿（諾維本）、紫杉醇（泰素）、泰素帝、吉西他濱等開始在肺癌中應(yīng)用，其療效給肺癌病人帶來了新的希望肺癌化療的發(fā)展－新藥出現(xiàn)1950’s～1990’s以前，常用61960’s之前的化療方案多以單藥為主1965年，JamesHolland等提出腫瘤的化療也可以遵循肺結(jié)核化療的原則，即聯(lián)合用藥的設(shè)想-聯(lián)合化療思想的提出使腫瘤化療獲得了巨大的突破肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥主要優(yōu)勢在于可以防止腫瘤細胞形成對某種化療藥物的選擇性耐藥JamesHolland1960’s之前的化療方案多以單藥為主肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用7肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用藥目前肺癌的聯(lián)合用藥方案：

鉑類非鉑類新藥

非鉑類新藥非鉑類新藥聯(lián)合聯(lián)合聯(lián)合用藥在病灶緩解和生存期方面比單藥化療有明確的優(yōu)勢，目前，幾乎所有成功的腫瘤化療都是聯(lián)合用藥的結(jié)果肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用藥目前肺癌的聯(lián)合用藥方案：鉑類非8新藥物出現(xiàn)和聯(lián)合用藥的應(yīng)用，化療療效得到了較大提高，但后來又逐漸進入了一個平臺期，即不管是采用哪兩種或三種新藥聯(lián)合方案，其緩解率及生存期均無顯著性差異。因此人們開始考慮加大化療藥物劑量是否可以增加療效對肺癌而言，因為小細胞肺癌對化療敏感，所以人們期望通過大劑量化療可以使小細胞肺癌得到根治肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療新藥物出現(xiàn)和聯(lián)合用藥的應(yīng)用，化療療效得到了較大提高，但后來又9肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療

HDC無干細胞支持的大劑量化療多數(shù)研究顯示,HDC與常規(guī)化療比較無差異,反而常因毒性反應(yīng)而延遲治療,因此不能達到提高劑量強度、增加療效的目的外周血干細胞移植高劑量化療1995年以來，人們開始嘗試應(yīng)用HDCT+PBSCT方法治療小細胞肺癌，但得到的結(jié)果也不完全一致HDCT+PBSCT自體骨髓移植技術(shù)發(fā)展

肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療HDC無干細胞支持的大劑量化療外10肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療例如：Ardizzoni等報道244例未曾接受化療的SCLC病人，隨機分為常規(guī)劑量組（CTX+ADM+VP-16）和高劑量組（CTX+ADM+VP-16＋G-CSF，劑量提高25%，劑量密度提高33%，劑量強度提高70%）結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組病人臨床緩解率分別為79%和84%，中位生存期分別為54周52周，2年生存率分別為15%和18%，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果均無顯著性差異

（Ardizzonietal，2002）近年來，隨著各種研究結(jié)果的不斷增多，采用大劑量化療治療中晚期肺癌的熱潮也逐漸減弱下來，肺癌化療又陷入了新的瓶頸肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療例如：Ardizzoni等報道2411肺癌化療的發(fā)展－小劑量規(guī)律化療的提出如果想在肺癌的治療上有所進展,必須開發(fā)出更有效且毒副作用小的藥物或者新的治療方法應(yīng)用一些有獨特作用機制的分子藥物(如表皮生長因子受體的單克隆抗體,酪氨酸激酶受體抑制劑)靶向治療肺癌化療的發(fā)展－小劑量規(guī)律化療的提出如果想在肺癌的治療上有所12low-dosemetronomicchemotherapy,LDM近年來，不斷有研究報道在腫瘤病人中實施小劑量、間隔時間短的持續(xù)化療能取得與傳統(tǒng)化療相似甚至更好的療效和生存期，且毒副作用減少，病人耐受性明顯提高，生活質(zhì)量顯著改善，國外稱之為小劑量或低劑量規(guī)律化療(low-dosemetronomicchemotherapy,LDM）low-dosemetronomicchemothera13LDM是對傳統(tǒng)化療藥物使用新的認識,因為其可能與最大耐受劑量化療同樣有效且毒副作用更少對中晚期肺癌而言，追求更好一點的生活質(zhì)量和疾病控制是治療的最主要目的，小劑量化療也許是更好的選擇low-dosemetronomicchemotherapy,LDMLDM是對傳統(tǒng)化療藥物使用新的認識,因為其可能與最大耐受劑14low-dosemetronomicchemotherapy,LDM1993年Arriaagada等隨機研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較小劑量強度的DDP+ADM+VP16顯著提高了局限期SCLC病人的2年生存期1999年Samantas等報道，60例預(yù)期預(yù)后較差的SCLC，門診給予每周一次的卡鉑共3周治療，和隔天一次的口服鬼臼乙叉甙100mg/次，共21天，每5周重復(fù)一次上述療程，結(jié)果總的有效率達到32.1％，其中完全緩解8.9％，局限期病人的有效率高于廣泛期low-dosemetronomicchemothera15low-dosemetronomicchemotherapy,LDM2000年9月第9屆世界肺癌大會上，Grunberg博士及其同事報告了一種新的化療方案－小劑量紫杉醇與長春瑞濱—治療晚期NSCLC的療效與大劑量方案一樣有效，且副作用較小2003年Nakamura等報道，NSCLC病人接受低劑量DDP（60mg/m2）治療后，與最大耐受劑量(maximumtolerateddose,MTD)的順鉑相比，生存時間延長，副作用明顯減少low-dosemetronomicchemothera16LMD的作用機制小劑量規(guī)律化療對于包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等在內(nèi)的多種腫瘤有效，但其機理尚未完全明確由于劑量小，LDM主要不是殺滅腫瘤，而是穩(wěn)定腫瘤，達到改善生活質(zhì)量和延長生存期的目的。過去認為小劑量規(guī)律化療的靶細胞仍然是腫瘤細胞，通過損害腫瘤細胞的DNA、相關(guān)的酶類等起作用

隨著對腫瘤血管生成和抗血管生成治療研究的深入，發(fā)現(xiàn)其作用的主要靶細胞可能是腫瘤血管內(nèi)皮細胞，通過抑制腫瘤血管生成起抗癌作用

小劑量規(guī)律化療對于包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等在內(nèi)的多種腫瘤有17LMD的作用機制低劑量優(yōu)先引起內(nèi)皮細胞的生長阻滯?；熕幬锶狈μ禺愋?，在破壞腫瘤細胞的同時，也對機體組織細胞產(chǎn)生細胞毒作用，包括內(nèi)皮細胞Drevs等通過測定阿霉素、氟脲嘧啶、紫杉醇等對人臍靜脈內(nèi)皮細胞、乳腺癌細胞、肝癌細胞、肺癌細胞、結(jié)腸癌細胞等細胞毒作用，結(jié)果顯示上述藥物對內(nèi)皮細胞的IC50值明顯低于腫瘤細胞，內(nèi)皮細胞比腫瘤細胞對化療藥物更敏感2005年國內(nèi)康欣梅、盛偉利等也報道小劑量的環(huán)磷酰胺，能明顯抑制Lewis細胞和肺腺癌A549細胞裸鼠移植瘤的生長及血管生成1LMD的作用機制低劑量優(yōu)先引起內(nèi)皮細胞的生長阻滯?；熕幬锶?8LMD的作用機制

誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡。Browder等研究報道傳統(tǒng)的化療藥物如環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)Lewis肺癌鼠腫瘤血管內(nèi)皮細胞的凋亡，且該現(xiàn)象發(fā)生在引起腫瘤細胞的凋亡之前

誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生內(nèi)源性的血管生成抑制分子如TSP-1。TSP1是一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，能阻斷內(nèi)皮細胞增殖并促進其凋亡

與抗血管生成藥結(jié)合增強化療藥對血管內(nèi)皮細胞的作用

234LMD的作用機制誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡。Browder等研究報19LMD的優(yōu)勢

化療藥物的毒副作用是影響傳統(tǒng)化療治療效果的主要因素之一，病人甚至因害怕毒副作用而拒絕化療。小劑量規(guī)律化療的藥物劑量僅為常規(guī)劑量的1/10~1/5。劑量越小對正常細胞的損傷就越小，骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心肝腎功能損害等毒副作用越小，病人越容易耐受，利于長期給藥1LMD的優(yōu)勢化療藥物的毒副作用是影響傳統(tǒng)化療治療效20LMD的優(yōu)勢傳統(tǒng)化療模式下，在兩個化療間隔之間，病人往往需要等待數(shù)周，使受損造血系統(tǒng)恢復(fù)到基本正常才能進行下一周期化療。而在此間隔期間內(nèi)，腫瘤血管和腫瘤細胞也得到了時間恢復(fù)

而LDM模式，病人可以接受更頻繁的給藥（隔天甚至每天給藥）。持續(xù)作用靶細胞-血管內(nèi)皮細胞，從而抑制腫瘤新生血管，避免其在化療間隔期內(nèi)恢復(fù)，起到長期抑制腫瘤的作用23LMD的優(yōu)勢傳統(tǒng)化療模式下，在兩個化療間隔之間21LMD的優(yōu)勢小劑量規(guī)律化療對耐藥腫瘤也有效。腫瘤突變耐藥后，加大化療藥物的劑量對腫瘤細胞也不會產(chǎn)生明顯的殺傷效果。但是腫瘤內(nèi)皮細胞通常是穩(wěn)定的，不易發(fā)生突變。同一化療藥物對腫瘤細胞而言是耐藥的，對內(nèi)皮細胞而言則可能不是。因此通過對腫瘤血管內(nèi)皮細胞的長期抑制，仍能起到長期控制腫瘤的目的4LMD的優(yōu)勢小劑量規(guī)律化療對耐藥腫瘤也有效。腫瘤22小結(jié)小劑量規(guī)律化療作為近年來發(fā)展起來的一種新的化療方案，具有毒副作用小、改善病人生活質(zhì)量，達到長期穩(wěn)定腫瘤、延長生存期等諸多優(yōu)勢，對包括中晚期肺癌在內(nèi)的難治性腫瘤的治療提供了新的思路，值得進一步總結(jié)和研究但小劑量規(guī)律化療的適應(yīng)癥、化療方案的確定和劑量選擇尚需更多的臨床研究證實小結(jié)小劑量規(guī)律化療作為近年來發(fā)展起來的一種新的23謝謝！謝謝！24小劑量化療

在中晚期肺癌中的應(yīng)用

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院呼吸科楊和平

重慶小劑量化療

在中晚期肺癌中的應(yīng)用25肺癌化療化療仍然是大多數(shù)中晚期肺癌主要的治療手段合適的化療（劑量、時機、病人）能改善生存質(zhì)量、延長生存期，但是如何為中晚期病人選擇最佳的化療方案？化療到底應(yīng)該選擇單藥還是聯(lián)合？是小劑量還是大劑量？仍然是臨床工作者探討的課題肺癌化療化療仍然是大多數(shù)中晚期肺癌主要的治療手段合適的化療（26

肺癌化療的發(fā)展－現(xiàn)代化療開始現(xiàn)代化療（chemotherapy）開始于十九世紀四十年代。LouisGoodman和AlfredGilman用氮芥治療淋巴瘤病人，瘤體明顯減小，首次證實了腫瘤可以通過化學(xué)藥物來治療(Goodmanetal1946)肺癌化療的發(fā)展－現(xiàn)代化療開始現(xiàn)代化療27

1940年后，病理學(xué)家Farber等合成了葉酸的拮抗劑，用來治療兒童ALL，證明可以抑制惡性細胞

1958年，RoyHert等單獨使用氨甲喋呤治療絨毛膜癌，這是用化療藥物治療的第一個實體腫瘤

在肺癌的治療方面，20世紀前50年，由于化療藥物的缺乏，肺癌沒有有效的化療藥物

肺癌化療的發(fā)展－現(xiàn)代化療開始1940年后，病理學(xué)家Farber等合成了葉酸的拮抗劑281960’s～1990’s，NCCSC和各國相關(guān)機構(gòu)共同研發(fā)更多的新化療藥物:6-巰基嘌呤、長春新堿、鬼臼毒素、鉑類藥物等1955年，美國國立癌癥化療服務(wù)中心NationalCancerChemotherapyServiceCenter

（NCCSC）成立主要負責管理腫瘤化療藥物的篩選和開發(fā)肺癌化療的發(fā)展－新藥出現(xiàn)1960’s～1990’s，NCCSC和各國相關(guān)機構(gòu)共29肺癌化療的發(fā)展－新藥出現(xiàn)1950’s～1990’s以前，常用的藥物DDP、IFO、MMC等單藥緩解率均在20％左右，肺癌化療的療效一直提高不大

20世紀90年代以來，新一代的化療藥物出現(xiàn)：喜樹堿類（CPT-II、拓撲替康）、異長春花堿（諾維本）、紫杉醇（泰素）、泰素帝、吉西他濱等開始在肺癌中應(yīng)用，其療效給肺癌病人帶來了新的希望肺癌化療的發(fā)展－新藥出現(xiàn)1950’s～1990’s以前，常用301960’s之前的化療方案多以單藥為主1965年，JamesHolland等提出腫瘤的化療也可以遵循肺結(jié)核化療的原則，即聯(lián)合用藥的設(shè)想-聯(lián)合化療思想的提出使腫瘤化療獲得了巨大的突破肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥主要優(yōu)勢在于可以防止腫瘤細胞形成對某種化療藥物的選擇性耐藥JamesHolland1960’s之前的化療方案多以單藥為主肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用31肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用藥目前肺癌的聯(lián)合用藥方案：

鉑類非鉑類新藥

非鉑類新藥非鉑類新藥聯(lián)合聯(lián)合聯(lián)合用藥在病灶緩解和生存期方面比單藥化療有明確的優(yōu)勢，目前，幾乎所有成功的腫瘤化療都是聯(lián)合用藥的結(jié)果肺癌化療的發(fā)展－聯(lián)合用藥目前肺癌的聯(lián)合用藥方案：鉑類非32新藥物出現(xiàn)和聯(lián)合用藥的應(yīng)用，化療療效得到了較大提高，但后來又逐漸進入了一個平臺期，即不管是采用哪兩種或三種新藥聯(lián)合方案，其緩解率及生存期均無顯著性差異。因此人們開始考慮加大化療藥物劑量是否可以增加療效對肺癌而言，因為小細胞肺癌對化療敏感，所以人們期望通過大劑量化療可以使小細胞肺癌得到根治肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療新藥物出現(xiàn)和聯(lián)合用藥的應(yīng)用，化療療效得到了較大提高，但后來又33肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療

HDC無干細胞支持的大劑量化療多數(shù)研究顯示,HDC與常規(guī)化療比較無差異,反而常因毒性反應(yīng)而延遲治療,因此不能達到提高劑量強度、增加療效的目的外周血干細胞移植高劑量化療1995年以來，人們開始嘗試應(yīng)用HDCT+PBSCT方法治療小細胞肺癌，但得到的結(jié)果也不完全一致HDCT+PBSCT自體骨髓移植技術(shù)發(fā)展

肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療HDC無干細胞支持的大劑量化療外34肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療例如：Ardizzoni等報道244例未曾接受化療的SCLC病人，隨機分為常規(guī)劑量組（CTX+ADM+VP-16）和高劑量組（CTX+ADM+VP-16＋G-CSF，劑量提高25%，劑量密度提高33%，劑量強度提高70%）結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組病人臨床緩解率分別為79%和84%，中位生存期分別為54周52周，2年生存率分別為15%和18%，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果均無顯著性差異

（Ardizzonietal，2002）近年來，隨著各種研究結(jié)果的不斷增多，采用大劑量化療治療中晚期肺癌的熱潮也逐漸減弱下來，肺癌化療又陷入了新的瓶頸肺癌化療的發(fā)展－大劑量化療例如：Ardizzoni等報道2435肺癌化療的發(fā)展－小劑量規(guī)律化療的提出如果想在肺癌的治療上有所進展,必須開發(fā)出更有效且毒副作用小的藥物或者新的治療方法應(yīng)用一些有獨特作用機制的分子藥物(如表皮生長因子受體的單克隆抗體,酪氨酸激酶受體抑制劑)靶向治療肺癌化療的發(fā)展－小劑量規(guī)律化療的提出如果想在肺癌的治療上有所36low-dosemetronomicchemotherapy,LDM近年來，不斷有研究報道在腫瘤病人中實施小劑量、間隔時間短的持續(xù)化療能取得與傳統(tǒng)化療相似甚至更好的療效和生存期，且毒副作用減少，病人耐受性明顯提高，生活質(zhì)量顯著改善，國外稱之為小劑量或低劑量規(guī)律化療(low-dosemetronomicchemotherapy,LDM）low-dosemetronomicchemothera37LDM是對傳統(tǒng)化療藥物使用新的認識,因為其可能與最大耐受劑量化療同樣有效且毒副作用更少對中晚期肺癌而言，追求更好一點的生活質(zhì)量和疾病控制是治療的最主要目的，小劑量化療也許是更好的選擇low-dosemetronomicchemotherapy,LDMLDM是對傳統(tǒng)化療藥物使用新的認識,因為其可能與最大耐受劑38low-dosemetronomicchemotherapy,LDM1993年Arriaagada等隨機研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較小劑量強度的DDP+ADM+VP16顯著提高了局限期SCLC病人的2年生存期1999年Samantas等報道，60例預(yù)期預(yù)后較差的SCLC，門診給予每周一次的卡鉑共3周治療，和隔天一次的口服鬼臼乙叉甙100mg/次，共21天，每5周重復(fù)一次上述療程，結(jié)果總的有效率達到32.1％，其中完全緩解8.9％，局限期病人的有效率高于廣泛期low-dosemetronomicchemothera39low-dosemetronomicchemotherapy,LDM2000年9月第9屆世界肺癌大會上，Grunberg博士及其同事報告了一種新的化療方案－小劑量紫杉醇與長春瑞濱—治療晚期NSCLC的療效與大劑量方案一樣有效，且副作用較小2003年Nakamura等報道，NSCLC病人接受低劑量DDP（60mg/m2）治療后，與最大耐受劑量(maximumtolerateddose,MTD)的順鉑相比，生存時間延長，副作用明顯減少low-dosemetronomicchemothera40LMD的作用機制小劑量規(guī)律化療對于包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等在內(nèi)的多種腫瘤有效，但其機理尚未完全明確由于劑量小，LDM主要不是殺滅腫瘤，而是穩(wěn)定腫瘤，達到改善生活質(zhì)量和延長生存期的目的。過去認為小劑量規(guī)律化療的靶細胞仍然是腫瘤細胞，通過損害腫瘤細胞的DNA、相關(guān)的酶類等起作用

隨著對腫瘤血管生成和抗血管生成治療研究的深入，發(fā)現(xiàn)其作用的主要靶細胞可能是腫瘤血管內(nèi)皮細胞，通過抑制腫瘤血管生成起抗癌作用

小劑量規(guī)律化療對于包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等在內(nèi)的多種腫瘤有41LMD的作用機制低劑量優(yōu)先引起內(nèi)皮細胞的生長阻滯?；熕幬锶狈μ禺愋裕谄茐哪[瘤細胞的同時，也對機體組織細胞產(chǎn)生細胞毒作用，包括內(nèi)皮細胞Drevs等通過測定阿霉素、氟脲嘧啶、紫杉醇等對人臍靜脈內(nèi)皮細胞、乳腺癌細胞、肝癌細胞、肺癌細胞、結(jié)腸癌細胞等細胞毒作用，結(jié)果顯示上述藥物對內(nèi)皮細胞的IC50值明顯低于腫瘤細胞，內(nèi)皮細胞比腫瘤細胞對化療藥物更敏感2005年國內(nèi)康欣梅、盛偉利等也報道小劑量的環(huán)磷酰胺，能明顯抑制Lewis細胞和肺腺癌A549細胞裸鼠移植瘤的生長及血管生成1LMD的作用機制低劑量優(yōu)先引起內(nèi)皮細胞的生長阻滯。化療藥物缺42LMD的作用機制

誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡。Browder等研究報道傳統(tǒng)的化療藥物如環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)Lewis肺癌鼠腫瘤血管內(nèi)皮細胞的