脆性糖尿病與胰島素治療

（優(yōu)選）脆性糖尿病與胰島素治療第一頁，共三十四頁。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系05101520視網(wǎng)膜病變(%)◆

FPG

2hPG

▲

HbA1cDiabetesCare26,Supplement1,Jan2003FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-

第二頁，共三十四頁。高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第三頁，共三十四頁。高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第四頁，共三十四頁。高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第五頁，共三十四頁。糖尿病分型I、1型糖尿病

A.免疫性(LADA)

B.特發(fā)性II、2型糖尿病III、其他特異型

A.細(xì)胞功能基因缺陷

B.胰島素作用的基因異常

C.胰腺外分泌疾病

D.內(nèi)分泌疾病

E.藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病

F.感染

G.非常見的免疫介導(dǎo)的糖尿病

H.并有糖尿病的其他遺傳綜合征IV、妊娠糖尿病第六頁，共三十四頁。脆性糖尿病定義臨床稱謂血糖波動(dòng)大(高、低)易發(fā)低血糖原因胰島β細(xì)胞功能差、嚴(yán)重缺乏胰島素肝腎功能差（無法維持空腹血糖）胰島素抵抗不嚴(yán)重第七頁，共三十四頁。血糖的維持及平衡碳水化合物（糖）多糖或雙糖肝糖原肌糖原

脂肪脂肪酸和甘油酮體蛋白質(zhì)氨基酸糖異生

儲(chǔ)存肝糖輸出葡萄糖被吸收入細(xì)胞，用來供給能量多余能量以糖原的形式儲(chǔ)存于肝臟或肌肉或以脂肪的形式儲(chǔ)存于脂肪組織肝臟可通過糖異生提供更多的葡萄糖葡萄糖第八頁，共三十四頁。

血漿中的葡萄糖==血糖胰島素是血糖利用的鑰匙胰島素的作用：抑制肝臟釋放葡萄;

介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞影響胰島素釋放的因素:血糖、拮抗激素等血糖增高時(shí)（6-8mmol/L）胰島分泌胰島素血糖降低時(shí)（6-4mmol/L）

胰島素分泌下降血糖與胰島素第九頁，共三十四頁。正常情況血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng)血糖正常血糖上升血糖下降

胰腺抑制胰島素的分泌：

1.增加肝糖原分解成葡萄糖2.刺激肝臟糖異生3.抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取

胰腺分泌的胰島素：

1.減少肝臟生成葡萄糖2.增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取4-8mmol/L第十頁，共三十四頁。血糖的調(diào)節(jié)肝糖原

血糖4.0—7.8升血糖的激素：胰高糖素腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺素去甲腎上腺素生長激素等降血糖的激素：胰島素抑制胰島素胰島素?cái)z入食物餐后血糖合成糖原合成糖原空腹血糖60-80%空腹血糖20-40%↑第十一頁，共三十四頁。細(xì)胞代謝供能1糖供能、1個(gè)分子產(chǎn)生38ATP

胰島素介導(dǎo)低耗氧2脂供能、β氧化產(chǎn)生ATP

不需要胰島素介導(dǎo)高耗氧（酮癥）第十二頁，共三十四頁。能量代謝障礙的后果1脂肪供能為主血甘油三酯升高脂毒性損害2細(xì)胞變性凋亡PKC系統(tǒng)興奮第十三頁，共三十四頁。正常人基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的

胰島素分泌模式時(shí)間10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)餐后血糖

餐時(shí)胰島素第十四頁，共三十四頁。正常人靜脈注射葡萄糖后

胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第十五頁，共三十四頁。Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第十六頁，共三十四頁。第十七頁，共三十四頁。胰島素藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)人體每天生理性的胰島素量24-48國際單位胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達(dá)肝臟80%肝細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)行代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘才能到達(dá)肝臟進(jìn)行代謝促泌劑型更貼近生理性治療第十八頁，共三十四頁。胰島素發(fā)明FrederickG.Banting(1891-1941)JamesB.Collip(1892-1965)CharlesHBest(1899-1978)J.J.R.Macleod(1876-1935)1921年夏天多倫多大學(xué)1923年獲諾貝爾獎(jiǎng)第十九頁，共三十四頁。胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第二十頁，共三十四頁。胰島素制劑發(fā)展純度不斷提高、免疫原性不斷降低動(dòng)物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成從短效制劑-中-長效-預(yù)混-超短效-真長效制劑給藥方法改進(jìn)普通注射器-BD-胰島素筆-無針注射器-胰島素泵噴霧劑栓劑口服劑第二十一頁，共三十四頁。胰島素來源分類

動(dòng)物胰島素

豬胰島素 牛胰島素（鼠、兔、羊等）

人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素

胰島素類似物胰島素類似物第二十二頁，共三十四頁。胰島素作用時(shí)間分類

超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro

短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid

中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH

長效胰島素鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:GlarginDetemir預(yù)混胰島素

25%短+中

30%短+中

50%短+中

等第二十三頁，共三十四頁。ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysB28LysPro胰島素及類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸IGF-1受體結(jié)合Asp門冬胰島素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子間的聚合力降低賴脯胰島素——Pro和Lys相互換位而成地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了?；氖耐樗岣示葝u素B鏈末端增加2個(gè)Arg，A21位置Gly取代AsnKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.第二十四頁，共三十四頁。常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)胰島素制劑起效時(shí)間（h）高峰時(shí)間（h）有效作用時(shí)間（h）藥效持續(xù)時(shí)間（h）超短效胰島素類似物（IA）0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰島素（RI）0.5-12-33-66-8中效胰島素（NPH）2-46-1010-1614-18預(yù)混胰島素70/300.5-1雙峰10-1614-18預(yù)混胰島素50/500.5-1雙峰10-1614-18長效胰島素類似物（來得時(shí)）1-2無2424第二十五頁，共三十四頁。胰島素治療方法分類胰島素常規(guī)治療胰島素強(qiáng)化治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素長期或短期治療第二十六頁，共三十四頁。胰島素治療對(duì)糖尿病患者作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對(duì)

-細(xì)胞的毒性作用（降血糖）促進(jìn)代謝（細(xì)胞）合成第二十七頁，共三十四頁。胰島素治療的不良反應(yīng)常見 低血糖反應(yīng) 胰島素性水腫（4-6周） 眼屈光不正

2型肥胖病人體重增加罕見 皮下脂肪萎縮或肥大 胰島素過敏 胰島素耐藥第二十八頁，共三十四頁。胰島素及功能與血糖關(guān)系

空腹血糖高--胰島細(xì)胞功能差補(bǔ)充長效胰島素餐后血糖高--胰島素抵抗為主可以給予短效胰島素或加口服胰島素增敏劑第二十九頁，共三十四頁。胰島素治療注意點(diǎn)

胰島素的每日治療劑量（因人而異）

4-100單位/日NPH、長效或短效的量因人而異長效、NPH管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖

第三十頁，共三十四頁。胰島素治療注意點(diǎn)四次注射