慢性阻塞性肺病易感性研究課件

慢性阻塞性肺病易感性研究

及綜合干預效果評估申請單位：北京大學人民醫(yī)院呼吸科項目負責人：何權瀛教授“十五”國家科技攻關計劃課題申請慢性阻塞性肺病易感性研究

及綜合干預效果評1課題研究背景課題研究背景2COPD流行病學現(xiàn)狀在世界范圍內，COPD是導致死亡的第六位病因。到2020年，它將成為第三位致死病因。我國北部、中部部分地區(qū)成人調查結果顯示COPD在成人中的患病率為3%。每年由于COPD造成的死亡可達100萬，致殘人數(shù)達500萬-1000萬。COPD流行病學現(xiàn)狀在世界范圍內，COPD是導致死亡的第六位3COPD帶來社會和經濟負擔WHO統(tǒng)計1990年因疾病造成的負擔中COPD排在12位。1995年，美國花費在COPD上的醫(yī)療費為147億美元，遠遠超過任何一種其他肺部疾病。國內統(tǒng)計：1992～1994年，每位肺心病患者的住院費用平均為1.0萬RMB。而在1995～1997年，這一數(shù)字已上升至2.0萬RMB。COPD帶來社會和經濟負擔WHO統(tǒng)計1990年因疾病造成的負4COPD帶來社會和經濟負擔COPD不僅造成大量醫(yī)藥資源浪費，還引起不可低估的家庭和社會問題：

勞動力喪失（誤工、提前病退）患者生活質量降低患者家庭負擔增重COPD帶來社會和經濟負擔COPD不僅造成大量醫(yī)藥資源浪費，5COPD與吸煙COPD患者中80%-90%為長期重度吸煙者吸煙者中大約15%左右的人發(fā)展為COPD

預防COPD的主要措施是大力控制吸煙國內控煙工作現(xiàn)況不令人滿意

戒煙工作缺乏針對性，COPD預防缺乏明確目標人群我們尚未找到吸煙引起COPD易感性標志COPD與吸煙COPD患者中80%-90%為長期重度吸煙者6控煙現(xiàn)況不令人滿意1996年我國14歲以上成人吸煙率為37.62%，推算我國現(xiàn)有煙民3億多。煙民中16.8%的人打算戒煙，9.4%的人正在戒煙，僅有3.5%吸煙者戒煙成功。目前吸煙者中起碼有10%-15%的人20-30年后又會成為新的COPD患者。

BACK控煙現(xiàn)況不令人滿意1996年我國14歲以上成人吸煙率為37.7COPD易感性研究兒童時期下呼吸道感染出生低體重遺傳：微粒體環(huán)氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽S轉移酶（GSTP1）

1抗糜蛋白酶（1ACT）腫瘤壞死因子（TNF-）

IL-10基因微衛(wèi)星DNA不穩(wěn)定性

COPD易感性研究兒童時期下呼吸道感染8COPD發(fā)病機理氧化-抗氧化失衡蛋白酶-抗蛋白酶失衡炎癥過程COPD發(fā)病機理氧化-抗氧化失衡9COPD惡化原因反復發(fā)生病毒與細菌感染常是COPD病情加重的原因。分泌型IgA（SIgA）是構成人體呼吸道黏膜屏障的重要組成部分。COPD患者外周血及唾液中IgA水平下降，防御及損傷修復能力降低，易遭受呼吸道病毒和細菌侵襲。COPD惡化原因反復發(fā)生病毒與細菌感染常是COPD病情加重的10COPD防治現(xiàn)狀長期以來人們把主要精力、財力用于COPD晚期——肺心病、呼吸衰竭的治療。但是收效不大：多年來肺心病病死率徘徊于15%左右。雖然近年來人們開始重視研究COPD發(fā)病機制的研究，但尚未找到一種能有效阻止COPD進展的措施。COPD防治現(xiàn)狀長期以來人們把主要精力、財力用于COPD晚期11課題研究目標

一.找出吸煙引起COPD多個因素綜合作用模式。二.對輕、中度COPD患者進行以戒煙為基礎的綜合干預的效果估評及其機制研究，摸索出一套適合于我國國情的COPD防治辦法。

課題研究目標一.找出吸煙引起COPD多個因素綜合作用模式。12課題研究內容和方法第一部分COPD易感性研究課題研究內容和方法第一部分13COPD的易感性研究觀察組：100例輕中度COPD患者（長期吸煙者），吸煙指數(shù)>20包年，F(xiàn)EV1/FVC%<70%，50%<FEV1%pred<80%對照組：100例，除無COPD外，性別、年齡、吸煙量及一般狀況與觀察組相同研究多種遺傳因素對COPD易感性綜合作用COPD的易感性研究觀察組：100例輕中度COPD患者（長期14COPD易感性研究侯選基因微粒體環(huán)氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽S轉移酶（GSTP1）

1抗糜蛋白酶（1ACT）腫瘤壞死因子（TNF-）IL-10基因微衛(wèi)星DNA不穩(wěn)定性

COPD易感性研究侯選基因微粒體環(huán)氧化物水解酶（mEPHX）15課題研究內容和方法第二部分早期綜合干預研究課題研究內容和方法第二部分16入選條件性別不限，35-65歲。肺功能檢查符合輕中度COPD：FEV1/FVC<70%，50%pred<FEV1<80%pred。除外肺心病，未患可能影響肺功能及妨礙長期隨診的其他疾病，并同意參加隨機分組和長期隨訪，配合臨床研究。入選條件性別不限，35-65歲。17入選基線研究項目

標準問卷調查全身體檢、胸部X線檢查、心電圖檢查、動脈血氣分析全套肺功能檢查，排除支氣管哮喘外周血和誘導痰中IL-8、TNF-、LTB4、IgA

檢測監(jiān)測唾液中可替寧（cotinine）含量入選基線研究項目標準問卷調查18早期綜合干預措施流程圖輕中度COPD患者A組（100例）B組（100例）口服NAC600mgBid連服一年肌注斯奇康1-2ml3次/周連續(xù)3月舌下滴入蘭菌凈15滴Bid連續(xù)90天一般性治療戒煙隨機化早期綜合干預措施流程圖輕中度COPD患者A組（100例）B組19強化戒煙措施系統(tǒng)說明吸煙危害，計算其肺年齡，說明繼續(xù)吸煙的前途和危害性幫助患者制定戒煙措施，記戒煙日記對于戒煙有困難者配合以尼古丁替代療法：尼古丁口香糖，尼古丁貼片、中脈煙克每3個月復查一次唾液中可替寧水平或呼出氣體中CO水平，核實戒煙結果

強化戒煙措施系統(tǒng)說明吸煙危害，計算其肺年齡，說明繼續(xù)吸煙的前20技術特點和創(chuàng)新點強調COPD是一種多基因遺傳背景、多因素相關性疾病，對多個基因綜合作用進行聯(lián)合分析。使用客觀、定量指標評估戒煙實際情況。技術特點和創(chuàng)新點強調COPD是一種多基因遺傳背景、多因素相關21技術特點和創(chuàng)新點以戒煙為基礎，以FEV1動態(tài)變化客觀、定量衡量各項措施綜合干預的有效性。檢測氣道和肺內炎癥介質水平。NEXT技術特點和創(chuàng)新點以戒煙為基礎，以FEV1動態(tài)變化客觀、定量衡22100%75%50%25%FEVI(%pred)非吸煙者吸煙＞2包年COPD易感者45歲戒煙55歲戒煙日常活動受限的FEV1%pred25y35y45y55y65y75yBACK100%75%50%25%FEVI(%pred)非吸煙者吸23課題攻關考核指標3年內確定吸煙引起COPD易感性的多因素綜合作用模式2年內吸煙者戒煙成功率達（155）%

以戒煙為基礎加上綜合干預使COPD患者FEV1年下降率達30±5ml

課題攻關考核指標3年內確定吸煙引起COPD易感性的多因素綜合24課題攻關考核指標通過綜合干預減少COPD患者每年患病時間、誤工時間，使醫(yī)療費用降低（30±5）%

在此基礎上提出在我國切實可行的COPD干預模式和措施課題攻關考核指標通過綜合干預減少COPD患者每年患病時間、誤25課題計劃安排2001年10月-11月：落實科研資金、設備和試劑2001年12月-2002年2月：進行吸煙引起COPD易感性研究2002年3月-2002年6月：完成200例輕、中度COPD篩選工作課題計劃安排2001年10月-11月：落實科研資金、設備和26課題計劃安排2002年6月-2003年6月：對輕、中度COPD患者進行以戒煙為基礎的綜合干預2003年8月-9月：病例隨訪2003年10月-12月：總結、撰寫論文

課題計劃安排2002年6月-2003年6月：對輕、中度COP27課題工作基礎條件

一系列相關研究兒童時期下呼吸道感染與COPD的發(fā)病結果提示兒童時期下呼吸道感染對于成年后發(fā)生慢性支氣管炎起重要作用。發(fā)表于中華結核和呼吸雜志。課題工作基礎條件

28課題工作基礎條件

一系列相關研究出生體重對學齡兒童肺功能的影響結果提示出生低體重兒童可能對肺的結構和功能產生長期的不良影響，成年后達不到預期的發(fā)育水平，將來易于發(fā)展為COPD。發(fā)表于中華結核和呼吸雜志。課題工作基礎條件

29課題工作基礎條件

一系列相關研究對COPD二氧化碳潴留患者呼吸驅動的遺傳研究遺傳因素在低氧呼吸驅動中起重要作用，導致低氧呼吸驅動降低的候選基因與微衛(wèi)星位點D6s276緊密連鎖，并將此基因初步定位于第六號染色體短臂上。發(fā)表于中華內科雜志、中華醫(yī)學遺傳學雜志、中華醫(yī)學雜志上。

課題工作基礎條件

30對COPD患者進行長期教育管理的效果評估LantigenB對于反復發(fā)生呼吸道感染患者血清和唾液IgA水平影響的臨床研究

課題工作基礎條件

一系列相關研究NEXT吸煙引起慢性阻塞性肺病易感性及其遺傳規(guī)律的研究對COPD患者進行長期教育管理的效果評估課題工作基礎條件

31吸煙引起慢性阻塞性肺病易感性

及其遺傳規(guī)律的研究研究了59個COPD核心家庭，子女117人，28個對照核心家庭，子女55人。結果顯示父/母患COPD是子女FEV1（ml）降低和FEV1＜70%pred的獨立危險因素。說明肺功能損害和COPD具有家族聚集傾向。結果待發(fā)表在中華內科雜志。吸煙引起慢性阻塞性肺病易感性

32吸煙引起慢性阻塞性肺病易感性

及其遺傳規(guī)律的研究GSTP1基因多態(tài)性與國人COPD易感性無顯著相關性。mEPHX基因多態(tài)性與國人COPD易感性無顯著相關性。研究結果待發(fā)表在中華內科雜志。BACK吸煙引起慢性阻塞性肺病易感性

33課題工作基礎條件已承擔科研項目：國家級2項：自然科學基金部級3項：衛(wèi)生部、高教部工業(yè)合作1項：勃林格殷格翰科研基金院內基金3項課題工作基礎條件已承擔科研項目：34課題工作基礎條件擁有兩個呼吸專門實驗室：呼吸生理和呼吸生化室攻關研究設備：肺功能測量儀、動脈血氣分析儀慢性呼吸道患者防治指導中心已收集200余例COPD患者血標本（已完成DNA提取工作）已發(fā)表與COPD相關文章20余篇課題工作基礎條件擁有兩個呼吸專門實驗室：呼吸生理和呼吸生化室35課題工作基礎條件人員配備教授：1名醫(yī)學博士：2名醫(yī)學碩士：3名在讀醫(yī)學博士：1名在讀醫(yī)學碩士：1名技師：4名課題工作基礎條件人員配備教授：1名36課題總投資預算項目支出預算概況

→150萬元項目

經費數(shù)量（萬元）

科研業(yè)務費

5.0實驗材料費

60儀器設備費

80協(xié)作勞務費

2.5項目組織實驗管理費用

2.5國家財政撥款130萬企業(yè)資助20萬

課題總投資預算項目支出預算概況→150萬元項目經費數(shù)量（37謝謝謝謝38慢性阻塞性肺病易感性研究

及綜合干預效果評估申請單位：北京大學人民醫(yī)院呼吸科項目負責人：何權瀛教授“十五”國家科技攻關計劃課題申請慢性阻塞性肺病易感性研究

及綜合干預效果評39課題研究背景課題研究背景40COPD流行病學現(xiàn)狀在世界范圍內，COPD是導致死亡的第六位病因。到2020年，它將成為第三位致死病因。我國北部、中部部分地區(qū)成人調查結果顯示COPD在成人中的患病率為3%。每年由于COPD造成的死亡可達100萬，致殘人數(shù)達500萬-1000萬。COPD流行病學現(xiàn)狀在世界范圍內，COPD是導致死亡的第六位41COPD帶來社會和經濟負擔WHO統(tǒng)計1990年因疾病造成的負擔中COPD排在12位。1995年，美國花費在COPD上的醫(yī)療費為147億美元，遠遠超過任何一種其他肺部疾病。國內統(tǒng)計：1992～1994年，每位肺心病患者的住院費用平均為1.0萬RMB。而在1995～1997年，這一數(shù)字已上升至2.0萬RMB。COPD帶來社會和經濟負擔WHO統(tǒng)計1990年因疾病造成的負42COPD帶來社會和經濟負擔COPD不僅造成大量醫(yī)藥資源浪費，還引起不可低估的家庭和社會問題：

勞動力喪失（誤工、提前病退）患者生活質量降低患者家庭負擔增重COPD帶來社會和經濟負擔COPD不僅造成大量醫(yī)藥資源浪費，43COPD與吸煙COPD患者中80%-90%為長期重度吸煙者吸煙者中大約15%左右的人發(fā)展為COPD

預防COPD的主要措施是大力控制吸煙國內控煙工作現(xiàn)況不令人滿意

戒煙工作缺乏針對性，COPD預防缺乏明確目標人群我們尚未找到吸煙引起COPD易感性標志COPD與吸煙COPD患者中80%-90%為長期重度吸煙者44控煙現(xiàn)況不令人滿意1996年我國14歲以上成人吸煙率為37.62%，推算我國現(xiàn)有煙民3億多。煙民中16.8%的人打算戒煙，9.4%的人正在戒煙，僅有3.5%吸煙者戒煙成功。目前吸煙者中起碼有10%-15%的人20-30年后又會成為新的COPD患者。

BACK控煙現(xiàn)況不令人滿意1996年我國14歲以上成人吸煙率為37.45COPD易感性研究兒童時期下呼吸道感染出生低體重遺傳：微粒體環(huán)氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽S轉移酶（GSTP1）

1抗糜蛋白酶（1ACT）腫瘤壞死因子（TNF-）

IL-10基因微衛(wèi)星DNA不穩(wěn)定性

COPD易感性研究兒童時期下呼吸道感染46COPD發(fā)病機理氧化-抗氧化失衡蛋白酶-抗蛋白酶失衡炎癥過程COPD發(fā)病機理氧化-抗氧化失衡47COPD惡化原因反復發(fā)生病毒與細菌感染常是COPD病情加重的原因。分泌型IgA（SIgA）是構成人體呼吸道黏膜屏障的重要組成部分。COPD患者外周血及唾液中IgA水平下降，防御及損傷修復能力降低，易遭受呼吸道病毒和細菌侵襲。COPD惡化原因反復發(fā)生病毒與細菌感染常是COPD病情加重的48COPD防治現(xiàn)狀長期以來人們把主要精力、財力用于COPD晚期——肺心病、呼吸衰竭的治療。但是收效不大：多年來肺心病病死率徘徊于15%左右。雖然近年來人們開始重視研究COPD發(fā)病機制的研究，但尚未找到一種能有效阻止COPD進展的措施。COPD防治現(xiàn)狀長期以來人們把主要精力、財力用于COPD晚期49課題研究目標

一.找出吸煙引起COPD多個因素綜合作用模式。二.對輕、中度COPD患者進行以戒煙為基礎的綜合干預的效果估評及其機制研究，摸索出一套適合于我國國情的COPD防治辦法。

課題研究目標一.找出吸煙引起COPD多個因素綜合作用模式。50課題研究內容和方法第一部分COPD易感性研究課題研究內容和方法第一部分51COPD的易感性研究觀察組：100例輕中度COPD患者（長期吸煙者），吸煙指數(shù)>20包年，F(xiàn)EV1/FVC%<70%，50%<FEV1%pred<80%對照組：100例，除無COPD外，性別、年齡、吸煙量及一般狀況與觀察組相同研究多種遺傳因素對COPD易感性綜合作用COPD的易感性研究觀察組：100例輕中度COPD患者（長期52COPD易感性研究侯選基因微粒體環(huán)氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽S轉移酶（GSTP1）

1抗糜蛋白酶（1ACT）腫瘤壞死因子（TNF-）IL-10基因微衛(wèi)星DNA不穩(wěn)定性

COPD易感性研究侯選基因微粒體環(huán)氧化物水解酶（mEPHX）53課題研究內容和方法第二部分早期綜合干預研究課題研究內容和方法第二部分54入選條件性別不限，35-65歲。肺功能檢查符合輕中度COPD：FEV1/FVC<70%，50%pred<FEV1<80%pred。除外肺心病，未患可能影響肺功能及妨礙長期隨診的其他疾病，并同意參加隨機分組和長期隨訪，配合臨床研究。入選條件性別不限，35-65歲。55入選基線研究項目

標準問卷調查全身體檢、胸部X線檢查、心電圖檢查、動脈血氣分析全套肺功能檢查，排除支氣管哮喘外周血和誘導痰中IL-8、TNF-、LTB4、IgA

檢測監(jiān)測唾液中可替寧（cotinine）含量入選基線研究項目標準問卷調查56早期綜合干預措施流程圖輕中度COPD患者A組（100例）B組（100例）口服NAC600mgBid連服一年肌注斯奇康1-2ml3次/周連續(xù)3月舌下滴入蘭菌凈15滴Bid連續(xù)90天一般性治療戒煙隨機化早期綜合干預措施流程圖輕中度COPD患者A組（100例）B組57強化戒煙措施系統(tǒng)說明吸煙危害，計算其肺年齡，說明繼續(xù)吸煙的前途和危害性幫助患者制定戒煙措施，記戒煙日記對于戒煙有困難者配合以尼古丁替代療法：尼古丁口香糖，尼古丁貼片、中脈煙克每3個月復查一次唾液中可替寧水平或呼出氣體中CO水平，核實戒煙結果

強化戒煙措施系統(tǒng)說明吸煙危害，計算其肺年齡，說明繼續(xù)吸煙的前58技術特點和創(chuàng)新點強調COPD是一種多基因遺傳背景、多因素相關性疾病，對多個基因綜合作用進行聯(lián)合分析。使用客觀、定量指標評估戒煙實際情況。技術特點和創(chuàng)新點強調COPD是一種多基因遺傳背景、多因素相關59技術特點和創(chuàng)新點以戒煙為基礎，以FEV1動態(tài)變化客觀、定量衡量各項措施綜合干預的有效性。檢測氣道和肺內炎癥介質水平。NEXT技術特點和創(chuàng)新點以戒煙為基礎，以FEV1動態(tài)變化客觀、定量衡60100%75%50%25%FEVI(%pred)非吸煙者吸煙＞2包年COPD易感者45歲戒煙55歲戒煙日常活動受限的FEV1%pred25y35y45y55y65y75yBACK100%75%50%25%FEVI(%pred)非吸煙者吸61課題攻關考核指標3年內確定吸煙引起COPD易感性的多因素綜合作用模式2年內吸煙者戒煙成功率達（155）%

以戒煙為基礎加上綜合干預使COPD患者FEV1年下降率達30±5ml

課題攻關考核指標3年內確定吸煙引起COPD易感性的多因素綜合62課題攻關考核指標通過綜合干預減少COPD患者每年患病時間、誤工時間，使醫(yī)療費用降低（30±5）%

在此基礎上提出在我國切實可行的COPD干預模式和措施課題攻關考核指標通過綜合干預減少COPD患者每年患病時間、誤63課題計劃安排2001年10月-11月：落實科研資金、設備和試劑2001年12月-2002年2月：進行吸煙引起COPD易感性研究2002年3月-2002年6月：完成200例輕、中度COPD篩選工作課題計劃安排2001年10月-11月：落實科研資金、設備和64課題計劃安排2002年6月-2003年6月：對輕、中度COPD患者進行以戒煙為基礎的綜合干預2003年8月-9月：病例隨訪2003年10月-12月：總結、撰寫論文

課題計劃安排2002年6月-2003年6月：對輕、中度COP65課題工作基礎條件

一系列相關研究兒童時期下呼吸道感染與COPD的發(fā)病結果提示兒童時期下呼吸道感染對于成年后發(fā)生慢性支氣管炎起重要作用。發(fā)表于中華結核和呼吸雜志。課題工作基礎條件

66課題工作基礎條件

一系列相關研究出生體重對學齡兒童肺功能的影響結果提示出生低體重兒童可能對肺的結構和功能產生長期的不良影響，成年后達不到預期的發(fā)育水平，將來易于發(fā)展為COPD。發(fā)表于中華結核和呼吸雜志。課題工作基礎條件

67課題工作基礎條件

一系列相關研究對COPD二氧化碳潴留患者呼吸驅動的遺傳研究遺傳因素在低氧呼吸驅動中起重要作用，導致低氧呼吸驅動降低的候選基因與微衛(wèi)星位點D6s276緊密連鎖，并將此基因初步定位于第六號染色體短臂上。發(fā)表于中華內科雜志、中華醫(yī)學遺傳學雜志、中華醫(yī)學雜志上。

課題工作基礎條件

68對COPD患者進行長期教育管理的效果評估LantigenB對于反復發(fā)生呼吸道感染患者血清和唾液IgA水平影響的臨床研究

課題工作基礎條件

一系列相關研究NEXT吸煙引起慢性