慢性粒細(xì)胞白血病課件

慢性髓細(xì)胞白血病(CML)

多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增生性腫瘤

分三期：慢性期、加速期、急變期

造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可見各階段粒細(xì)胞以中晚階段為主脾臟明顯增大甚至巨脾90%以上存在Ph′染色體和BCR/ABL融合基因慢性髓細(xì)胞白血病(CML)

多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓慢性期

早期無癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大代謝亢進(jìn)癥狀：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重等腹脹、巨脾、脾梗塞脾區(qū)劇痛

50%肝輕至中度腫大胸骨中下段壓痛陽性白細(xì)胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、神經(jīng)精神癥狀、血栓

【臨床表現(xiàn)】慢性期【臨床表現(xiàn)】

正常人脾臟大小而慢粒病人呈現(xiàn)巨脾

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

加速期

不明原因發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、貧血、出血加重及脾臟進(jìn)行性腫大、原有治療藥物無效。急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，偶有單核、巨核及紅細(xì)胞等類型的急性變。預(yù)后極差

加速期1、血象

慢性期①

WBC：計(jì)數(shù)明顯增高，常超過20109L，可達(dá)100109L以上，中性粒細(xì)胞顯著增多,可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞增多為主；原始（Ⅰ+Ⅱ）細(xì)胞10％

嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性②

RBC：慢性期正?；蜉p度減少③

PLT：慢性期正常或，后期↓【實(shí)驗(yàn)室檢查】1、血象【實(shí)驗(yàn)室檢查】1原粒細(xì)胞

2、9中性中幼粒

3早幼粒

4中性晚幼粒5中性桿狀核粒

6中性分葉核粒7、8分別為嗜酸桿及分葉粒

10成堆血小板（血片）

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

2、骨髓象：慢性期

增生明顯至極度活躍

以粒系為主，粒/紅比例明顯增高中性中、晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多

原粒10％

嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多

紅系相對(duì)減少巨核細(xì)胞正?；蛟龆?，晚期減少

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性，治療有效時(shí)活性可增高，復(fù)發(fā)時(shí)又下降

骨髓活檢：不同程度骨髓纖維化2、骨髓象：CML慢性期骨髓象CML慢性期骨髓象

1原粒細(xì)胞

2、7嗜酸桿狀粒

3、8嗜酸中幼粒

4嗜酸性晚幼粒

5、6中性中幼粒骨髓片：顯示嗜酸粒細(xì)胞大量增生

慢性粒細(xì)胞白血病

細(xì)菌感染病人

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)強(qiáng)陽性——積分明顯增高

慢性粒細(xì)胞白血病

細(xì)菌感染病人

慢性粒細(xì)胞白

慢性粒細(xì)胞白血病病人中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP)

陰性——積分為零

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

加速期

外周血、骨髓原粒≥10％外周血嗜堿性粒細(xì)胞≥20％

PLT：進(jìn)行性或加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7qCFU-GM培養(yǎng)集簇增加而集落減少骨髓活檢：膠原纖維顯著增生加速期急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，

外周血原粒+早幼粒細(xì)胞>30％

骨髓：

原粒+早幼粒細(xì)胞>50％

原始細(xì)胞>20％

原淋+幼淋>20％

原單+幼單>20％髓外原始細(xì)胞浸潤急變期

1嗜酸性分葉核

2嗜堿性早幼粒

4退化細(xì)胞

5早幼粒細(xì)胞

6、7、8中性分葉核，其余為原粒細(xì)胞（慢粒急變骨髓片）

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變90％以上CML患者細(xì)胞中出現(xiàn)Ph′染色體（小的22號(hào)染色體），顯帶分析為ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR檢查：BCR-ABL融合基因（+），其編碼蛋白P2105％CMLBCRABL融合基因陽性，Ph′染色體陰性。Ph染色體見于粒、紅、單核、巨核、淋巴細(xì)胞，是確定診斷的依據(jù)加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7q4、血液生化

尿酸

LDH溶菌酶3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變Ph′染色體

t(9;22)(q34;q11)Ph′染色體t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M圖1RT-PCRBcr-abl融合基因電泳圖注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2400bp200bp600bp500bp300bp100bpP210bcr-abl（強(qiáng)酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細(xì)胞增殖失控/自主生長﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血細(xì)胞提前釋放至循環(huán)BM增生極度活躍肝脾腫大WBC/PLT/RBCvP210bcr-abl（強(qiáng)酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細(xì)1.白細(xì)胞持續(xù)增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改變4.NAP↓5.Ph′染色體6.BCR-ABL融合基因【診斷和鑒別診斷】診斷依據(jù)1.白細(xì)胞持續(xù)增高【診斷和鑒別診斷】診斷依據(jù)【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

肝硬化、脾亢、血吸蟲病、瘧疾

【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

類白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒顆粒常有常無嗜酸嗜堿細(xì)胞正常增多NAP強(qiáng)陽性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解二、類白血病反應(yīng)類白相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞鑒別點(diǎn)：多數(shù)WBC＜30109/L

NAP陽性

Ph染色體（-）

骨髓纖維化改變：外周血中見幼紅，淚滴樣紅細(xì)胞易見

骨髓穿刺干抽，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性

三、骨髓纖維化相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞三、骨髓纖維化治療伊馬替尼（首選）干擾素化學(xué)治療異基因造血干細(xì)胞移植治療原則著重于慢性期的治療，力爭分子生物學(xué)水平的緩解慢性期治療伊馬替尼（首選）異基因造血干甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）

是特異地針對(duì)BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治療藥物

與ABL酪氨酸激酶ATP的結(jié)合位點(diǎn)特異結(jié)合

競爭

↓

阻斷ATP與ABL結(jié)合

抑制

↓ABL將三磷酸腺苷上的磷酸基轉(zhuǎn)移至含有酪氨酸殘基蛋白的磷酸化基團(tuán)過程↓預(yù)防ABL誘導(dǎo)的細(xì)胞增生、凋亡所需能量傳遞還可以抑制其他兩種酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變期CML

方法：400mg/d

療效：8年無事件生存率81%總生存率85%完全細(xì)胞遺傳緩解率83%副作用：

中性粒細(xì)胞↓、血小板↓惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、肌痛

終身服藥、耐藥IM治療失敗--BCR-ABL基因突變分析—第2代TKI、HSCT

具有T315I突變的------不適應(yīng)IM----HSCT適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變血液學(xué)緩解（HR）完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類恢復(fù)正常血小板<450109L

，所有癥狀和體征（脾大）消失部分血液學(xué)反應(yīng)（PHR）類似完全緩解，仍存在少數(shù)幼稚細(xì)胞（原、早、中幼粒細(xì)胞），脾大縮小50%，血小板輕度增多細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR）完全細(xì)胞遺傳反應(yīng)（CCyR）至少檢查20個(gè)有絲分裂中期相見不到Ph染色體部分細(xì)胞遺傳反應(yīng)（PCyR）分裂相中Ph陽性細(xì)胞占1%~35%微小細(xì)胞遺傳反應(yīng)（minorCyR）分裂相中Ph陽性細(xì)胞占36%~90%分子學(xué)緩解（MR）完分子學(xué)反應(yīng)（CMR）無法測到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本主要分子學(xué)反（MMR）BCR-ABL的mRNA轉(zhuǎn)錄本較基線下降3個(gè)數(shù)量級(jí)或以上CMLCP的治療反應(yīng)定義我國IM療效標(biāo)準(zhǔn)滿3個(gè)月滿6個(gè)月滿12個(gè)月滿18個(gè)月任意時(shí)間治療失敗<CHR無CyR<PCyR<CCyR喪失HR；喪失CyR；出現(xiàn)高水平的IM耐藥突變；Ph克隆演變治療有效CHRminorCyRPCyRCCyR血液學(xué)緩解完全血液學(xué)反應(yīng)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類恢復(fù)正常血(二）化學(xué)治療

羥基脲

是S期特異性抑制DNA合成劑，起效快，持續(xù)時(shí)間短，需小劑量維持。

適應(yīng)癥：

高齡、并發(fā)癥、TKI和干擾素不耐受、白細(xì)胞淤滯癥

用法：3g/d

WBC

20

109L

減量

WBC10109L

小劑量０．５－１g/d維持

只能達(dá)到血液學(xué)緩解(二）化學(xué)治療羥基脲只能達(dá)到血液學(xué)緩解α干擾素（IFN-α）適應(yīng)癥：不適合TKI和HSCT用法：

300-500萬UIH每周3-7次，持續(xù)一年或更長常小劑量Ara-C合用療效：

10年有效生存率70%

完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR)13%。

副作用：發(fā)熱、流感樣癥狀（三）生物治療α干擾素（IFN-α）適應(yīng)癥：不適合TKI和HSCT（三）生異基因造血干細(xì)胞移植（AllOHSCT）是唯一能治愈CML的方法

條件：新診斷的兒童和青年依據(jù)年齡、脾臟大小、血小板數(shù)、原始細(xì)胞數(shù)等

綜合的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測可能性高，具有全相合供者，TKI治療失敗或不耐受者

療效：HLA相合同胞5年無病生存率達(dá)80%

（四）骨髓移植（四）骨髓移植CPTKI--------造血干細(xì)胞移植或+

聯(lián)合化療（六）CML進(jìn)展期的治療CP（六）CML進(jìn)展期的治療預(yù)后

中位生存期約39-47個(gè)月

影響預(yù)后的主要因素：初診的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;疾病治療方式；病情演變

預(yù)后中位生存期約39-47個(gè)月復(fù)習(xí)題

慢性粒細(xì)胞白血病診斷依據(jù)

復(fù)習(xí)題慢性粒細(xì)胞白血病診斷依據(jù)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)

多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增生性腫瘤

分三期：慢性期、加速期、急變期

造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可見各階段粒細(xì)胞以中晚階段為主脾臟明顯增大甚至巨脾90%以上存在Ph′染色體和BCR/ABL融合基因慢性髓細(xì)胞白血病(CML)

多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓慢性期

早期無癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大代謝亢進(jìn)癥狀：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重等腹脹、巨脾、脾梗塞脾區(qū)劇痛

50%肝輕至中度腫大胸骨中下段壓痛陽性白細(xì)胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、神經(jīng)精神癥狀、血栓

【臨床表現(xiàn)】慢性期【臨床表現(xiàn)】

正常人脾臟大小而慢粒病人呈現(xiàn)巨脾

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

加速期

不明原因發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、貧血、出血加重及脾臟進(jìn)行性腫大、原有治療藥物無效。急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，偶有單核、巨核及紅細(xì)胞等類型的急性變。預(yù)后極差

加速期1、血象

慢性期①

WBC：計(jì)數(shù)明顯增高，常超過20109L，可達(dá)100109L以上，中性粒細(xì)胞顯著增多,可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞增多為主；原始（Ⅰ+Ⅱ）細(xì)胞10％

嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性②

RBC：慢性期正?；蜉p度減少③

PLT：慢性期正?；?，后期↓【實(shí)驗(yàn)室檢查】1、血象【實(shí)驗(yàn)室檢查】1原粒細(xì)胞

2、9中性中幼粒

3早幼粒

4中性晚幼粒5中性桿狀核粒

6中性分葉核粒7、8分別為嗜酸桿及分葉粒

10成堆血小板（血片）

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

2、骨髓象：慢性期

增生明顯至極度活躍

以粒系為主，粒/紅比例明顯增高中性中、晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多

原粒10％

嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多

紅系相對(duì)減少巨核細(xì)胞正?；蛟龆?，晚期減少

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性，治療有效時(shí)活性可增高，復(fù)發(fā)時(shí)又下降

骨髓活檢：不同程度骨髓纖維化2、骨髓象：CML慢性期骨髓象CML慢性期骨髓象

1原粒細(xì)胞

2、7嗜酸桿狀粒

3、8嗜酸中幼粒

4嗜酸性晚幼粒

5、6中性中幼粒骨髓片：顯示嗜酸粒細(xì)胞大量增生

慢性粒細(xì)胞白血病

細(xì)菌感染病人

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)強(qiáng)陽性——積分明顯增高

慢性粒細(xì)胞白血病

細(xì)菌感染病人

慢性粒細(xì)胞白

慢性粒細(xì)胞白血病病人中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP)

陰性——積分為零

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

加速期

外周血、骨髓原?！?0％外周血嗜堿性粒細(xì)胞≥20％

PLT：進(jìn)行性或加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7qCFU-GM培養(yǎng)集簇增加而集落減少骨髓活檢：膠原纖維顯著增生加速期急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，

外周血原粒+早幼粒細(xì)胞>30％

骨髓：

原粒+早幼粒細(xì)胞>50％

原始細(xì)胞>20％

原淋+幼淋>20％

原單+幼單>20％髓外原始細(xì)胞浸潤急變期

1嗜酸性分葉核

2嗜堿性早幼粒

4退化細(xì)胞

5早幼粒細(xì)胞

6、7、8中性分葉核，其余為原粒細(xì)胞（慢粒急變骨髓片）

慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病

3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變90％以上CML患者細(xì)胞中出現(xiàn)Ph′染色體（小的22號(hào)染色體），顯帶分析為ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR檢查：BCR-ABL融合基因（+），其編碼蛋白P2105％CMLBCRABL融合基因陽性，Ph′染色體陰性。Ph染色體見于粒、紅、單核、巨核、淋巴細(xì)胞，是確定診斷的依據(jù)加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7q4、血液生化

尿酸

LDH溶菌酶3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變Ph′染色體

t(9;22)(q34;q11)Ph′染色體t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M圖1RT-PCRBcr-abl融合基因電泳圖注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2400bp200bp600bp500bp300bp100bpP210bcr-abl（強(qiáng)酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細(xì)胞增殖失控/自主生長﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血細(xì)胞提前釋放至循環(huán)BM增生極度活躍肝脾腫大WBC/PLT/RBCvP210bcr-abl（強(qiáng)酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細(xì)1.白細(xì)胞持續(xù)增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改變4.NAP↓5.Ph′染色體6.BCR-ABL融合基因【診斷和鑒別診斷】診斷依據(jù)1.白細(xì)胞持續(xù)增高【診斷和鑒別診斷】診斷依據(jù)【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

肝硬化、脾亢、血吸蟲病、瘧疾

【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

類白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒顆粒常有常無嗜酸嗜堿細(xì)胞正常增多NAP強(qiáng)陽性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解二、類白血病反應(yīng)類白相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞鑒別點(diǎn)：多數(shù)WBC＜30109/L

NAP陽性

Ph染色體（-）

骨髓纖維化改變：外周血中見幼紅，淚滴樣紅細(xì)胞易見

骨髓穿刺干抽，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性

三、骨髓纖維化相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞三、骨髓纖維化治療伊馬替尼（首選）干擾素化學(xué)治療異基因造血干細(xì)胞移植治療原則著重于慢性期的治療，力爭分子生物學(xué)水平的緩解慢性期治療伊馬替尼（首選）異基因造血干甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）

是特異地針對(duì)BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治療藥物

與ABL酪氨酸激酶ATP的結(jié)合位點(diǎn)特異結(jié)合

競爭

↓

阻斷ATP與ABL結(jié)合

抑制

↓ABL將三磷酸腺苷上的磷酸基轉(zhuǎn)移至含有酪氨酸殘基蛋白的磷酸化基團(tuán)過程↓預(yù)防ABL誘導(dǎo)的細(xì)胞增生、凋亡所需能量傳遞還可以抑制其他兩種酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變期CML

方法：400mg/d

療效：8年無事件生存率81%總生存率85%完全細(xì)胞遺傳緩解率83%副作用：

中性粒細(xì)胞↓、血小板↓惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、肌痛

終身服藥、耐藥IM治療失敗--BCR-ABL基因突變分析—第2代TKI、HSCT

具有T315I突變的------不適應(yīng)IM----HSCT適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變血液學(xué)緩解（HR）完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類恢復(fù)正常血小板<450109L

，所有癥狀和體征（脾大）消失部分血液學(xué)反應(yīng)（PHR）類似完全緩解，仍存在少數(shù)幼稚細(xì)胞（原、早、中幼粒細(xì)胞），脾大縮小50%，血小板輕度增多細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR）完全細(xì)胞遺傳反應(yīng)（CCyR）至少檢查20個(gè)有絲分裂中期相見不到Ph染色體部分細(xì)胞遺傳反應(yīng)（PCyR）分裂相中Ph陽性細(xì)胞占1%~35%微小細(xì)胞遺傳反應(yīng)（minorCyR）分裂相中Ph陽性細(xì)胞占36%~90%分子學(xué)緩解（MR）完