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文檔簡介
原發(fā)免疫性血小板減少癥
(primaryimmunethrombocytopenia,ITP)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院侯明原發(fā)免疫性血小板減少癥
(primaryimmunet主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia,ITP)是獲得性自身免疫性出血性疾病,占出血性疾病1/3。關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethromb發(fā)病率:~
3例
/(100,000人*年)罹患率:~20例
/(100,000人*年)121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合計(jì)年齡(歲)年平均發(fā)病率
(/十萬人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均發(fā)病率(n
=
1145)發(fā)病率:~3例/(100,000人*年)1210出血事件計(jì)數(shù)/(人*年)致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險(xiǎn)(按年齡分組)年齡(歲)年齡(歲)出血事件計(jì)數(shù)/(人*年)致死性出血0.4%1.2%13%0.慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較:高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJour主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景國際背景——國際工作組專家共識Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.
Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.國際背景——國際工作組專家共識
2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識會”在山東省威海市舉行,國內(nèi)30多位專家進(jìn)行了討論,初步達(dá)成了國內(nèi)ITP診治專家共識。國內(nèi)背景2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓ITP國內(nèi)專家共識成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識
中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志
2009;30(9):647-648ITP國內(nèi)專家共識成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識
2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識會”在云南省騰沖縣舉行,國內(nèi)40多位專家進(jìn)行了討論,對國內(nèi)ITP診治專家共識進(jìn)行了修訂。國內(nèi)背景2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第ITP國內(nèi)專家共識修訂版中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志
2011;32(3):218-219成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識(修訂版)ITP國內(nèi)專家共識修訂版中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組成ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發(fā)免疫性血小板減少癥(primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的命名特發(fā)性血小板減少至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少,血細(xì)胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查:巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥,如:假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查
ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的診斷至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少,血細(xì)胞形態(tài)無異常。ITP國內(nèi)專家診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查:① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測:
MAIPA(Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay)法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高,可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少,有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素(TPO)可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO正常),從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的診斷診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查:ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——新診斷的ITP:指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP:指確診后3?~12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP:指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的分型新診斷的ITP:指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。ITP國內(nèi)專重癥ITP:指血小板<10×109/L,且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP:指滿足以下所有三個(gè)條件的患者:①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn);③除外了其他引起血小板減少癥的原因,確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的分型重癥ITP:指血小板<10×109/L,且就診時(shí)存在需要治療脾切除藥物治療
硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體(美羅華)TPO及其受體激動劑:
雷米斯汀;艾曲泊帕;特比澳;長春堿類
ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素:大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白(IVIg)一線治療:二線治療:脾切除硫唑嘌呤ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITPITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR):治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R):治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍,且沒有出血。無效(NR):治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時(shí),應(yīng)至少檢測兩次,其間至少間隔7天。ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景ITP發(fā)病機(jī)制對自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
ITP發(fā)病機(jī)制對自身血小板抗原的免疫失耐受對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生
(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常
(OlssonB2005)無能T細(xì)胞
(AnergizedTcells)對血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
對自身血小板抗原的免疫失耐受ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除對自身血小板1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除Zucker-FranklinD&血小板在1自身反應(yīng)性ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
對自身血小板抗原的免疫失耐受ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除對自身血小板活動期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (HouM2006)2細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞活動期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞2細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTT細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞OlssonB,2003T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞OlssonB,2003疫性血小板減少性紫癜課件ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
對自身血小板抗原的免疫失耐受ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除對自身血小板疫性血小板減少性紫癜課件3巨核細(xì)胞成熟障礙,血小板生成減少
ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙
(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙
(WangL&YangL2010)3巨核細(xì)胞成熟障礙,血小板生成減少 研究表明,2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍
(TPO合成相對不足)
自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙3巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙
3巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙 Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平Houetal.BrJHaematol1998;ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少巨核細(xì)胞成熟障礙ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成:
-rh-TPO
(特比澳)
-AMG531
(雷米斯?。?/p>
-Eltrombopag
(艾曲泊帕)抑制血小板破壞:-Steroids
(甾體類激素)-Splenectomy
(切脾)-IVIg
(免疫球蛋白)-Rituximab
(美羅華)以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成:抑制血小板破壞主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景抗CD20單克隆抗體Rituximab
(美羅華)的作用機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆1、補(bǔ)體激活(complementactivation)2、ADCC(antibody-dependentcytotoxicity)3、誘導(dǎo)凋亡(apoptosisinduction)4、抗增殖效應(yīng)(antiproliferativeeffect)5、Fc受體多態(tài)性(Fcreceptorpolymorphism)增加Treg細(xì)胞數(shù)量,改善其功能抗CD20單克隆抗體Rituximab
(美羅華)的作用機(jī)美羅華在治療ITP中的地位:2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美羅華在治療ITP中的地位:2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失美羅華在治療ITP中的地位:2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇,與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26美羅華在治療ITP中的地位:2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依起效慢——
中位起效時(shí)間約38天(1-56天)
治療早期出血風(fēng)險(xiǎn)大
美羅華治療ITP中的主要問題:AnnInternMed,2007,146:25-33起效慢——美羅華治療ITP中的主要問題:AnnIntern重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機(jī)制(rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯?。‥ltrombopag
艾曲泊帕)重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機(jī)制(rhTPO特比重組人血小板生成素治療ITP國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以rhTPO300U/kg×14d治療慢性難治性ITP,近期有效率達(dá)85.3%,血小板計(jì)數(shù)升高較為迅速,不良反應(yīng)輕微。(中華內(nèi)科雜志,2004)重組人血小板生成素治療ITP國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以rhTP另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑,早期有效率為60.3%,顯著優(yōu)于對照組(達(dá)那唑);停藥后以達(dá)那唑維持治療,但血小板計(jì)數(shù)逐漸回落。(止血與血栓學(xué),2010)重組人血小板生成素治療ITP另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑,早期有效率為60.3%,顯停藥后反復(fù)重組人血小板生成素及其受體激動劑
治療ITP臨床特點(diǎn):起效快,有效率高停藥后反復(fù)停藥后重組人血小板生成素及其受體激動劑
治療ITP臨床特點(diǎn)應(yīng)用特比澳維持治療方案我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者,劑量為300U/kgqd,連續(xù)14天。有效患者rhTPO劑量調(diào)整至150U/kg維持治療,具體為維持階段一第3-4周每天一次維持階段二第5-6周隔天一次維持階段三第7-8周每周兩次應(yīng)用特比澳維持治療方案我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部病例共享(天)(血小板計(jì)數(shù)*109/L)病例共享(天)(血小板計(jì)數(shù)rhTPO治療ITP有效率高,起效快,能在短時(shí)間內(nèi)使血小板計(jì)數(shù)上升至安全水平,并有效控制出血癥狀我們嘗試對rhTPO治療有效的ITP患者給予小劑量rhTPO維持治療,可維持血小板計(jì)數(shù)在安全水平,防范出血風(fēng)險(xiǎn)rhTPO用于ITP患者長期維持治療值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探索討論rhTPO治療ITP有效率高,起效快,能在短時(shí)間內(nèi)使血小板計(jì)2010年ASH年會上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動劑用于ITP患者長期維持治療的研究報(bào)告。Romiplastin(雷米斯?。〦ltrombopag(艾曲泊帕)應(yīng)用重組人血小板生成素及其受體激動劑治療ITP——維持治療應(yīng)用重組人血小板生成素及其受體激動劑治療ITP——維持治療Kuter等長期隨訪觀察292例應(yīng)用Romiplastin維持治療的ITP患者,中位用藥時(shí)間為78周。94.5%患者血小板計(jì)數(shù)可達(dá)到50×109/L以上,其中超過一半患者在90%以上的隨訪時(shí)間中血小板計(jì)數(shù)能維持在50×109/L以上。聯(lián)合應(yīng)用其它ITP基礎(chǔ)治療的37例患者中有30例能夠停用或減量應(yīng)用基礎(chǔ)治療。長期維持治療(ASH2010,Abstract#68)Kuter等長期隨訪觀察292例應(yīng)用Romiplastin維Saleh等則應(yīng)用Eltrombopag治療299例ITP患者,中位用藥時(shí)間達(dá)100周,總有效率為87%(PLT>50×109/L),是否切脾、是否應(yīng)用基礎(chǔ)治療以及基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)對有效率無影響。中位血小板數(shù)在用藥后第2周達(dá)到50×109/L并持續(xù)至164周。出血癥狀發(fā)生率由治療前的56%分別降至第52周的16%和第104周的20%(ASH2010,Abstract#67)長期維持治療Saleh等則應(yīng)用Eltrombopag治療299例ITP患美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP美羅華:起效時(shí)間長,出血風(fēng)險(xiǎn)增加,但維持時(shí)間長,有效率較高血小板破壞減少特比澳:起效迅速,停藥后血小板計(jì)數(shù)易回落血小板生成增加美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP美羅華:起效時(shí)間長開放性、非隨機(jī)化、非安慰劑的、多中心開始日期:2009年6月至今治療激素?zé)o效/依賴ITP的臨床研究CD20單抗重組人血小板生成素開放性、非隨機(jī)化、非安慰劑的、多中心治療激素?zé)o效/依賴ITP治療方案美羅華:375mg/m2,每周給藥一次,分別于第1天,8天,15天,22天應(yīng)用(共4劑)。特比澳:300U/Kg/d,ih,14天
若PC>50×109/L,停用TPO。美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP治療方案美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP臨床資料14例均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn);PLT≤30×109/L;有明顯出血表現(xiàn)。男6例,女8例。中位年齡49歲(19-61歲)。病程1~180月,既往激素治療無效,或激素有效但療效不能維持,1例切脾術(shù)后。無活動性乙肝。臨床資料14例均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn);一般臨床資料病例性別年齡病程(月)既往治療出血表現(xiàn)1M4712潑尼松、IVIG、達(dá)那唑、長春新堿鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑2M5324潑尼松、達(dá)那唑皮膚出血點(diǎn)3F55180潑尼松、達(dá)那唑鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑4F4496潑尼松、脾切除術(shù)牙齦出血、皮膚瘀斑5F3536大劑量地塞米松、IVIG、長春新堿鼻出血、口唇血皰、皮膚瘀斑6M4984潑尼松、達(dá)那唑、長春新堿皮膚瘀斑7F3312大劑量甲基潑尼松龍、大劑量地塞米松、IVIG皮膚出血點(diǎn)8M1936大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、達(dá)那唑、硫唑嘌呤鼻出血、皮膚瘀斑、黑便9F4012潑尼松、大劑量地塞米松皮膚瘀斑10F611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑11M5612潑尼松、達(dá)納唑皮膚瘀斑12F496潑尼松、IVIG、長春新堿鼻出血、皮膚瘀斑13F582大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、大劑量地塞米松口腔血皰、皮膚瘀斑14M611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑
注:潑尼松治療均指標(biāo)準(zhǔn)劑量(1mg?kg-1);大劑量地塞米松:40mg,qd,×4d;IVIG:400mg?kg-1?d-1,×5d。一般臨床資料病例性別年齡病程既往治療出血表現(xiàn)1M4712潑尼
美羅華聯(lián)合特比澳
治療ITP的療效(1).
病例血小板計(jì)數(shù)(×109?L-1)
療效
療效持續(xù)時(shí)間(月)治療前
3天1周2周3周4周8周12周16周20周24周至今126225320354flu3110IVIg
5165595191R1123434263778110085556177100R12.5327285110812356767565665955R13413106461861731230390320330379333324CR1358121512121114(切脾)126959790148CR退出1162159969095106112132128120130110CR187612273768424339311273235211107CR9 美羅華聯(lián)合特比澳治療ITP的療效(1).
美羅華聯(lián)合特比澳
治療ITP的療效(2).
病例血小板計(jì)數(shù)(×109?L-1)
療效
療效持續(xù)時(shí)間(月)治療前
3天1周2周3周4周8周12周16周20周24周至今8814355410437978789NR09151786181799117117R110731127410310160150150CR2118138274201197191170170CR212271219140170230230CR1134153339515587107R114717225377918181R1.5 美羅華聯(lián)合特比澳治療ITP的療效(2).美羅華聯(lián)合特比澳
治療ITP的療效美羅華聯(lián)合特比澳治療ITP的療效療效評價(jià)療效評價(jià)Rituximab+TPO(13例可評估患者)Rituximab文獻(xiàn)報(bào)道*(文獻(xiàn)數(shù)/病例數(shù))rhTPO(北京協(xié)和醫(yī)院等,2008)Dex+Rituximab(Zaja,Blood,2010)總有效92.3%(12/13)62.5%(19/313)60.27%(44/73)63.0%(31/49)CR46.2%(6/13)46.3%(13/191)(~)53.0%(26/49)R46.2%(6/13)24.0%(16/284)(~)10.0%(5/49)*AnnalsofInternalMedicine2007,146:25-33療效評價(jià)療效評價(jià)Rituximab+TPO(療效評價(jià)療效評價(jià)Rituximab+TPO(13例可評估患者)Rituximab文獻(xiàn)報(bào)道*(文獻(xiàn)數(shù)/病例數(shù))rhTPO(北京協(xié)和醫(yī)院等,2004)起效時(shí)間(范圍,周)2(0.5~4)5.5(2~18)(6/123)2(1~4)維持時(shí)間(范圍,月)9(1~18)10.5(3~20)(16/252)(~)隨診時(shí)間(范圍,月)9(2~19)9.5(2~25)(10/187)(~)*AnnalsofInternalMedicine2007,146:25-33療效評價(jià)療效評價(jià)Rituximab+TPO(不良反應(yīng)輕度發(fā)熱乏力注射部位疼痛無血栓栓塞事件發(fā)生不良反應(yīng)輕度發(fā)熱總結(jié)CD20單抗(美羅華)聯(lián)合重組人血小板生成素(特比澳)治療激素治療無效的成人ITP安全性好,不良反應(yīng)無疊加起效快,出血風(fēng)險(xiǎn)降低有效率高,優(yōu)勢互補(bǔ)總結(jié)CD20單抗(美羅華)聯(lián)合重組人血小板生成素疫性血小板減少性紫癜課件后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考,實(shí)際情況實(shí)際分析后面內(nèi)容直接刪除就行主要經(jīng)營:課件設(shè)計(jì),文檔制作,網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對待每一位客戶,做到讓客戶滿意!致力于數(shù)據(jù)挖掘,合同簡歷、論文寫作、PPT設(shè)計(jì)、計(jì)劃書、策劃案、學(xué)習(xí)課件、各類模板等方方面面,打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營:課件設(shè)計(jì),文檔制作,網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr原發(fā)免疫性血小板減少癥
(primaryimmunethrombocytopenia,ITP)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院侯明原發(fā)免疫性血小板減少癥
(primaryimmunet主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia,ITP)是獲得性自身免疫性出血性疾病,占出血性疾病1/3。關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethromb發(fā)病率:~
3例
/(100,000人*年)罹患率:~20例
/(100,000人*年)121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合計(jì)年齡(歲)年平均發(fā)病率
(/十萬人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均發(fā)病率(n
=
1145)發(fā)病率:~3例/(100,000人*年)1210出血事件計(jì)數(shù)/(人*年)致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險(xiǎn)(按年齡分組)年齡(歲)年齡(歲)出血事件計(jì)數(shù)/(人*年)致死性出血0.4%1.2%13%0.慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較:高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJour主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景國際背景——國際工作組專家共識Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.
Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.國際背景——國際工作組專家共識
2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識會”在山東省威海市舉行,國內(nèi)30多位專家進(jìn)行了討論,初步達(dá)成了國內(nèi)ITP診治專家共識。國內(nèi)背景2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓ITP國內(nèi)專家共識成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識
中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志
2009;30(9):647-648ITP國內(nèi)專家共識成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識
2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識會”在云南省騰沖縣舉行,國內(nèi)40多位專家進(jìn)行了討論,對國內(nèi)ITP診治專家共識進(jìn)行了修訂。國內(nèi)背景2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第ITP國內(nèi)專家共識修訂版中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志
2011;32(3):218-219成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識(修訂版)ITP國內(nèi)專家共識修訂版中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組成ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發(fā)免疫性血小板減少癥(primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的命名特發(fā)性血小板減少至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少,血細(xì)胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查:巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥,如:假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查
ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的診斷至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少,血細(xì)胞形態(tài)無異常。ITP國內(nèi)專家診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查:① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測:
MAIPA(Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay)法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高,可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少,有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素(TPO)可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO正常),從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的診斷診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查:ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——新診斷的ITP:指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP:指確診后3?~12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP:指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的分型新診斷的ITP:指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。ITP國內(nèi)專重癥ITP:指血小板<10×109/L,且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP:指滿足以下所有三個(gè)條件的患者:①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn);③除外了其他引起血小板減少癥的原因,確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——ITP的分型重癥ITP:指血小板<10×109/L,且就診時(shí)存在需要治療脾切除藥物治療
硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體(美羅華)TPO及其受體激動劑:
雷米斯汀;艾曲泊帕;特比澳;長春堿類
ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素:大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白(IVIg)一線治療:二線治療:脾切除硫唑嘌呤ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITPITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR):治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R):治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍,且沒有出血。無效(NR):治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時(shí),應(yīng)至少檢測兩次,其間至少間隔7天。ITP國內(nèi)專家共識(修訂)——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景ITP發(fā)病機(jī)制對自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
ITP發(fā)病機(jī)制對自身血小板抗原的免疫失耐受對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生
(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常
(OlssonB2005)無能T細(xì)胞
(AnergizedTcells)對血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
對自身血小板抗原的免疫失耐受ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除對自身血小板1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除Zucker-FranklinD&血小板在1自身反應(yīng)性ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
對自身血小板抗原的免疫失耐受ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除對自身血小板活動期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (HouM2006)2細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞活動期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞2細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTT細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞OlssonB,2003T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞OlssonB,2003疫性血小板減少性紫癜課件ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙
,血小板生成減少
對自身血小板抗原的免疫失耐受ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除對自身血小板疫性血小板減少性紫癜課件3巨核細(xì)胞成熟障礙,血小板生成減少
ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙
(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙
(WangL&YangL2010)3巨核細(xì)胞成熟障礙,血小板生成減少 研究表明,2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍
(TPO合成相對不足)
自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙3巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙
3巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙 Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平Houetal.BrJHaematol1998;ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少巨核細(xì)胞成熟障礙ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成:
-rh-TPO
(特比澳)
-AMG531
(雷米斯汀)
-Eltrombopag
(艾曲泊帕)抑制血小板破壞:-Steroids
(甾體類激素)-Splenectomy
(切脾)-IVIg
(免疫球蛋白)-Rituximab
(美羅華)以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成:抑制血小板破壞主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案主要內(nèi)容背景抗CD20單克隆抗體Rituximab
(美羅華)的作用機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆1、補(bǔ)體激活(complementactivation)2、ADCC(antibody-dependentcytotoxicity)3、誘導(dǎo)凋亡(apoptosisinduction)4、抗增殖效應(yīng)(antiproliferativeeffect)5、Fc受體多態(tài)性(Fcreceptorpolymorphism)增加Treg細(xì)胞數(shù)量,改善其功能抗CD20單克隆抗體Rituximab
(美羅華)的作用機(jī)美羅華在治療ITP中的地位:2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美羅華在治療ITP中的地位:2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失美羅華在治療ITP中的地位:2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇,與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26美羅華在治療ITP中的地位:2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依起效慢——
中位起效時(shí)間約38天(1-56天)
治療早期出血風(fēng)險(xiǎn)大
美羅華治療ITP中的主要問題:AnnInternMed,2007,146:25-33起效慢——美羅華治療ITP中的主要問題:AnnIntern重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機(jī)制(rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯?。‥ltrombopag
艾曲泊帕)重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機(jī)制(rhTPO特比重組人血小板生成素治療ITP國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以rhTPO300U/kg×14d治療慢性難治性ITP,近期有效率達(dá)85.3%,血小板計(jì)數(shù)升高較為迅速,不良反應(yīng)輕微。(中華內(nèi)科雜志,2004)重組人血小板生成素治療ITP國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以rhTP另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑,早期有效率為60.3%,顯著優(yōu)于對照組(達(dá)那唑);停藥后以達(dá)那唑維持治療,但血小板計(jì)數(shù)逐漸回落。(止血與血栓學(xué),2010)重組人血小板生成素治療ITP另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑,早期有效率為60.3%,顯停藥后反復(fù)重組人血小板生成素及其受體激動劑
治療ITP臨床特點(diǎn):起效快,有效率高停藥后反復(fù)停藥后重組人血小板生成素及其受體激動劑
治療ITP臨床特點(diǎn)應(yīng)用特比澳維持治療方案我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者,劑量為300U/kgqd,連續(xù)14天。有效患者rhTPO劑量調(diào)整至150U/kg維持治療,具體為維持階段一第3-4周每天一次維持階段二第5-6周隔天一次維持階段三第7-8周每周兩次應(yīng)用特比澳維持治療方案我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部病例共享(天)(血小板計(jì)數(shù)*109/L)病例共享(天)(血小板計(jì)數(shù)rhTPO治療ITP有效率高,起效快,能在短時(shí)間內(nèi)使血小板計(jì)數(shù)上升至安全水平,并有效控制出血癥狀我們嘗試對rhTPO治療有效的ITP患者給予小劑量rhTPO維持治療,可維持血小板計(jì)數(shù)在安全水平,防范出血風(fēng)險(xiǎn)rhTPO用于ITP患者長期維持治療值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探索討論rhTPO治療ITP有效率高,起效快,能在短時(shí)間內(nèi)使血小板計(jì)2010年ASH年會上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動劑用于ITP患者長期維持治療的研究報(bào)告。Romiplastin(雷米斯?。〦ltrombopag(艾曲泊帕)應(yīng)用重組人血小板生成素及其受體激動劑治療ITP——維持治療應(yīng)用重組人血小板生成素及其受體激動劑治療ITP——維持治療Kuter等長期隨訪觀察292例應(yīng)用Romiplastin維持治療的ITP患者,中位用藥時(shí)間為78周。94.5%患者血小板計(jì)數(shù)可達(dá)到50×109/L以上,其中超過一半患者在90%以上的隨訪時(shí)間中血小板計(jì)數(shù)能維持在50×109/L以上。聯(lián)合應(yīng)用其它ITP基礎(chǔ)治療的37例患者中有30例能夠停用或減量應(yīng)用基礎(chǔ)治療。長期維持治療(ASH2010,Abstract#68)Kuter等長期隨訪觀察292例應(yīng)用Romiplastin維Saleh等則應(yīng)用Eltrombopag治療299例ITP患者,中位用藥時(shí)間達(dá)100周,總有效率為87%(PLT>50×109/L),是否切脾、是否應(yīng)用基礎(chǔ)治療以及基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)對有效率無影響。中位血小板數(shù)在用藥后第2周達(dá)到50×109/L并持續(xù)至164周。出血癥狀發(fā)生率由治療前的56%分別降至第52周的16%和第104周的20%(ASH2010,Abstract#67)長期維持治療Saleh等則應(yīng)用Eltrombopag治療299例ITP患美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP美羅華:起效時(shí)間長,出血風(fēng)險(xiǎn)增加,但維持時(shí)間長,有效率較高血小板破壞減少特比澳:起效迅速,停藥后血小板計(jì)數(shù)易回落血小板生成增加美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP美羅華:起效時(shí)間長開放性、非隨機(jī)化、非安慰劑的、多中心開始日期:2009年6月至今治療激素?zé)o效/依賴ITP的臨床研究CD20單抗重組人血小板生成素開放性、非隨機(jī)化、非安慰劑的、多中心治療激素?zé)o效/依賴ITP治療方案美羅華:375mg/m2,每周給藥一次,分別于第1天,8天,15天,22天應(yīng)用(共4劑)。特比澳:300U/Kg/d,ih,14天
若PC>50×109/L,停用TPO。美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP治療方案美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP臨床資料14例均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn);PLT≤30×109/L;有明顯出血表現(xiàn)。男6例,女8例。中位年齡49歲(19-61歲)。病程1~180月,既往激素治療無效,或激素有效但療效不能維持,1例切脾術(shù)后。無活動性乙肝。臨床資料14例均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn);一般臨床資料病例性別年齡病程(月)既往治療出血表現(xiàn)1M4712潑尼松、IVIG、達(dá)那唑、長春新堿鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑2M5324潑尼松、達(dá)那唑皮膚出血點(diǎn)3F55180潑尼松、達(dá)那唑鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑4F4496潑尼松、脾切除術(shù)牙齦出血、皮膚瘀斑5F3536大劑量地塞米松、IVIG、長春新堿鼻出血、口唇血皰、皮膚瘀斑6M4984潑尼松、達(dá)那唑、長春新堿皮膚瘀斑7F3312大劑量甲基潑尼松龍、大劑量地塞米松、IVIG皮膚出血點(diǎn)8M1936大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、達(dá)那唑、硫唑嘌呤鼻出血、皮膚瘀斑、黑便9F4012潑尼松、大劑量地塞米松皮膚瘀斑10F611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑11M5612潑尼松、達(dá)納唑皮膚瘀斑12F496潑尼松、IVIG、長春新堿鼻出血、皮膚瘀斑13F582大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、大劑量地塞米松口腔血皰、皮膚瘀斑14M611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑
注:潑尼松治療均指標(biāo)準(zhǔn)劑量(1mg?kg-1);大劑量地塞米松:40mg,qd,×4d;IVIG:400mg?kg-1?d-1,×5d。一般臨床資料病例性別年齡病程既往治療出血表現(xiàn)1M4712潑尼
美羅華聯(lián)合特比澳
治療ITP的療效(1).
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