單基因遺傳性腦血管病 湘雅醫(yī)院課件

單基因遺傳性缺血性腦卒中ContactUsCentralSoutuUniversity遺傳特質(zhì)缺血性腦卒中病因復(fù)雜，除年齡、性別、高血壓、糖尿病和吸煙等危險(xiǎn)因素外，還具有明顯的遺傳傾向性。缺血性卒中的遺傳學(xué)研究分為2類(lèi)--

單基因遺傳和多基因遺傳。目前將患者年齡＜50歲，無(wú)高血壓、高血脂和糖尿病等常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，且已明確基因突變并遵循孟德?tīng)栠z傳定律的缺血性卒中定義為單基因遺傳性缺血性卒中。-JCerebBloodFlowMdtab，2007．27：1649-1662．單基因遺傳性缺血性腦卒中伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ADASIL）伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ARASIL）伴有視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞?。℉ERNS）彈性纖維假黃瘤（PXE）彌漫性軀體性血管角化瘤?。‵abry?。┎±韺W(xué)改變我們收集12例來(lái)自4個(gè)不同CADASIL家族的患者行皮膚活檢，發(fā)現(xiàn)：退行性變的血管平滑肌細(xì)胞和嗜鋨顆粒(GOM)是特征性病理改變

.伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性

遺傳性腦動(dòng)脈病，CADASIL-[1]卒中與神經(jīng)疾病2009,16（4）：243-247臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡在30-70歲。主要表現(xiàn)為反復(fù)缺血性發(fā)作（卒中或短暫性腦缺血發(fā)作）、認(rèn)知功能障礙、先兆性偏頭痛和精神障礙[1,2]。

2/3患者在65歲之前緩慢發(fā)展為癡呆。

先兆性偏頭痛出現(xiàn)在40歲之前，并可為首發(fā)癥狀

精神障礙表現(xiàn)為情緒異常，可能出現(xiàn)躁狂/抑郁、幻覺(jué)和妄想等一般患者從發(fā)病到死亡為3～43年，平均23年[3][1]LancetNeurol,2009,8:643-653

[2]FoliaNeuropathol,2009,47:1-10

[3]ArqNeuropsiquiatr,2010,68:287-299伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性

遺傳性腦動(dòng)脈病，CADASIL影像表現(xiàn)幾乎所有患者在35歲以后均表現(xiàn)為MRI異常[1]?；咀兓瞧べ|(zhì)下腔隙性損害:在灰、白質(zhì)結(jié)合部，數(shù)目不等的圓形異常信號(hào)影，1-2mm大小，邊緣相切，呈不規(guī)則線樣排列。特征性改變：①顳極白質(zhì)T2像異常長(zhǎng)T2信號(hào)(O’Sullivan’ssign),并且點(diǎn)片狀異常信號(hào)在顳部趨于融合[2]；②腦白質(zhì)高信號(hào)向皮層下弓狀纖維部擴(kuò)展[3]。[1]ArqNeuropsiquiatr,2010,68:287-299;

[2]AnnRhrumDis,2001,60:859-868;[3]JRheumatol,2003,30:1366-1375伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性

遺傳性腦動(dòng)脈病，CADASIL伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性

遺傳性腦動(dòng)脈病，CADASIL影像表現(xiàn)幾乎所有患者在35歲以后均表現(xiàn)為MRI異常[1]?；咀兓瞧べ|(zhì)下腔隙性損害:在灰、白質(zhì)結(jié)合部，數(shù)目不等的圓形異常信號(hào)影，1-2mm大小，邊緣相切，呈不規(guī)則線樣排列。特征性改變：①顳極白質(zhì)T2像異常長(zhǎng)T2信號(hào)(O’Sullivan’ssign),并且點(diǎn)片狀異常信號(hào)在顳部趨于融合[2]；②腦白質(zhì)高信號(hào)向皮層下弓狀纖維部擴(kuò)展[3]。[1]ArqNeuropsiquiatr,2010,68:287-299;

[2]AnnRhrumDis,2001,60:859-868;[3]JRheumatol,2003,30:1366-1375病理學(xué)改變腦內(nèi)明顯的小動(dòng)脈硬化：小動(dòng)脈管腔變窄，內(nèi)膜纖維性增生、中膜玻璃樣變性、內(nèi)彈性膜增厚和斷裂，平滑肌細(xì)胞明顯的喪失。無(wú)GOM沉積。

[1]

-[1]中國(guó)卒中雜志2009，4（5）:400-407伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體隱性

遺傳性腦動(dòng)脈病，CARASIL影像學(xué)表現(xiàn)MRI可見(jiàn)T2相腦白質(zhì)彌漫性長(zhǎng)T2信號(hào)，基底節(jié)、丘腦或腦干腔隙性腦梗死。與CADASIL影像學(xué)不同之處在于腦白質(zhì)疏松較均勻，融合成塊者少。伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體隱性

遺傳性腦動(dòng)脈病，CARASIL伴有視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的

遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞?。℉ERNS）臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為45歲以后出現(xiàn)視野缺損，反復(fù)卒中發(fā)作，腎功能不全和蛋白尿，常伴有不同程度的精神癥狀。早期表現(xiàn)為視覺(jué)損害和腎功能障礙。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般出現(xiàn)在30-50歲，呈偏頭痛樣頭痛、并逐漸出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能損害（如偏癱、構(gòu)音障礙、失用等）。影像學(xué)表現(xiàn)特征性額頂葉“假瘤征象”，皮質(zhì)下白質(zhì)長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)（圖A）。圖B：有明顯強(qiáng)化和病灶周?chē)[。伴有視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的

遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞?。℉ERNS）病理改變特征性改變?yōu)槟X內(nèi)及其他器官（如腎、胃、大網(wǎng)膜、小腸和皮膚）血管基底膜增厚，多層化改變。伴有視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的

遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞?。℉ERNS）遺傳性血管性視網(wǎng)膜?。℉VR）早期表現(xiàn)為集中在黃斑周?chē)囊暰W(wǎng)膜微血管病變：微動(dòng)脈瘤和毛細(xì)血管擴(kuò)張。晚期視網(wǎng)膜動(dòng)脈分支閉塞。80%患者存在雷諾現(xiàn)象，70%患者具有偏頭痛，55%患者雷諾現(xiàn)象和偏頭痛二者同時(shí)存在。一般認(rèn)為HVR并不影響患者預(yù)期壽命。

-JAmJHumGene,2001,69:447-453

大腦視網(wǎng)膜血管?。–RV）臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管變性和腦血管病變。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為偏頭痛、卒中和癡呆。腦MRI顯示“假瘤征象”，并且腦內(nèi)假瘤發(fā)生在50歲之前，為其主要致死原因。兒童晚期或青少年早期起病，多數(shù)為男性。特異性皮膚損害（位于臍周、陰囊、腹股溝和臀部，雙側(cè)對(duì)稱，呈小點(diǎn)狀紅黑色的毛細(xì)血管擴(kuò)張團(tuán)，伴隨表皮細(xì)胞增殖）彌漫性軀體性血管角化瘤?。‵abry?。﹥和砥诨蚯嗌倌暝缙谄鸩?，多數(shù)為男性。特異性皮膚損害（位于臍周、陰囊、腹股溝和臀部，雙側(cè)對(duì)稱，呈小點(diǎn)狀紅黑色的毛細(xì)血管擴(kuò)張團(tuán)，伴隨表皮細(xì)胞增殖）中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（卒中，感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，血管性癡呆），丘腦枕征彌漫性軀體性血管角化瘤?。‵abry?。﹥和砥诨蚯嗌倌暝缙谄鸩。鄶?shù)為男性。特異性皮膚損害（位于臍周、陰囊、腹股溝和臀部，雙側(cè)對(duì)稱，呈小點(diǎn)狀紅黑色的毛細(xì)血管擴(kuò)張團(tuán)，伴隨表皮細(xì)胞增殖）中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（卒中，感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，血管性癡呆），眼部癥狀（角膜渾濁、白內(nèi)障和晶體后移），心血管病變（肥厚性心肌病、主動(dòng)脈擴(kuò)張、房室傳導(dǎo)異常等），左心室肥厚主動(dòng)脈擴(kuò)張彌漫性軀體性血管角化瘤?。‵abry病）兒童晚期或青少年早期起病，多數(shù)為男性。特異性皮膚損害（位于臍周、陰囊、腹股溝和臀部，雙側(cè)對(duì)稱，呈小點(diǎn)狀紅黑色的毛細(xì)血管擴(kuò)張團(tuán)，伴隨表皮細(xì)胞增殖）中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（卒中，感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，血管性癡呆），眼部癥狀（角膜渾濁、白內(nèi)障和晶體后移），心血管病變（肥厚性心肌病、主動(dòng)脈擴(kuò)張、房室傳導(dǎo)異常等），多發(fā)性周?chē)窠?jīng)?。茦犹弁?，疲乏無(wú)力），其他：腎臟衰竭，胃腸道癥狀，并可出現(xiàn)浮腫，嘴唇增厚和唇皺折增多等面部畸形。彌漫性軀體性血管角化瘤?。‵abry病）彈性纖維假黃瘤（PXE）常染色體顯性或隱性遺傳性結(jié)締組織疾病基因定位于16p13.1，ABCC6基因（編碼跨膜載體MRP6蛋白）突變所致。對(duì)于編碼彈性纖維基因（染色體7）和纖維蛋白原1和2基因（染色體15和5）及編碼微纖維家族基因與PXE關(guān)系的研究尚有爭(zhēng)論。彈性纖維假黃瘤（PXE）臨床表現(xiàn)家族內(nèi)和家族間臨床表現(xiàn)存在很大的差異，通常20歲后發(fā)病。出現(xiàn)腔隙性梗死。皮膚的褶皺處（如頸、腹、股溝區(qū)、腋窩）出現(xiàn)許多黃色丘疹，融合而成“雞皮樣”外觀；長(zhǎng)期疾病使皮膚出現(xiàn)過(guò)多褶皺而下垂臨床表現(xiàn)家族內(nèi)和家族間臨床表現(xiàn)存在很大的差異，通常20歲后發(fā)病。出現(xiàn)腔隙性梗死。皮膚的褶皺處（如頸、腹、股溝區(qū)、腋窩）出現(xiàn)許多黃色丘疹，融合而成“雞皮樣”外觀；長(zhǎng)期疾病使皮膚出現(xiàn)過(guò)多褶皺而下垂口腔黏膜呈“鵝卵石樣”改變。彈性纖維假黃瘤（PXE）病理改變（電鏡下）圖A：粗大結(jié)晶圖B：“膠原蛋白花”樣鈣鹽沉積彈性纖維假黃瘤（PXE）其他單基因遺傳性缺血性腦卒中鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）

常染色體隱性，HBS（11p15.5）線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）

常染色體顯性，MRRL1（線粒體）高半胱氨酸尿

常染色體隱性，CBS（21q22.3）Ehler-Danlos綜合征IV型

常染色體顯性，COL3A1（2q31）馬凡綜合征