第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥優(yōu)質(zhì)課件

第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥1優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥2癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病。表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。發(fā)病率：全球人口0.5~1%。癲癇癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散3大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作腦電圖大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)腦電圖4癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作5癲癇的分型局限性發(fā)作全身性發(fā)作

單純性（意識(shí)尚存）

復(fù)合性（意識(shí)受損）大發(fā)作（強(qiáng)直－陣攣）小發(fā)作（失神性發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作全身性發(fā)作單純性（意識(shí)尚存）復(fù)合性（意識(shí)受損）大6

癲癇治療的現(xiàn)狀

藥物治療為主減少或阻止發(fā)作，不能預(yù)防和治愈長(zhǎng)期甚至終身治療

常見的抗癲癇藥的作用方式改變細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性（如Na+，Ca2+

）。增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。病灶神經(jīng)元異常放電或其擴(kuò)散（傳導(dǎo)）癲癇治療的現(xiàn)狀常見的抗癲癇藥的作用方式7常用抗癲癇藥物

苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥、撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物1990年至今發(fā)展的新藥—備選藥物常用抗癲癇藥物苯妥英鈉上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物8阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.Ca2+—鈣調(diào)蛋白對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性但副作用和耐受性較少見?？R西平不良反應(yīng)奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟(jì)失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄作也有效;不用于小發(fā)作的治療苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。?938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.苯妥英鈉（phe9體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；不宜作肌內(nèi)注射（強(qiáng)堿性）；癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率85～90％消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄

<10μg/ml一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=6~24h>10μg/ml零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=20~60h血藥濃度個(gè)體差異大，用藥個(gè)體化，血藥濃度監(jiān)測(cè)體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；10藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效;不用于小發(fā)作的治療2.治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛3.抗心律失?？焖傩褪倚孕穆墒СＫ幚碜饔眉芭R床應(yīng)用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限11抗癲癇作用機(jī)制阻止病灶異常放電的擴(kuò)散，但不能阻止病灶本身的放電。抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP）。治療濃度阻斷電壓依賴性的Na+通道，抑制動(dòng)作電位產(chǎn)生。治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對(duì)T型Ca2+通道無效。抑制鈣調(diào)素激酶活性?？拱d癇作用機(jī)制阻止病灶異常放電的擴(kuò)散，但不能阻12強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）返回強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）返回13↓

Ca2+—鈣調(diào)蛋白↓蛋白磷酸化遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)↓減少Glu等釋放減弱突觸后反應(yīng)Ca2+依賴性激酶↓遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制Ca2+依賴性14苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)口服引起胃腸道刺激反應(yīng)靜注過快可致心律失常，血壓下降.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)(神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng))口服過量可致急性中毒，血藥濃度達(dá)20μg/ml，可影響小腦－前庭功能;血藥濃度>40μg/ml可致精神錯(cuò)亂；達(dá)50μg/ml可昏迷.苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)15治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神不宜作肌內(nèi)注射（強(qiáng)堿性）；臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥一過性消化系統(tǒng)癥狀；苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產(chǎn)物有抗癲癇作用偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)元放電。苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.口服引起胃腸道刺激反應(yīng)阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.抗心律失常快速型室性心律失常慢性毒性反應(yīng)長(zhǎng)期用藥20％可致牙齦增生,30％外周神經(jīng)炎.偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、骨軟化癥，可用VitD治療.可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過敏反應(yīng)

皮膚瘙癢、皮疹，粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害，定期查血象和肝功能.致畸反應(yīng)

胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神慢性毒性反應(yīng)16藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白.保泰松、磺胺類、水楊酸類、BZ類藥物可提高苯妥英鈉血藥濃度。藥物相互作用17苯巴比妥（魯米那）藥理作用與臨床應(yīng)用癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.對(duì)單純局限性發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效.對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.優(yōu)點(diǎn)起效快、療效好、毒性小和價(jià)廉.缺點(diǎn)中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強(qiáng)肝藥酶誘導(dǎo)劑.苯巴比妥（魯米那）18苯巴比妥作用機(jī)制

能抑制病灶放電和異常放電擴(kuò)散增強(qiáng)GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+

通道.苯巴比妥作用機(jī)制19撲米酮（撲癇酮）

特點(diǎn)：在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產(chǎn)物有抗癲癇作用臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥常見ADR，鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈、復(fù)視等；還可見血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞、血小板減少等.

價(jià)格貴，與苯巴比妥比無特殊的優(yōu)點(diǎn)

撲米酮（撲癇酮）特點(diǎn)：20卡馬西平

carbamazepine（酰胺咪嗪）

(1974年)卡馬西平carbamazepine21體內(nèi)過程

口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。經(jīng)肝藥酶代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物－環(huán)氧卡馬西平效果與母藥相似。肝藥酶誘導(dǎo)劑，單次給藥t1/2=36h，久用t1/2縮短。體內(nèi)過程22藥理作用與臨床應(yīng)用抗癲癇藥：對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好；單純局限性發(fā)作、大發(fā)作有效；對(duì)小發(fā)作效果差。對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥?？乖昕褡饔?，可用于鋰鹽無效的躁狂癥。治療尿崩癥，機(jī)制不明。藥理作用與臨床應(yīng)用23作用機(jī)制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)元放電。增強(qiáng)GABA在突觸后的抑制效應(yīng)。作用機(jī)制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)24

卡馬西平不良反應(yīng)用藥早期的不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟(jì)失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)骨髓抑制，肝損害，剝脫性皮炎奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉?？R西平不良反應(yīng)25乙琥胺（ethosuximide）

特點(diǎn)：只對(duì)失神小發(fā)作有效，首選藥。療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，但副作用和耐受性較少見。偶見粒細(xì)胞缺乏癥，再障。機(jī)制：抑制丘腦T型Ca2+通道。高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶。乙琥胺（ethosuximide）26丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

27

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）藥理作用與臨床應(yīng)用廣譜抗癲癇藥。對(duì)大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對(duì)二藥無效者可有效。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對(duì)失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）28偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.口服過量可致急性中毒，血藥濃度達(dá)20μg/ml，可影響小腦－前庭功能;血藥濃度>40μg/ml可致精神錯(cuò)亂；眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟(jì)失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉?？诜鹞改c道刺激反應(yīng)是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.不宜作肌內(nèi)注射（強(qiáng)堿性）；卡馬西平不良反應(yīng)缺點(diǎn)中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強(qiáng)肝藥酶誘導(dǎo)劑.高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶。苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率85～90％卡馬西平carbamazepine肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、抗癲癇作用機(jī)制增強(qiáng)腦內(nèi)GABA作用：抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶。提高谷氨酸脫羧酶活性。抑制GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體。提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性。抑制電壓敏感性Na+通道抑制L型Ca2＋通道。偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.抗癲癇作用29突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體丙戊酸鈉（+）（—）（—）突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體丙戊酸鈉30治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對(duì)T型Ca2+通道無效?？拱d癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.常見的抗癲癇藥的作用方式卡馬西平不良反應(yīng)苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率85～90％與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)(神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng))可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.治療尿崩癥，機(jī)制不明。眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟(jì)失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射卡馬西平carbamazepine治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神優(yōu)點(diǎn)起效快、療效好、毒性小和價(jià)廉.療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，

不良反應(yīng)一過性消化系統(tǒng)癥狀；CNS癥狀少見。肝損害，40％用藥最初幾個(gè)月出現(xiàn)無癥狀的肝損害，12歲以下多藥合用易致肝壞死。少數(shù)出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)、血小板減少等。

治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型31第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥32優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥33癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病。表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。發(fā)病率：全球人口0.5~1%。癲癇癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散34大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作腦電圖大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)腦電圖35癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作36癲癇的分型局限性發(fā)作全身性發(fā)作

單純性（意識(shí)尚存）

復(fù)合性（意識(shí)受損）大發(fā)作（強(qiáng)直－陣攣）小發(fā)作（失神性發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作全身性發(fā)作單純性（意識(shí)尚存）復(fù)合性（意識(shí)受損）大37

癲癇治療的現(xiàn)狀

藥物治療為主減少或阻止發(fā)作，不能預(yù)防和治愈長(zhǎng)期甚至終身治療

常見的抗癲癇藥的作用方式改變細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性（如Na+，Ca2+

）。增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。病灶神經(jīng)元異常放電或其擴(kuò)散（傳導(dǎo)）癲癇治療的現(xiàn)狀常見的抗癲癇藥的作用方式38常用抗癲癇藥物

苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥、撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物1990年至今發(fā)展的新藥—備選藥物常用抗癲癇藥物苯妥英鈉上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物39阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.Ca2+—鈣調(diào)蛋白對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性但副作用和耐受性較少見?？R西平不良反應(yīng)奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟(jì)失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄作也有效;不用于小發(fā)作的治療苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。?938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.苯妥英鈉（phe40體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；不宜作肌內(nèi)注射（強(qiáng)堿性）；癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率85～90％消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄

<10μg/ml一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=6~24h>10μg/ml零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=20~60h血藥濃度個(gè)體差異大，用藥個(gè)體化，血藥濃度監(jiān)測(cè)體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；41藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效;不用于小發(fā)作的治療2.治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛3.抗心律失?？焖傩褪倚孕穆墒СＫ幚碜饔眉芭R床應(yīng)用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限42抗癲癇作用機(jī)制阻止病灶異常放電的擴(kuò)散，但不能阻止病灶本身的放電。抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP）。治療濃度阻斷電壓依賴性的Na+通道，抑制動(dòng)作電位產(chǎn)生。治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對(duì)T型Ca2+通道無效。抑制鈣調(diào)素激酶活性?？拱d癇作用機(jī)制阻止病灶異常放電的擴(kuò)散，但不能阻43強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）返回強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）返回44↓

Ca2+—鈣調(diào)蛋白↓蛋白磷酸化遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)↓減少Glu等釋放減弱突觸后反應(yīng)Ca2+依賴性激酶↓遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制Ca2+依賴性45苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)口服引起胃腸道刺激反應(yīng)靜注過快可致心律失常，血壓下降.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)(神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng))口服過量可致急性中毒，血藥濃度達(dá)20μg/ml，可影響小腦－前庭功能;血藥濃度>40μg/ml可致精神錯(cuò)亂；達(dá)50μg/ml可昏迷.苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)46治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神不宜作肌內(nèi)注射（強(qiáng)堿性）；臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥一過性消化系統(tǒng)癥狀；苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產(chǎn)物有抗癲癇作用偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)元放電。苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.口服引起胃腸道刺激反應(yīng)阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.抗心律失?？焖傩褪倚孕穆墒СＢ远拘苑磻?yīng)長(zhǎng)期用藥20％可致牙齦增生,30％外周神經(jīng)炎.偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、骨軟化癥，可用VitD治療.可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過敏反應(yīng)

皮膚瘙癢、皮疹，粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害，定期查血象和肝功能.致畸反應(yīng)

胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神慢性毒性反應(yīng)47藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白.保泰松、磺胺類、水楊酸類、BZ類藥物可提高苯妥英鈉血藥濃度。藥物相互作用48苯巴比妥（魯米那）藥理作用與臨床應(yīng)用癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.對(duì)單純局限性發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效.對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.優(yōu)點(diǎn)起效快、療效好、毒性小和價(jià)廉.缺點(diǎn)中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強(qiáng)肝藥酶誘導(dǎo)劑.苯巴比妥（魯米那）49苯巴比妥作用機(jī)制

能抑制病灶放電和異常放電擴(kuò)散增強(qiáng)GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+

通道.苯巴比妥作用機(jī)制50撲米酮（撲癇酮）

特點(diǎn)：在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產(chǎn)物有抗癲癇作用臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥常見ADR，鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈、復(fù)視等；還可見血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞、血小板減少等.

價(jià)格貴，與苯巴比妥比無特殊的優(yōu)點(diǎn)

撲米酮（撲癇酮）特點(diǎn)：51卡馬西平

carbamazepine（酰胺咪嗪）

(1974年)卡馬西平carbamazepine52體內(nèi)過程

口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。經(jīng)肝藥酶代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物－環(huán)氧卡馬西平效果與母藥相似。肝藥酶誘導(dǎo)劑，單次給藥t1/2=36h，久用t1/2縮短。體內(nèi)過程53藥理作用與臨床應(yīng)用抗癲癇藥：對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好；單純局限性發(fā)作、大發(fā)作有效；對(duì)小發(fā)作效果差。對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥?？乖昕褡饔茫捎糜阡圎}無效的躁狂癥。治療尿崩癥，機(jī)制不明。藥理作用與臨床應(yīng)用54作用機(jī)制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)元放電。增強(qiáng)GABA在突觸后的抑制效應(yīng)。作用機(jī)制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)55

卡馬西平不良反應(yīng)用藥早期的不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟(jì)失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)骨髓抑制，肝損害，剝脫性皮炎奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。卡馬西平不良反應(yīng)56乙琥胺（ethosuximide）

特點(diǎn)：只對(duì)失神小發(fā)作有效，首選藥。療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，但副作用和耐受性較少見。偶見粒細(xì)胞缺乏癥，再障。機(jī)制：抑制丘腦T型Ca2+通道。高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶。乙琥胺（ethosuximide）57丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

58

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）藥理作用與臨床應(yīng)用廣譜抗癲癇藥。對(duì)大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對(duì)二藥無效者可有效。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對(duì)失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）59偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.口服過量可致急性中毒，血藥濃度