主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)課件

第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子1等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表現(xiàn)型:AB,A,B,O純合子:OO雜合子:AO,BO,ABAOBOABAOABO血型系統(tǒng)BO

OO

等位基因：A,B,OAOBOABAOABO血型系統(tǒng)BOO2MHC的發(fā)現(xiàn)小鼠第17號染色體的H-2基因在組織不相容引起的移植排斥中起主要作用，且其結(jié)構(gòu)為基因復(fù)合體，故稱為主要組織相容性復(fù)合體。MHC的發(fā)現(xiàn)小鼠第17號染色體的H-2基因在組織不相容引起的3基本概念組織相容性（histocompatibility）：在不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，受者與供者雙方相互接受的程度。移植排斥反應(yīng)→移植抗原→主要組織相容性抗原→MHC（主要組織相容性復(fù)合體）組織相容性抗原（移植抗原）：代表個(gè)體特異性的組織抗原?；靖拍罱M織相容性（histocompatibility）：4MHC的概念主要組織相容性復(fù)合體（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用.MHC的概念主要組織相容性復(fù)合體（MajorHi5各種脊椎動物都擁有結(jié)構(gòu)和功能相似的MHC小鼠的MHC稱為H-2人的MHC稱為人類白細(xì)胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）基因—HLA基因/HLA基因復(fù)合體編碼產(chǎn)物—HLA分子/HLA抗原

Why?MHC基因遺傳多樣性移植抗原各種脊椎動物都擁有結(jié)構(gòu)和功能相似的MHCWhy?MHC基6第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因性MHC結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多基因性、多態(tài)性

多基因性：基因復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位組成，其編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因性MHC結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多基因性、多7小鼠H-2：17號染色體HLA基因復(fù)合體：6號染色體短臂（6P21.31)全長3600-4000kb224個(gè)基因座位(128個(gè)功能基因,96個(gè)假基因）。小鼠H-2：17號染色體8經(jīng)典的I類基因編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、經(jīng)典的II類基因T細(xì)胞活化、調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫功能相關(guān)基因：參與及調(diào)控固有免疫M(jìn)HC組成（近期分類）：極為豐富的多態(tài)性有限的多態(tài)性經(jīng)典的I類基因編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、MHC組成（近期分類9主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)10主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)11經(jīng)典HLAI類基因：HLA-B、C、A（編碼HLAI類分子）免疫功能相關(guān)基因：HLA-F、G、H、E(非經(jīng)典HLAI類基因)HLAI類基因區(qū)遠(yuǎn)著絲粒端經(jīng)典HLAI類基因：HLA-B、C、AHLAI類基因12HLAII類基因區(qū)經(jīng)典HLAII類基因:DP、DQ、DR（由A、B基因組成）編碼HLAII類分子免疫功能相關(guān)基因：TAP亞區(qū)PSMB亞區(qū)DM亞區(qū)HLAII類基因區(qū)經(jīng)典HLAII類基因:免疫功能相關(guān)13HLA分子共顯性表達(dá)同源染色體上對應(yīng)座位上的兩個(gè)基因都表達(dá)HLA分子共顯性表達(dá)同源染色體上對應(yīng)座位上的兩個(gè)基因都表達(dá)14HLAI類和II類基因序列及編碼產(chǎn)物b2m由15號染色體基因編碼HLAI類和II類基因序列及編碼產(chǎn)物b2m由15號染色體基15HLAI類分子結(jié)構(gòu)由重鏈a,輕鏈b構(gòu)成的異源二聚體。1）1,2,3三個(gè)細(xì)胞外功能區(qū)2）a1,a2功能區(qū)形成抗原肽結(jié)合凹槽結(jié)合內(nèi)源性抗原肽抗原肽長約8-10氨基酸3）a3結(jié)合CD8分子4）b輕鏈：

b2微球蛋白物種間高度保守穩(wěn)定HLAI類分子5）1,2具有多態(tài)性HLAI類分子結(jié)構(gòu)由重鏈a,輕鏈b構(gòu)成的16主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)17HLAI類分子抗原結(jié)合凹槽模式圖抗原結(jié)合凹槽結(jié)合的抗原肽HLAI類分子抗原結(jié)合凹槽模式圖抗原結(jié)合凹槽結(jié)合的18主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)19HLAI類分子的組織表達(dá)

1.HLA-I類分子表達(dá)于所有核細(xì)胞表面.

以糖蛋白形式分布在細(xì)胞膜表面.不同組織,細(xì)胞表達(dá)水平有差異.淋巴細(xì)胞表達(dá)量最高.

HLAI類分子的組織表達(dá)1.HLA-I類分子表達(dá)于所有核20HLAII類分子結(jié)構(gòu)由a,b鏈構(gòu)成的異源二聚體1）1,2;1,2細(xì)胞外功能區(qū)2）a1,b1結(jié)構(gòu)域形成抗原肽結(jié)合凹槽結(jié)合外源性抗原肽抗原肽長約13-17氨基酸3）b2結(jié)構(gòu)域結(jié)合CD4分子4）1,1具有多態(tài)性HLAII類分子結(jié)構(gòu)由a,b鏈構(gòu)成的異源二聚體21主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)22主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)23HLAII類分子的組織表達(dá)

僅表達(dá)于淋巴組織中的某些細(xì)胞：生理狀態(tài)下HLAII類分子主要表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞:巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞成熟B細(xì)胞激活的T細(xì)胞及單核細(xì)胞表達(dá)HLAII類分子.胸腺上皮細(xì)胞HLAII類分子的組織表達(dá)僅表達(dá)于淋巴組織中的某些細(xì)胞：24HLA-I/II類分子的結(jié)構(gòu)HLA-I/II類分子的結(jié)構(gòu)25HLAI類和II類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)HLA抗原分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能

I類（A,B,C)a鏈(45KD)b2-m(12KD)a1+a2共顯性所有有核細(xì)胞表面提呈內(nèi)源性抗原肽；結(jié)合CD8；對CTL的識別起限制作用II類(DR，DP,DQ)a鏈(35KD)b鏈（28KD）a1+b1共顯性APC,活化的T細(xì)胞提呈外源性抗原肽；結(jié)合CD4；對Th的識別起限制作用HLAI類和II類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)HLA抗原分26三、免疫功能相關(guān)基因基因組成：HLAIII類基因HLAI類基因中免疫功能相關(guān)基因HLAII類基因中免疫功能相關(guān)基因三、免疫功能相關(guān)基因基因組成：27（一）血清補(bǔ)體成分的編碼基因

（經(jīng)典HLAIII類基因）表達(dá)產(chǎn)物為C4B,C4A,Bf,C2等補(bǔ)體成分。（一）血清補(bǔ)體成分的編碼基因

（經(jīng)典HLAIII28（二）抗原加工提呈相關(guān)基因

（HLAII類基因區(qū)免疫相關(guān)基因）蛋白酶體b亞單位基因（PSMB):編碼蛋白酶體b亞單位，參與內(nèi)源性抗原的酶解?？乖庸は嚓P(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物(TAP):參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)。TAP相關(guān)蛋白基因：參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配

和內(nèi)源性抗原的加工。HLA-III方向DRDQTAP2TAP1LMP7LMP2DMDOADPHLA-DM基因：參與外源性抗原的加工提呈HLA－DO基因：DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白（二）抗原加工提呈相關(guān)基因

（HLAII類基因區(qū)29（三）非經(jīng)典I類基因HLA-E：BCwAEFGHLA－G：主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞表面；受體為殺傷細(xì)胞表面抑制性受體；在母胎耐受中起重要作用?？杀磉_(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)；NK細(xì)胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2)的專一性配體，使NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)；在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受中起重要作用。（三）非經(jīng)典I類基因HLA-E：BCwAEFGHLA－G：主30（四）炎癥相關(guān)基因

腫瘤壞死因子基因家族：TNF，LTA，LTB產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因家族：I-KB，產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)NF－kB

（四）炎癥相關(guān)基因腫瘤壞死因子基因家族：31MHCI類相關(guān)基因家族：MIC-A,MIC-BMIC分子是NK細(xì)胞激活性受體的配體（見第14章）熱休克蛋白基因家族：HSP70基因，產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。（四）炎癥相關(guān)基因MHCI類相關(guān)基因家族：（四）炎癥相關(guān)基因32

HLA的遺傳特點(diǎn)高度多態(tài)性單體型遺傳連鎖不平衡第二節(jié)MHC的多態(tài)性HLA的遺傳特點(diǎn)第二節(jié)MHC的多態(tài)性33

多態(tài)性(Polymorphism)：群體中在同一個(gè)HLA基因座位上存在兩個(gè)或兩個(gè)以上等位基因。一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。多態(tài)性：群體中各座位等位基因數(shù)量眾多多基因性：一個(gè)個(gè)體MHC基因座位多一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性(Polymorphism)：群體中在同一個(gè)HLA基341)復(fù)等位基因(multiplealleles)

位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。A2A10B40B16A1A2B8B351)復(fù)等位基因(multiplealleles)352)共顯性表達(dá)(codominance):一對等位基因同為顯性稱為共顯性。在雜合子狀態(tài)下，等位基因均表達(dá)出相應(yīng)產(chǎn)物。

AB共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性。

復(fù)等位基因和共顯性導(dǎo)致了HLA的多態(tài)性。2)共顯性表達(dá)(codominance):一對等位基因同為36基因數(shù)478805256553107147合計(jì)：2641基因2006年基因數(shù)47880537DR16：所編碼HLA分子的血清型。HLA-DRB1*1602DRB1：所屬HLA基因座位。HLA等位基因命名原則

02:在編碼HLA-DR16分子的基因組內(nèi)的序號。等位基因的編號DR16：所編碼HLA分子的血清型。HLA-DRB1*16038MHC多態(tài)性的意義1.擴(kuò)大種群對抗原肽的提呈范圍，有利于維持種群的生存與延續(xù)。（HLA產(chǎn)物的多態(tài)性主要表現(xiàn)在抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同）2.不利于器官移植中供體的選擇。MHC多態(tài)性的意義39二、單體型遺傳

同一條染色體上HLA基因不同座位等位基因的特定組合稱為單體型（haplotype）。

HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個(gè)單體型。A1B8A2B35單倍型:A1、B8/A2、B35二、單體型遺傳同一條染色體上HLA基因不同座位等位基因的40主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)41二、單體型遺傳二、單體型遺傳42

生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來自父方，一個(gè)來自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。單體型遺傳生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來自父母雙43

在隨機(jī)婚配群體中,位于不同基因座位上的兩個(gè)(或以上)等位基因連鎖在一條單倍型上的實(shí)際頻率和預(yù)期頻率有差異，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。產(chǎn)生的可能機(jī)制：自然選擇壓力。(三）連鎖不平衡在隨機(jī)婚配群體中,位于不同基因座位上的兩個(gè)(或以上)等位44連鎖不平衡HLA-DRB1※0901和HLA-DQB1※0701在北方漢族人中的頻率分別是15.6%和21.9%。按照隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應(yīng)當(dāng)是15.6%×21.9%＝0.034，即3.4%。但事實(shí)上的基因頻率為11.3%，是理論值的3.3倍。連鎖不平衡HLA-DRB1※0901和HLA-DQB1※45HLA-A2-B46在中國南方漢族人群呈LD。HLA-A1-B8-DR3在白種人群呈LD。HLA-B*5301-MICA*0201在非洲裔美國人群（波士頓地區(qū)）呈LD。HLA-A2-B46在中國南方漢族人群呈LD。46連鎖不平衡基因的分配不是完全隨機(jī)和完全自由的。有些基因常常連接在一起，即連鎖。

結(jié)果導(dǎo)致某些基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率大大提高，這就是連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)。連鎖不平衡基因的分配不是完全隨機(jī)和完全自由的。有些基因常47有利于臨床器官移植HLA配型（從無血緣關(guān)系的人群中尋找HLA匹配的器官移植供體）。不利于確定疾病的一級相關(guān)HLA基因。連鎖不平衡的意義有利于臨床器官移植HLA配型（從無血緣關(guān)系的人群中尋找HLA481.MHC-I類分子凹槽兩端封閉，接納8-10個(gè)氨基酸殘基;MHC-II類分子凹槽兩端開放，接納13-17個(gè)氨基酸殘基2.MHC分子結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識別MHC-I類分子/內(nèi)源性抗原肽:CD8+T細(xì)胞MHC-II類分子/外源性抗原肽:CD4+T細(xì)胞第二節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用1.MHC-I類分子凹槽兩端封閉，接納8-10個(gè)氨基酸殘基;49第二節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)

P1，P2，P4，P9:錨定位（與MHC分子凹槽結(jié)合的部位，該位置的AA殘基稱錨定殘基）第二節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互50I類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因

123456789抗原肽

共同基序A*0201X

L

XXXXXX

LMVX

RXXXXXX

L

F

B*2705L:亮AA;M:甲硫AA;R:精AA；V:纈AA；F:苯丙AAI類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因151II類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因

123456789抗原肽

共同基序

I

XXIXNXX

E

FLSDYETVVQYVDRB1*0405錨定位數(shù)量較多，組成錨定殘基的AA種類變化大II類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因152專一性（相對選擇性）包容性抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)專一性（相對選擇性）抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)53專一性（相對選擇性）HLA分子對Ag肽的識別具有一定的特異性。表現(xiàn)在錨定位和錨定殘基相對恒定?？乖呐cMHC分子的作用特點(diǎn)包容性（Flexibility)特定MHC分子所選擇的錨定殘基并非嚴(yán)格專一，而是一種類型的MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。專一性（相對選擇性）抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)包容性（Fl54

意義一種MHC分子可結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異性T細(xì)胞。不同MHC分子所結(jié)合提呈同一抗原表位。不同個(gè)體對同一Ag的應(yīng)答強(qiáng)弱不等—MHC多態(tài)性參與調(diào)控免疫應(yīng)答多肽疫苗，T細(xì)胞疫苗的重要理論基礎(chǔ)意義55第四節(jié)MHC分子的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答(MHCI,MHCII)二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答(免疫功能相關(guān)基因)第四節(jié)MHC分子的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適56參與T細(xì)胞限制性識別:識別抗原肽和MHC分子一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)抗原肽結(jié)合槽抗原肽結(jié)合槽胞外區(qū)參與T細(xì)胞限制性識別:識別抗原肽和MHC分子一、作為抗原提57TCR對抗原肽和MHC分子的雙重識別T細(xì)胞在識別抗原肽的同時(shí)，還需識別與抗原肽結(jié)合的同基因型的MHC分子TCR對抗原肽和MHC分子的雙重識別T細(xì)胞在識別抗原肽的同時(shí)58參與T細(xì)胞限制性識別限制免疫細(xì)胞相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（MHC限制性）參與T細(xì)胞限制性識別限制免疫細(xì)胞相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（MHC限59參與T細(xì)胞限制性識別:識別抗原肽和MHC分子參與對抗原的處理與提呈提呈非己抗原:提呈自身抗原:構(gòu)成自身免疫性;

參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化過程一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與T細(xì)胞限制性識別:識別抗原肽和MHC分子一、作為抗原提60胸腺上皮細(xì)胞CD4-CD8-CD4+CD8+CD4+CD8+CD4－CD8＋CD4+CD8-早期胸腺細(xì)胞MHCIIMHCIHLA分子參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育.：隨機(jī)表達(dá)的TCR陽性選擇:DP細(xì)胞分化為SP細(xì)胞，獲得MHC限制性的識別能力。未能結(jié)合自身MHC分子的DP細(xì)胞凋亡。胸腺CD4-CD4+CD4－CD4+早期胸腺細(xì)胞MHCII61參與T細(xì)胞限制性識別:識別抗原肽和MHC分子參與對抗原的處理與提呈

提呈非己抗原:提呈自身抗原:構(gòu)成自身免疫性;

參與T淋巴細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化過程參與對免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控

MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與T細(xì)胞限制性識別:識別抗原肽和MHC分子一、作為抗原提62補(bǔ)體成分編碼基因參與炎癥反應(yīng)、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生非經(jīng)典I類基因，MICA基因調(diào)節(jié)NK和部分殺傷細(xì)胞的活性炎癥相關(guān)基因

參與啟動和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答63HLA分子以應(yīng)激分子形式參與機(jī)體免疫監(jiān)視MIC基因家族:病毒感染細(xì)胞腫瘤細(xì)胞MICA,MICB表達(dá)上調(diào)結(jié)合NKG2D受體激活NK細(xì)胞CD8+T細(xì)胞gdT細(xì)胞HLA分子以應(yīng)激分子形式參與機(jī)體免疫監(jiān)視MIC基因家族:病64HLA與器官移植HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病腫瘤細(xì)胞I類分子的表達(dá)減弱或缺如自身免疫病II類分子的表達(dá)上調(diào)HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)

第五節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植第五節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)65陽性關(guān)聯(lián)：帶有某些特定HLA型別的個(gè)體易患某一疾病。陰性關(guān)聯(lián)：帶有某些特定HLA型別的個(gè)體對某些疾病有較強(qiáng)的抵抗力。AS患者：HLA－B27抗原陽性率高達(dá)58－97％，健康人群：HLA－B27抗原陽性率1－8％相對風(fēng)險(xiǎn)程度(RR)為55－376。HLA與疾病的關(guān)聯(lián)陽性關(guān)聯(lián)：帶有某些特定HLA型別的個(gè)體易患某一疾病。AS患者66HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與疾病的關(guān)聯(lián)67主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)68小結(jié)1.MHC的概念2.MHC的分類3.HLA的遺傳特征4.HLAI和II類分子的結(jié)構(gòu)和功能5.MHC分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn)6.MHC分子的功能小結(jié)1.MHC的概念69MHC的概念主要組織相容性復(fù)合體（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用.MHC的概念主要組織相容性復(fù)合體（MajorHi70

第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子71等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表現(xiàn)型:AB,A,B,O純合子:OO雜合子:AO,BO,ABAOBOABAOABO血型系統(tǒng)BO

OO

等位基因：A,B,OAOBOABAOABO血型系統(tǒng)BOO72MHC的發(fā)現(xiàn)小鼠第17號染色體的H-2基因在組織不相容引起的移植排斥中起主要作用，且其結(jié)構(gòu)為基因復(fù)合體，故稱為主要組織相容性復(fù)合體。MHC的發(fā)現(xiàn)小鼠第17號染色體的H-2基因在組織不相容引起的73基本概念組織相容性（histocompatibility）：在不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，受者與供者雙方相互接受的程度。移植排斥反應(yīng)→移植抗原→主要組織相容性抗原→MHC（主要組織相容性復(fù)合體）組織相容性抗原（移植抗原）：代表個(gè)體特異性的組織抗原。基本概念組織相容性（histocompatibility）：74MHC的概念主要組織相容性復(fù)合體（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用.MHC的概念主要組織相容性復(fù)合體（MajorHi75各種脊椎動物都擁有結(jié)構(gòu)和功能相似的MHC小鼠的MHC稱為H-2人的MHC稱為人類白細(xì)胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）基因—HLA基因/HLA基因復(fù)合體編碼產(chǎn)物—HLA分子/HLA抗原

Why?MHC基因遺傳多樣性移植抗原各種脊椎動物都擁有結(jié)構(gòu)和功能相似的MHCWhy?MHC基76第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因性MHC結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多基因性、多態(tài)性

多基因性：基因復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位組成，其編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因性MHC結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多基因性、多77小鼠H-2：17號染色體HLA基因復(fù)合體：6號染色體短臂（6P21.31)全長3600-4000kb224個(gè)基因座位(128個(gè)功能基因,96個(gè)假基因）。小鼠H-2：17號染色體78經(jīng)典的I類基因編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、經(jīng)典的II類基因T細(xì)胞活化、調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫功能相關(guān)基因：參與及調(diào)控固有免疫M(jìn)HC組成（近期分類）：極為豐富的多態(tài)性有限的多態(tài)性經(jīng)典的I類基因編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、MHC組成（近期分類79主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)80主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)81經(jīng)典HLAI類基因：HLA-B、C、A（編碼HLAI類分子）免疫功能相關(guān)基因：HLA-F、G、H、E(非經(jīng)典HLAI類基因)HLAI類基因區(qū)遠(yuǎn)著絲粒端經(jīng)典HLAI類基因：HLA-B、C、AHLAI類基因82HLAII類基因區(qū)經(jīng)典HLAII類基因:DP、DQ、DR（由A、B基因組成）編碼HLAII類分子免疫功能相關(guān)基因：TAP亞區(qū)PSMB亞區(qū)DM亞區(qū)HLAII類基因區(qū)經(jīng)典HLAII類基因:免疫功能相關(guān)83HLA分子共顯性表達(dá)同源染色體上對應(yīng)座位上的兩個(gè)基因都表達(dá)HLA分子共顯性表達(dá)同源染色體上對應(yīng)座位上的兩個(gè)基因都表達(dá)84HLAI類和II類基因序列及編碼產(chǎn)物b2m由15號染色體基因編碼HLAI類和II類基因序列及編碼產(chǎn)物b2m由15號染色體基85HLAI類分子結(jié)構(gòu)由重鏈a,輕鏈b構(gòu)成的異源二聚體。1）1,2,3三個(gè)細(xì)胞外功能區(qū)2）a1,a2功能區(qū)形成抗原肽結(jié)合凹槽結(jié)合內(nèi)源性抗原肽抗原肽長約8-10氨基酸3）a3結(jié)合CD8分子4）b輕鏈：

b2微球蛋白物種間高度保守穩(wěn)定HLAI類分子5）1,2具有多態(tài)性HLAI類分子結(jié)構(gòu)由重鏈a,輕鏈b構(gòu)成的86主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)87HLAI類分子抗原結(jié)合凹槽模式圖抗原結(jié)合凹槽結(jié)合的抗原肽HLAI類分子抗原結(jié)合凹槽模式圖抗原結(jié)合凹槽結(jié)合的88主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)89HLAI類分子的組織表達(dá)

1.HLA-I類分子表達(dá)于所有核細(xì)胞表面.

以糖蛋白形式分布在細(xì)胞膜表面.不同組織,細(xì)胞表達(dá)水平有差異.淋巴細(xì)胞表達(dá)量最高.

HLAI類分子的組織表達(dá)1.HLA-I類分子表達(dá)于所有核90HLAII類分子結(jié)構(gòu)由a,b鏈構(gòu)成的異源二聚體1）1,2;1,2細(xì)胞外功能區(qū)2）a1,b1結(jié)構(gòu)域形成抗原肽結(jié)合凹槽結(jié)合外源性抗原肽抗原肽長約13-17氨基酸3）b2結(jié)構(gòu)域結(jié)合CD4分子4）1,1具有多態(tài)性HLAII類分子結(jié)構(gòu)由a,b鏈構(gòu)成的異源二聚體91主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)92主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)93HLAII類分子的組織表達(dá)

僅表達(dá)于淋巴組織中的某些細(xì)胞：生理狀態(tài)下HLAII類分子主要表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞:巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞成熟B細(xì)胞激活的T細(xì)胞及單核細(xì)胞表達(dá)HLAII類分子.胸腺上皮細(xì)胞HLAII類分子的組織表達(dá)僅表達(dá)于淋巴組織中的某些細(xì)胞：94HLA-I/II類分子的結(jié)構(gòu)HLA-I/II類分子的結(jié)構(gòu)95HLAI類和II類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)HLA抗原分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能

I類（A,B,C)a鏈(45KD)b2-m(12KD)a1+a2共顯性所有有核細(xì)胞表面提呈內(nèi)源性抗原肽；結(jié)合CD8；對CTL的識別起限制作用II類(DR，DP,DQ)a鏈(35KD)b鏈（28KD）a1+b1共顯性APC,活化的T細(xì)胞提呈外源性抗原肽；結(jié)合CD4；對Th的識別起限制作用HLAI類和II類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)HLA抗原分96三、免疫功能相關(guān)基因基因組成：HLAIII類基因HLAI類基因中免疫功能相關(guān)基因HLAII類基因中免疫功能相關(guān)基因三、免疫功能相關(guān)基因基因組成：97（一）血清補(bǔ)體成分的編碼基因

（經(jīng)典HLAIII類基因）表達(dá)產(chǎn)物為C4B,C4A,Bf,C2等補(bǔ)體成分。（一）血清補(bǔ)體成分的編碼基因

（經(jīng)典HLAIII98（二）抗原加工提呈相關(guān)基因

（HLAII類基因區(qū)免疫相關(guān)基因）蛋白酶體b亞單位基因（PSMB):編碼蛋白酶體b亞單位，參與內(nèi)源性抗原的酶解?？乖庸は嚓P(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物(TAP):參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)。TAP相關(guān)蛋白基因：參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配

和內(nèi)源性抗原的加工。HLA-III方向DRDQTAP2TAP1LMP7LMP2DMDOADPHLA-DM基因：參與外源性抗原的加工提呈HLA－DO基因：DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白（二）抗原加工提呈相關(guān)基因

（HLAII類基因區(qū)99（三）非經(jīng)典I類基因HLA-E：BCwAEFGHLA－G：主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞表面；受體為殺傷細(xì)胞表面抑制性受體；在母胎耐受中起重要作用?？杀磉_(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)；NK細(xì)胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2)的專一性配體，使NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)；在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受中起重要作用。（三）非經(jīng)典I類基因HLA-E：BCwAEFGHLA－G：主100（四）炎癥相關(guān)基因

腫瘤壞死因子基因家族：TNF，LTA，LTB產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因家族：I-KB，產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)NF－kB

（四）炎癥相關(guān)基因腫瘤壞死因子基因家族：101MHCI類相關(guān)基因家族：MIC-A,MIC-BMIC分子是NK細(xì)胞激活性受體的配體（見第14章）熱休克蛋白基因家族：HSP70基因，產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。（四）炎癥相關(guān)基因MHCI類相關(guān)基因家族：（四）炎癥相關(guān)基因102

HLA的遺傳特點(diǎn)高度多態(tài)性單體型遺傳連鎖不平衡第二節(jié)MHC的多態(tài)性HLA的遺傳特點(diǎn)第二節(jié)MHC的多態(tài)性103

多態(tài)性(Polymorphism)：群體中在同一個(gè)HLA基因座位上存在兩個(gè)或兩個(gè)以上等位基因。一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。多態(tài)性：群體中各座位等位基因數(shù)量眾多多基因性：一個(gè)個(gè)體MHC基因座位多一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性(Polymorphism)：群體中在同一個(gè)HLA基1041)復(fù)等位基因(multiplealleles)

位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。A2A10B40B16A1A2B8B351)復(fù)等位基因(multiplealleles)1052)共顯性表達(dá)(codominance):一對等位基因同為顯性稱為共顯性。在雜合子狀態(tài)下，等位基因均表達(dá)出相應(yīng)產(chǎn)物。

AB共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性。

復(fù)等位基因和共顯性導(dǎo)致了HLA的多態(tài)性。2)共顯性表達(dá)(codominance):一對等位基因同為106基因數(shù)478805256553107147合計(jì)：2641基因2006年基因數(shù)478805107DR16：所編碼HLA分子的血清型。HLA-DRB1*1602DRB1：所屬HLA基因座位。HLA等位基因命名原則

02:在編碼HLA-DR16分子的基因組內(nèi)的序號。等位基因的編號DR16：所編碼HLA分子的血清型。HLA-DRB1*160108MHC多態(tài)性的意義1.擴(kuò)大種群對抗原肽的提呈范圍，有利于維持種群的生存與延續(xù)。（HLA產(chǎn)物的多態(tài)性主要表現(xiàn)在抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同）2.不利于器官移植中供體的選擇。MHC多態(tài)性的意義109二、單體型遺傳

同一條染色體上HLA基因不同座位等位基因的特定組合稱為單體型（haplotype）。

HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個(gè)單體型。A1B8A2B35單倍型:A1、B8/A2、B35二、單體型遺傳同一條染色體上HLA基因不同座位等位基因的110主要組織相容性復(fù)合體(XXXX)111二、單體型遺傳二、單體型遺傳112

生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來自父方，一個(gè)來自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。單體型遺傳生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來自父母雙113

在隨機(jī)婚配群體中,位于不同基因座位上的兩個(gè)(或以上)等位基因連鎖在一條單倍型上的實(shí)際頻率和預(yù)期頻率有差異，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。產(chǎn)生的可能機(jī)制：自然選擇壓力。(三）連鎖不平衡在隨機(jī)婚配群體中,位于不同基因座位上的兩個(gè)(或以上)等位114連鎖不平衡HLA-DRB1※0901和HLA-DQB1※0701在北方漢族人中的頻率分別是15.6%和21.9%。按照隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應(yīng)當(dāng)是15.6%×21.9%＝0.034，即3.4%。但事實(shí)上的基因頻率為11.3%，是理論值的3.3倍。連鎖不平衡HLA-DRB1※0901和HLA-DQB1※115HLA-A2-B46在中國南方漢族人群呈LD。HLA-A1-B8-DR3在白種人群呈LD。HLA-B*5301-MICA*0201在非洲裔美國人群（波士頓地區(qū)）呈LD。HLA-A2-B46在中國南方漢族人群呈LD。116連鎖不平衡基因的分配不是完全隨機(jī)和完全自由的。有些基因常常連接在一起，即連鎖。

結(jié)果導(dǎo)致某些基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率大大提高，這就是連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)。連鎖不平衡基因的分配不是完全隨機(jī)和完全自由的。有些基因常117有利于臨床器官移植HLA配型（從無血緣關(guān)系的人群中尋找HLA匹配的器官移植供體）。不利于確定疾病的一級相關(guān)HLA基因。連鎖不平衡的意義有利于臨床器官移植HLA配型（從無血緣關(guān)系的人群中尋找HLA1181.MHC-I類分子凹槽兩端封閉，接納8-10個(gè)氨基酸殘基;MHC-II類分子凹槽兩端開放，接納13-17個(gè)氨基酸殘基2.MHC分子結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識別MHC-I類分子/內(nèi)源性抗原肽:CD8+T細(xì)胞MHC-II類分子/外源性抗原肽:CD4+T細(xì)胞第二節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用1.MHC-I類分子凹槽兩端封閉，接納8-10個(gè)氨基酸殘基;119第二節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)

P1，P2，P4，P9:錨定位（與MHC分子凹槽結(jié)合的部位，該位置的AA殘基稱錨定殘基）第二節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互120I類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因

123456789抗原肽

共同基序A*0201X

L

XXXXXX

LMVX

RXXXXXX

L

F

B*2705L:亮AA;M:甲硫AA;R:精AA；V:纈AA；F:苯丙AAI類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因1121II類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因

123456789抗原肽

共同基序

I

XXIXNXX

E

FLSDYETVVQYVDRB1*0405錨定位數(shù)量較多，組成錨定殘基的AA種類變化大II類分子結(jié)合抗原肽的HLA共同基序等位基因1122專一性（相對選擇性）包容性抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)專一性（相對選擇性）抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)123專一性（相對選擇性）HLA分子對Ag肽的識別具有一定的特異性。表現(xiàn)在錨定位和錨定殘基相對恒定?？乖呐cMHC分子的作用特點(diǎn)包容性（Flexibility)特定MHC分子所選擇的錨定殘基并非嚴(yán)格專一，而是一種類型的MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。專一性（相對選擇性）抗原肽與MHC分子的作用特點(diǎn)包容性（Fl124

意義一種MHC分子可結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異性T細(xì)胞。不同MHC分子所結(jié)合提呈同一抗原表位。不同個(gè)體對同一Ag的應(yīng)答強(qiáng)弱不等—MHC多態(tài)