化學藥物仿制藥研究的基本原則課件

化學藥物仿制藥研究的基本原則

2014.12.13

化學藥物仿制藥研究的基本原則

2014.12.13已有國家標準藥品仿制藥

從“已有國家標準藥品”到“仿制藥”-張哲峰.doc從“已有國家標準藥品”到“仿制藥”-張哲峰.doc主題內(nèi)容：一、新法規(guī)對仿制藥提出的新要求二、仿制藥研究的基本原則三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂主題內(nèi)容：一、新法規(guī)對仿制藥提出的新要求新法規(guī)對仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則2）增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查3）按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料4）強調(diào)了對比研究5）強化了工藝驗證新法規(guī)對仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則（1）仿制藥品的選擇原則第十二條仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報－－已有國家標準的藥品申請→仿制藥申請－－對象：已批準上市的非專利藥品、監(jiān)測期已過的藥品（國產(chǎn)、進口）；－－范圍：中藥-9、化學藥品-6、生物制品－15；－－目的：規(guī)?；a(chǎn)，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”（1）仿制藥品的選擇原則第十二條－－已有國家標準的藥品申請仿制藥品的選擇原則專注之一

已批準上市藥品的國家(地區(qū))以及上市的年代----由于藥品研發(fā)水平,審評標準的不均衡性,不同國家批準藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學性、規(guī)范性、可靠性較差;仿制藥品的選擇原則專注之一

已批準上市藥品的國家(地區(qū))以及

專注之二:

支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進行全面的資料查詢:

---原創(chuàng)公司

---藥理毒理研究資料

---藥理作用機制研究資料

---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學、藥效學、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結(jié)論注意:

---個案報道

---小樣本量的臨床觀察

---專家報告不能作為藥品是否安全、有效的支持資料

專注之二:

支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進行全

專注之三:

適應(yīng)癥問題

---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書;

---明確臨床治療地位需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認可及優(yōu)先推薦的藥物;

---進行優(yōu)勢比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某個需求,明確研發(fā)的價值;

專注之三:

適應(yīng)癥問題

---全面了解適應(yīng)癥專注之四:

被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài)

隨著臨床用藥時間的延長;

暴露人群的增加;

后續(xù)臨床試驗的進一步發(fā)展;

重點觀察:

---無明顯療效

---較大的毒性

---撤市專注之四:

被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài)

隨著臨床用藥時間的延長;調(diào)整審評審批策略---一方面,建立優(yōu)先審評領(lǐng)域,將審評審批力量重點傾斜,提高審評審批質(zhì)量和效率;另一方面,通過開展上市價值評估和藥物經(jīng)濟學評價,引導企業(yè)理性申報。探索建立藥品上市價值評估制度,對已有多家生產(chǎn)且不具備上市價值的品種,不予批準。調(diào)整審評審批策略---（2）增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查，并應(yīng)當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。

樣品的生產(chǎn)應(yīng)當符合本辦法第六十三條的規(guī)定強調(diào)抽樣的動態(tài)性強調(diào)仿制藥批量生產(chǎn)與其實際生產(chǎn)條件的匹配性強化生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，其結(jié)果作為審評審批的重要依據(jù)（2）增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查第七十七條強調(diào)抽樣的（3）按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料申報前完成藥學研究工作（包括中試放大與工藝驗證）。保證大生產(chǎn)工藝與申報工藝一致。（3）按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料原法規(guī)批準生產(chǎn)修改處方工藝小試中試驗證大生產(chǎn)新法規(guī)完善處方工藝批準生產(chǎn)小試中試驗證大生產(chǎn)原法規(guī)（4）對比研究張哲峰對比研究.doc判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一?！皩Ρ妊芯俊辈坏韧凇皩Ρ葯z驗”；項目應(yīng)全面、方法不僅限于原標準，但應(yīng)經(jīng)驗證。（4）對比研究CDE:仿制藥藥學對比研究用對照品

的選擇原則（1）如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，應(yīng)首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

（2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。

（3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

（4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。

CDE:仿制藥藥學對比研究用對照品

的選擇原則（1）如果原（5）工藝驗證張哲峰工藝研究與工藝驗證.doc資料8應(yīng)包括工藝驗證的資料。工藝研究的一般包括：實驗室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證。工藝驗證的目的：確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查一樣，保證工藝的一致。（5）工藝驗證（1）安全有效與質(zhì)量可控原則（2）等同性原則（3）仿品種而不是仿標準原則二、仿制藥研究的基本原則（1）安全有效與質(zhì)量可控原則二、仿制藥研究的基本原則（1）安全有效與質(zhì)量可控原則

與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過質(zhì)量一致性的確認，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果。質(zhì)量是否一致，關(guān)系到安全有效性能否橋接。（1）安全有效與質(zhì)量可控原則

與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的在研究思路上，首先要求證仿制藥與被仿制藥在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進行必要的安全性和有效性的研究和驗證。如果仿制藥在原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面均與被仿制藥一致、各項質(zhì)量指標特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指標均達到被仿制藥的質(zhì)量要求，可以認為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量一致”。如果仿制藥的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝等與被仿制藥不完全一致，但存在的差異僅可能導致藥品質(zhì)量無實質(zhì)的改變，則可以認為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量等同”（2）等同性原則在研究思路上，首先要求證仿制藥與被仿制藥在質(zhì)量上的“一致性仿制藥的研究目標是要達到安全性、有效性上與被仿制藥一致，即仿制藥的療效與被仿制藥相當、安全性不低于上市藥品。不同生產(chǎn)單位實現(xiàn)這一目標的藥學基礎(chǔ)可能不同，即可能會采用不同的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝，這可能導致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同。因此，在仿制藥的研究中，不能機械地套用已有的國家標準，需要遵循“仿品種而不是仿標準原則”，即在仿制藥的研制中，以仿制藥與被仿制藥安全性、有效性一致為目標，針對具體品種制定個性化注冊標準。國家藥品標準中收載的上市藥品的質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度等信息可以作為仿制藥質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究時應(yīng)注意如下諸方面的問題，以根據(jù)仿制藥自身特點有針對性地進行質(zhì)量控制研究，必要時在現(xiàn)有的國家藥品標準基礎(chǔ)上自行擬定注冊標準（3）仿品種而不是仿標準原則仿制藥的研究目標是要達到安全性、有效性上與被仿制藥一致，即仿其一，仿制藥和被仿制藥在原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度等方面，已有的國家藥品標準可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。其二，藥品質(zhì)量的控制需要過程控制和終點控制相互結(jié)合。由于不同生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中，對產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制方法不同，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標準的項目設(shè)置、檢測方法和限度等其一，仿制藥和被仿制藥在原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方仿品種不是仿標準.doc其三，統(tǒng)一的國家藥品標準，例如中國藥典等，在檢測項目等設(shè)置時主要是針對不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一品種質(zhì)量控制的共性問題，難以兼顧各企業(yè)產(chǎn)品的個性。對于所仿制藥中與安全性、有效性密切相關(guān)的個性化質(zhì)量控制項目在國家藥品標準中可能未做規(guī)定。其四，我國目前有多種形式的國家藥品標準，其中一些陳舊的標準存在項目不全、檢測方法的靈敏度和準確度不足、限度設(shè)置不當?shù)葐栴}。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，藥品標準中的檢測方法也需要更新。需要注意“仿品種而不是仿標準”原則中對于國家藥品標準的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導致新的安全性問題。仿品種不是仿標準.doc其三，統(tǒng)一的國家藥品標準，例如中國藥三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究（一）原料藥制備工藝研究與上市原料藥工藝完全一致

嚴格確認一致性與技術(shù)轉(zhuǎn)移類似全面的對比分析與上市原料藥工藝不完全一致

質(zhì)量不低于被仿制藥工藝的過程控制質(zhì)量對比分析——雜質(zhì)、物態(tài)、穩(wěn)定性（一）原料藥制備工藝研究與上市原料藥工藝完全一致需要關(guān)注的幾個問題工藝的選擇起始原料和試劑的選擇手性原料藥的制備工藝詳細翔實的制備工藝資料雜質(zhì)分析需要關(guān)注的幾個問題工藝的選擇工藝選擇產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿品適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的要求工藝選擇起始原料、試劑的選擇起始原料的一般要求有商業(yè)化來源（被廣泛接受）API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件（API—藥物活性成分）化學名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當越嚴格起始原料、試劑的選擇起始原料的一般要求如不能滿足上述要求……詳細說明制備工藝和質(zhì)控方法根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標準固定制備工藝和商業(yè)來源內(nèi)控標準名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、含量鑒別有關(guān)物質(zhì)——包括立體異構(gòu)體

—比旋度指標的局限性（比旋度對于一個手性中心參考價值比較大）如不能滿足上述要求……詳細、翔實的制備工藝資料一般要求原料、試劑的來源和質(zhì)量標準工藝流程圖生產(chǎn)過程描述過程控制方法參考文獻詳細、翔實的制備工藝資料一般要求工藝流程圖化學反應(yīng)和分離純化步驟起始原料和關(guān)鍵中間體及副產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)各步驟所用的溶劑、催化劑或其他助劑各步驟的操作參數(shù)（溫度、pH、壓力等）中間體進入下一工序的處理方法（分離或原位）各步驟的產(chǎn)率……工藝流程圖化學反應(yīng)和分離純化步驟生產(chǎn)過程描述所有反應(yīng)物的化學名稱、結(jié)構(gòu)式和用量各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其他助劑主要反應(yīng)設(shè)備（關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)）關(guān)鍵工序和操作的詳細說明過程控制方法和控制參數(shù)（監(jiān)測項目、參數(shù)范圍或接受標準）各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率批量規(guī)模及用途……生產(chǎn)過程描述過程控制方法生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)（溫度、壓力、pH、攪拌速度）環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級別等）反應(yīng)進程監(jiān)測（如反應(yīng)物消耗和產(chǎn)物生產(chǎn)的濃度監(jiān)測）關(guān)鍵中間體的檢驗過程控制方法原料藥雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)研究原料藥雜質(zhì)研究三個限度的含義報告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告，并報告具體的檢測數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進行定性分析，確定其化學結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標準中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)三個限度的含義原料藥雜質(zhì)研究思路以BP標準中的檢查方法及限度為參考依據(jù)

---試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合BP標準要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)——達到了研究目標

---若雜質(zhì)譜與BP標準一致，但雜質(zhì)量超過限度要求——完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料質(zhì)量）

---出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。

---若新雜質(zhì)量不超過質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標準中進行控制原料藥雜質(zhì)研究思路化學藥物仿制藥研究的基本原則課件原料藥晶型研究仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評估晶型問題的重要性,并采取相應(yīng)對策。---對文獻進行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息;---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。原料藥晶型研究仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細調(diào)研擬仿藥物是否存在多要若因規(guī)避專利等原因開發(fā)與原研產(chǎn)品不同的晶型,應(yīng)當滿足以下條件:

1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產(chǎn)的每批樣品晶型一致;

2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內(nèi)質(zhì)量符合要求;

3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當與原研產(chǎn)品生物等效;

4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原研產(chǎn)品。若因規(guī)避專利等原因開發(fā)與原研產(chǎn)品不同的晶型,應(yīng)當滿足以下條件對于各晶型都易溶于水的藥物---

關(guān)注重點:

新晶型原料藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控;

原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求;

對于難溶性的藥物,若制劑為固體或半固體制劑—

關(guān)注重點:

晶型不同是否會對生物利用度產(chǎn)生影響;

是否會對臨床安全有效性產(chǎn)生影響;對于各晶型都易溶于水的藥物---注意:

國內(nèi)早期上市的難溶性的藥物的口服固體制劑,在上市前的研究工作中可能存在未對晶型問題深入研究或關(guān)注的情況,也未與原研產(chǎn)品進行人體生物等效性試驗,因此就可能存在與進口原研產(chǎn)品是否生物等效的問題。仿制該類產(chǎn)品一定要選擇原研產(chǎn)品作為對照藥品進行仿制??！若原研產(chǎn)品與國內(nèi)早期上市的仿制藥晶型不同,一定要以原研產(chǎn)品的晶型作為仿制目標??！注意:結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容API的結(jié)構(gòu)確證中間體的結(jié)構(gòu)確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證（二）結(jié)構(gòu)確證研究結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容（二）結(jié)構(gòu)確證研究結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容分子組成——分子式結(jié)合方式——連接順序分子結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)——構(gòu)型構(gòu)象物理形態(tài)

——晶型

——粒度固態(tài)特征

——溶劑化物

……固體API的晶型、粒度關(guān)系到藥物的有效性和安全性結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容固體API的晶型、粒度關(guān)系到藥物的有效性和常用研究方法元素分析紅外吸收光譜（IR）可見-紫外吸收光譜（UV-VIS）核磁共振譜（NMR）質(zhì)譜（MS）熱分析X-射線衍射常用研究方法仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證可與標準品或上市產(chǎn)品進行對比研究，對比確證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一致性。對于不能獲得標準品或已上市產(chǎn)品進行對比的品種，則需按照新藥要求，對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進行研究。仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證可與標準品或上市產(chǎn)品進行對比研究，對比確證有對照品化合物結(jié)構(gòu)確證對照品的來源：上市的原料藥上市制劑中提取得到的原料藥質(zhì)量檢驗用對照品，如中檢所的對照品商品化的試劑等有對照品化合物結(jié)構(gòu)確證對照品的使用：提供測試樣品和對照品在相同條件和同一儀器上測得的各項圖譜和數(shù)據(jù)，若兩者圖譜和數(shù)據(jù)一致，并對重要的波譜訊號和測試數(shù)據(jù)進行了正確解析，即可得出兩者結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論對照品的使用：有文獻數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證文獻數(shù)據(jù)可以對結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。有文獻數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證參考文獻的使用能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息注意對參考文獻出處的權(quán)威性、文獻提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進行分析。解析應(yīng)在文獻資料相同的條件下進行測試，注意取得的數(shù)據(jù)、圖譜與文獻數(shù)據(jù)、圖譜的一致性并參考文獻對所取得的數(shù)據(jù)和圖譜信息進行正確、合理地解釋或歸屬。參考文獻的使用無對照品和文獻數(shù)據(jù)的化合物缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料，因此需要進行全面的研究，提供充分的試驗圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝研究）以充分確證化合物結(jié)構(gòu)。無對照品和文獻數(shù)據(jù)的化合物缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性常見問題未針對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點進行全面確證對照品選擇不合理測試條件選擇不合理測定條件與文獻數(shù)據(jù)不一致無綜合解析常見問題未針對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點進行全面確證小結(jié)基本原則——質(zhì)量不降低好的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的差的質(zhì)量也是生產(chǎn)出來的結(jié)構(gòu)確證不能脫離生產(chǎn)工藝小結(jié)基本原則——質(zhì)量不降低四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂（一）概述1、質(zhì)量研究的重要意義質(zhì)量一致性的含義：物質(zhì)基礎(chǔ)一致——藥學研究治療作用一致——臨床試驗質(zhì)量一致性的判斷對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價（一）概述1、質(zhì)量研究的重要意義2、質(zhì)量研究與各項研究間的關(guān)系質(zhì)量研究處方工藝化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。質(zhì)量標準為提出科學、可行的質(zhì)量標準奠定基礎(chǔ)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法，同時穩(wěn)定性研究結(jié)果為質(zhì)控方法和限度的確定提供科學依據(jù)。2、質(zhì)量研究與各項研究間的關(guān)系質(zhì)量研究化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化3、國內(nèi)目前存在的主要問題★質(zhì)量研究：根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，進行全面、系統(tǒng)、科學的質(zhì)量研究，包括一些驗證性工作。按照國家標準，對三批仿制藥和一批被仿制藥進行對比檢驗，僅根據(jù)檢驗結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。選取上市藥品作為被仿制藥，進行質(zhì)量對比研究，根據(jù)對比研究結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量?！镔|(zhì)量標準：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，制訂切實可行的質(zhì)量標準，盲目照搬國家標準，導致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。3、國內(nèi)目前存在的主要問題（二）質(zhì)量研究的基本思路總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)品的特點及具體的工藝開展研究。仿品種而不是仿標準對比性質(zhì)量研究探索性質(zhì)量研究（二）質(zhì)量研究的基本思路總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)仿品種而不是仿標準：質(zhì)量標準應(yīng)該是個性化的國家標準體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求國家標準是重要的參考依據(jù)國家標準具有歷史局限性仿品種而不是仿標準：對比性質(zhì)量研究——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法核心：“對比研究”而非“對比檢驗”被仿制藥的選擇：首選原發(fā)廠產(chǎn)品其次選擇在上市前已做過系統(tǒng)的藥學、藥理毒理、臨床實驗的產(chǎn)品再次通過對不同廠家生產(chǎn)的同品種進行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時間一致。對比性質(zhì)量研究——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法對比項目的確立：參考標準要素，設(shè)置常規(guī)研究項目根據(jù)品種具體特點，確定針對性研究項目分析方法的選擇：通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。由于合成工藝或處方工藝等各不相同，質(zhì)量標準也可能不完全一致，需根據(jù)仿制藥和被仿制藥的特點，確定合理的分析方法。對比項目的確立：對比結(jié)果的分析：結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結(jié)果。例如：熔點差異-晶型問題-純度問題分析：工藝&結(jié)晶水/溶劑&雜質(zhì)……☆如能夠獲得國家標準和/或上市產(chǎn)品：參考國家標準和/或已上市產(chǎn)品的信息進行研究；☆如不能夠獲得國家標準和上市產(chǎn)品，或以上是產(chǎn)品的上市基礎(chǔ)比較薄弱：探索性質(zhì)量研究——仿制藥與新藥是一致的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進行規(guī)范的研究。對比結(jié)果的分析：（三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容1、原料藥質(zhì)量研究總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進行。研究項目（1）在分析國家標準全面性的基礎(chǔ)上，考慮原料藥具體特點，確定針對性研究項目，揭示產(chǎn)品質(zhì)量情況。（2）對比國內(nèi)外同品種的質(zhì)量標準，避免研究項目的缺漏。（3）密切聯(lián)系制備工藝，確定針對性研究項目。（4）關(guān)注檢測項目的互補性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。（三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容1、原料藥質(zhì)量研究分析方法的選擇與驗證：在分析國家標準方法的適用性、先進性的基礎(chǔ)上，方法學研究側(cè)重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用于在研產(chǎn)品，若研究結(jié)果提示方法適用，則可沿用國家標準中的方法；若需要建立新的檢測方法，則應(yīng)證明新方法更適用。分析方法的選擇與驗證：基本理化性質(zhì)：國家標準中已有明確規(guī)定，如性狀、溶解性、熔點、比旋度、吸收系數(shù)等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質(zhì)量原因&工藝原因）理化檢查盡量采用國家標準中的方法?；纠砘再|(zhì)：鑒別：重點考察方法的專屬性△關(guān)注不同原理的方法相結(jié)合以起到互補作用?！饕话闱闆r下，化學法（或光譜法）+色譜法+鹽基或酸根鑒別?！骼硐氲蔫b別試驗應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。用途表象色譜法結(jié)構(gòu)相似化合物、同系物等的區(qū)分TLC法（色譜行為、斑點顏色）HPLC（色譜行為）化學法特定官能團或特定結(jié)構(gòu)化合物的特性反應(yīng)產(chǎn)生顏色、熒光、沉淀、氣體等現(xiàn)象光譜法IR法用于組分單一、結(jié)構(gòu)明確的有機原料藥反映較多的結(jié)構(gòu)信息UV法含有能吸收紫外光的基團而顯示特征吸收光譜反映的結(jié)構(gòu)信息較少，盡量不用單一吸收峰作鑒別依據(jù)鑒別：重點考察方法的專屬性用途表象色譜法結(jié)構(gòu)相似化合物、同系檢查：通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個方面的內(nèi)容，重點驗證方法的專屬性、靈敏度、準確性。粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑的原料藥。多晶型：熔點、IR法、粉末X-射線衍射、熱分析等，同質(zhì)異晶，有效晶型。檢查：有關(guān)物質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物）：化學法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測方法?！麟s質(zhì)種類和含量的對比種類不一致：按照ICH指導原則，對新雜質(zhì)進行研究種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低雜質(zhì)含量△有關(guān)物質(zhì)（HPLC）中需考慮不同波長、不同檢測原理方法的對比，以針對不同特征的雜質(zhì)。有關(guān)物質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物）：化學法、光譜法、色譜法等，因殘留溶劑：GC法，在制備過程中使用/生成的有機溶劑△有機殘留溶劑與制備工藝密切相關(guān)△需結(jié)合其制劑的臨床應(yīng)用來考察如何對可能殘留的溶劑進行研究。關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物制備過程中生成的有機溶劑。如，甲醇鈉甲醇所用溶劑中含有的其它溶劑。如，甲苯痕量苯殘留溶劑：GC法，在制備過程中使用/生成的有機溶劑異構(gòu)體：△單一光學活性手性藥物中的對映異構(gòu)體△兩個對映體組合藥物中的兩對映體比例△幾何異構(gòu)中的順反異構(gòu)體△芳香體系中的位置異構(gòu)體異構(gòu)體：含量測定：在有關(guān)物質(zhì)采用專屬性較好的HPLC法嚴格控制的前提下，則含量測定方法可側(cè)重于方法的準確性，一般可首選容量分析法。含量測定：驗證項目：—鑒別—雜質(zhì)檢查—限度試驗、定量試驗—定量測定—含量測定—其他特定項目驗證內(nèi)容：方法的專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。驗證項目：1、基本原則不低于已有的國家藥品標準執(zhí)行國家標準：國家標準適用于在研產(chǎn)品，且國家標準可以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。執(zhí)行注冊標準：國家標準不適用于在研產(chǎn)品，或國家標準不能夠有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)注擬定的注冊標準的項目設(shè)置的全面性，方法建立的先進性，限度確定的合理性。（四）質(zhì)量標準的建立

1、基本原則（四）質(zhì)量標準的建立

項目設(shè)置的全面性在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥物的特定確定，以達到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。需要以能否有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量作為標準，而不能以國家標準是否設(shè)立作為標準。針對產(chǎn)品自身特點的需要方法建立的先進性通過方法學研究考察國家標準中的方法是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的檢測方法是否合理可行。限度確定的合理性通過研究考察國家標準中的限度是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的限度是否合理可行。

項目設(shè)置的全面性質(zhì)量標準起草說明內(nèi)容：各項目設(shè)置及限度確定的依據(jù)（列出有關(guān)研究數(shù)據(jù)、實測數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)）部分研究項目未訂入質(zhì)量標準的理由方法研究中出現(xiàn)的問題及操作注意事項……質(zhì)量標準起草說明內(nèi)容：（五）結(jié)語參考國家標準、被仿制藥的可獲得信息，結(jié)合仿制藥的特點進行質(zhì)量研究。充分運用對比研究這一重要研究方法結(jié)合質(zhì)量控制研究的其他工作、臨床研究工作判斷仿制藥與被仿制藥的一致性藥品質(zhì)量需通過過程控制和終點控制相結(jié)合，質(zhì)量標準——終點控制科學合理的藥品質(zhì)量標準應(yīng)能反應(yīng)產(chǎn)品特征和質(zhì)量的變化情況，有效的控制產(chǎn)品批間質(zhì)量一致，保證體內(nèi)用藥的安全有效。（五）結(jié)語參考國家標準、被仿制藥的可獲得信息，結(jié)合仿制藥的特

化學藥物仿制藥研究的基本原則

2014.12.13

化學藥物仿制藥研究的基本原則

2014.12.13已有國家標準藥品仿制藥

從“已有國家標準藥品”到“仿制藥”-張哲峰.doc從“已有國家標準藥品”到“仿制藥”-張哲峰.doc主題內(nèi)容：一、新法規(guī)對仿制藥提出的新要求二、仿制藥研究的基本原則三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂主題內(nèi)容：一、新法規(guī)對仿制藥提出的新要求新法規(guī)對仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則2）增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查3）按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料4）強調(diào)了對比研究5）強化了工藝驗證新法規(guī)對仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則（1）仿制藥品的選擇原則第十二條仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報－－已有國家標準的藥品申請→仿制藥申請－－對象：已批準上市的非專利藥品、監(jiān)測期已過的藥品（國產(chǎn)、進口）；－－范圍：中藥-9、化學藥品-6、生物制品－15；－－目的：規(guī)?；a(chǎn)，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”（1）仿制藥品的選擇原則第十二條－－已有國家標準的藥品申請仿制藥品的選擇原則專注之一

已批準上市藥品的國家(地區(qū))以及上市的年代----由于藥品研發(fā)水平,審評標準的不均衡性,不同國家批準藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學性、規(guī)范性、可靠性較差;仿制藥品的選擇原則專注之一

已批準上市藥品的國家(地區(qū))以及

專注之二:

支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進行全面的資料查詢:

---原創(chuàng)公司

---藥理毒理研究資料

---藥理作用機制研究資料

---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學、藥效學、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結(jié)論注意:

---個案報道

---小樣本量的臨床觀察

---專家報告不能作為藥品是否安全、有效的支持資料

專注之二:

支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進行全

專注之三:

適應(yīng)癥問題

---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書;

---明確臨床治療地位需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認可及優(yōu)先推薦的藥物;

---進行優(yōu)勢比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某個需求,明確研發(fā)的價值;

專注之三:

適應(yīng)癥問題

---全面了解適應(yīng)癥專注之四:

被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài)

隨著臨床用藥時間的延長;

暴露人群的增加;

后續(xù)臨床試驗的進一步發(fā)展;

重點觀察:

---無明顯療效

---較大的毒性

---撤市專注之四:

被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài)

隨著臨床用藥時間的延長;調(diào)整審評審批策略---一方面,建立優(yōu)先審評領(lǐng)域,將審評審批力量重點傾斜,提高審評審批質(zhì)量和效率;另一方面,通過開展上市價值評估和藥物經(jīng)濟學評價,引導企業(yè)理性申報。探索建立藥品上市價值評估制度,對已有多家生產(chǎn)且不具備上市價值的品種,不予批準。調(diào)整審評審批策略---（2）增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查，并應(yīng)當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。

樣品的生產(chǎn)應(yīng)當符合本辦法第六十三條的規(guī)定強調(diào)抽樣的動態(tài)性強調(diào)仿制藥批量生產(chǎn)與其實際生產(chǎn)條件的匹配性強化生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，其結(jié)果作為審評審批的重要依據(jù)（2）增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查第七十七條強調(diào)抽樣的（3）按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料申報前完成藥學研究工作（包括中試放大與工藝驗證）。保證大生產(chǎn)工藝與申報工藝一致。（3）按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料原法規(guī)批準生產(chǎn)修改處方工藝小試中試驗證大生產(chǎn)新法規(guī)完善處方工藝批準生產(chǎn)小試中試驗證大生產(chǎn)原法規(guī)（4）對比研究張哲峰對比研究.doc判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一?！皩Ρ妊芯俊辈坏韧凇皩Ρ葯z驗”；項目應(yīng)全面、方法不僅限于原標準，但應(yīng)經(jīng)驗證。（4）對比研究CDE:仿制藥藥學對比研究用對照品

的選擇原則（1）如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，應(yīng)首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

（2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。

（3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

（4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。

CDE:仿制藥藥學對比研究用對照品

的選擇原則（1）如果原（5）工藝驗證張哲峰工藝研究與工藝驗證.doc資料8應(yīng)包括工藝驗證的資料。工藝研究的一般包括：實驗室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證。工藝驗證的目的：確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查一樣，保證工藝的一致。（5）工藝驗證（1）安全有效與質(zhì)量可控原則（2）等同性原則（3）仿品種而不是仿標準原則二、仿制藥研究的基本原則（1）安全有效與質(zhì)量可控原則二、仿制藥研究的基本原則（1）安全有效與質(zhì)量可控原則

與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過質(zhì)量一致性的確認，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果。質(zhì)量是否一致，關(guān)系到安全有效性能否橋接。（1）安全有效與質(zhì)量可控原則

與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的在研究思路上，首先要求證仿制藥與被仿制藥在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進行必要的安全性和有效性的研究和驗證。如果仿制藥在原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面均與被仿制藥一致、各項質(zhì)量指標特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指標均達到被仿制藥的質(zhì)量要求，可以認為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量一致”。如果仿制藥的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝等與被仿制藥不完全一致，但存在的差異僅可能導致藥品質(zhì)量無實質(zhì)的改變，則可以認為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量等同”（2）等同性原則在研究思路上，首先要求證仿制藥與被仿制藥在質(zhì)量上的“一致性仿制藥的研究目標是要達到安全性、有效性上與被仿制藥一致，即仿制藥的療效與被仿制藥相當、安全性不低于上市藥品。不同生產(chǎn)單位實現(xiàn)這一目標的藥學基礎(chǔ)可能不同，即可能會采用不同的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝，這可能導致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同。因此，在仿制藥的研究中，不能機械地套用已有的國家標準，需要遵循“仿品種而不是仿標準原則”，即在仿制藥的研制中，以仿制藥與被仿制藥安全性、有效性一致為目標，針對具體品種制定個性化注冊標準。國家藥品標準中收載的上市藥品的質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度等信息可以作為仿制藥質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究時應(yīng)注意如下諸方面的問題，以根據(jù)仿制藥自身特點有針對性地進行質(zhì)量控制研究，必要時在現(xiàn)有的國家藥品標準基礎(chǔ)上自行擬定注冊標準（3）仿品種而不是仿標準原則仿制藥的研究目標是要達到安全性、有效性上與被仿制藥一致，即仿其一，仿制藥和被仿制藥在原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度等方面，已有的國家藥品標準可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。其二，藥品質(zhì)量的控制需要過程控制和終點控制相互結(jié)合。由于不同生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中，對產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制方法不同，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標準的項目設(shè)置、檢測方法和限度等其一，仿制藥和被仿制藥在原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方仿品種不是仿標準.doc其三，統(tǒng)一的國家藥品標準，例如中國藥典等，在檢測項目等設(shè)置時主要是針對不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一品種質(zhì)量控制的共性問題，難以兼顧各企業(yè)產(chǎn)品的個性。對于所仿制藥中與安全性、有效性密切相關(guān)的個性化質(zhì)量控制項目在國家藥品標準中可能未做規(guī)定。其四，我國目前有多種形式的國家藥品標準，其中一些陳舊的標準存在項目不全、檢測方法的靈敏度和準確度不足、限度設(shè)置不當?shù)葐栴}。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，藥品標準中的檢測方法也需要更新。需要注意“仿品種而不是仿標準”原則中對于國家藥品標準的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導致新的安全性問題。仿品種不是仿標準.doc其三，統(tǒng)一的國家藥品標準，例如中國藥三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究三、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究（一）原料藥制備工藝研究與上市原料藥工藝完全一致

嚴格確認一致性與技術(shù)轉(zhuǎn)移類似全面的對比分析與上市原料藥工藝不完全一致

質(zhì)量不低于被仿制藥工藝的過程控制質(zhì)量對比分析——雜質(zhì)、物態(tài)、穩(wěn)定性（一）原料藥制備工藝研究與上市原料藥工藝完全一致需要關(guān)注的幾個問題工藝的選擇起始原料和試劑的選擇手性原料藥的制備工藝詳細翔實的制備工藝資料雜質(zhì)分析需要關(guān)注的幾個問題工藝的選擇工藝選擇產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿品適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的要求工藝選擇起始原料、試劑的選擇起始原料的一般要求有商業(yè)化來源（被廣泛接受）API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件（API—藥物活性成分）化學名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當越嚴格起始原料、試劑的選擇起始原料的一般要求如不能滿足上述要求……詳細說明制備工藝和質(zhì)控方法根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標準固定制備工藝和商業(yè)來源內(nèi)控標準名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、含量鑒別有關(guān)物質(zhì)——包括立體異構(gòu)體

—比旋度指標的局限性（比旋度對于一個手性中心參考價值比較大）如不能滿足上述要求……詳細、翔實的制備工藝資料一般要求原料、試劑的來源和質(zhì)量標準工藝流程圖生產(chǎn)過程描述過程控制方法參考文獻詳細、翔實的制備工藝資料一般要求工藝流程圖化學反應(yīng)和分離純化步驟起始原料和關(guān)鍵中間體及副產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)各步驟所用的溶劑、催化劑或其他助劑各步驟的操作參數(shù)（溫度、pH、壓力等）中間體進入下一工序的處理方法（分離或原位）各步驟的產(chǎn)率……工藝流程圖化學反應(yīng)和分離純化步驟生產(chǎn)過程描述所有反應(yīng)物的化學名稱、結(jié)構(gòu)式和用量各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其他助劑主要反應(yīng)設(shè)備（關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)）關(guān)鍵工序和操作的詳細說明過程控制方法和控制參數(shù)（監(jiān)測項目、參數(shù)范圍或接受標準）各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率批量規(guī)模及用途……生產(chǎn)過程描述過程控制方法生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)（溫度、壓力、pH、攪拌速度）環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級別等）反應(yīng)進程監(jiān)測（如反應(yīng)物消耗和產(chǎn)物生產(chǎn)的濃度監(jiān)測）關(guān)鍵中間體的檢驗過程控制方法原料藥雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)研究原料藥雜質(zhì)研究三個限度的含義報告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告，并報告具體的檢測數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進行定性分析，確定其化學結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標準中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)三個限度的含義原料藥雜質(zhì)研究思路以BP標準中的檢查方法及限度為參考依據(jù)

---試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合BP標準要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)——達到了研究目標

---若雜質(zhì)譜與BP標準一致，但雜質(zhì)量超過限度要求——完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料質(zhì)量）

---出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。

---若新雜質(zhì)量不超過質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標準中進行控制原料藥雜質(zhì)研究思路化學藥物仿制藥研究的基本原則課件原料藥晶型研究仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評估晶型問題的重要性,并采取相應(yīng)對策。---對文獻進行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息;---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。原料藥晶型研究仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細調(diào)研擬仿藥物是否存在多要若因規(guī)避專利等原因開發(fā)與原研產(chǎn)品不同的晶型,應(yīng)當滿足以下條件:

1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產(chǎn)的每批樣品晶型一致;

2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內(nèi)質(zhì)量符合要求;

3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當與原研產(chǎn)品生物等效;

4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原研產(chǎn)品。若因規(guī)避專利等原因開發(fā)與原研產(chǎn)品不同的晶型,應(yīng)當滿足以下條件對于各晶型都易溶于水的藥物---

關(guān)注重點:

新晶型原料藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控;

原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求;

對于難溶性的藥物,若制劑為固體或半固體制劑—

關(guān)注重點:

晶型不同是否會對生物利用度產(chǎn)生影響;

是否會對臨床安全有效性產(chǎn)生影響;對于各晶型都易溶于水的藥物---注意:

國內(nèi)早期上市的難溶性的藥物的口服固體制劑,在上市前的研究工作中可能存在未對晶型問題深入研究或關(guān)注的情況,也未與原研產(chǎn)品進行人體生物等效性試驗,因此就可能存在與進口原研產(chǎn)品是否生物等效的問題。仿制該類產(chǎn)品一定要選擇原研產(chǎn)品作為對照藥品進行仿制??！若原研產(chǎn)品與國內(nèi)早期上市的仿制藥晶型不同,一定要以原研產(chǎn)品的晶型作為仿制目標！！注意:結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容API的結(jié)構(gòu)確證中間體的結(jié)構(gòu)確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證（二）結(jié)構(gòu)確證研究結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容（二）結(jié)構(gòu)確證研究結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容分子組成——分子式結(jié)合方式——連接順序分子結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)——構(gòu)型構(gòu)象物理形態(tài)

——晶型

——粒度固態(tài)特征

——溶劑化物

……固體API的晶型、粒度關(guān)系到藥物的有效性和安全性結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容固體API的晶型、粒度關(guān)系到藥物的有效性和常用研究方法元素分析紅外吸收光譜（IR）可見-紫外吸收光譜（UV-VIS）核磁共振譜（NMR）質(zhì)譜（MS）熱分析X-射線衍射常用研究方法仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證可與標準品或上市產(chǎn)品進行對比研究，對比確證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一致性。對于不能獲得標準品或已上市產(chǎn)品進行對比的品種，則需按照新藥要求，對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進行研究。仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證可與標準品或上市產(chǎn)品進行對比研究，對比確證有對照品化合物結(jié)構(gòu)確證對照品的來源：上市的原料藥上市制劑中提取得到的原料藥質(zhì)量檢驗用對照品，如中檢所的對照品商品化的試劑等有對照品化合物結(jié)構(gòu)確證對照品的使用：提供測試樣品和對照品在相同條件和同一儀器上測得的各項圖譜和數(shù)據(jù)，若兩者圖譜和數(shù)據(jù)一致，并對重要的波譜訊號和測試數(shù)據(jù)進行了正確解析，即可得出兩者結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論對照品的使用：有文獻數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證文獻數(shù)據(jù)可以對結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。有文獻數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證參考文獻的使用能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息注意對參考文獻出處的權(quán)威性、文獻提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進行分析。解析應(yīng)在文獻資料相同的條件下進行測試，注意取得的數(shù)據(jù)、圖譜與文獻數(shù)據(jù)、圖譜的一致性并參考文獻對所取得的數(shù)據(jù)和圖譜信息進行正確、合理地解釋或歸屬。參考文獻的使用無對照品和文獻數(shù)據(jù)的化合物缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料，因此需要進行全面的研究，提供充分的試驗圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝研究）以充分確證化合物結(jié)構(gòu)。無對照品和文獻數(shù)據(jù)的化合物缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性常見問題未針對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點進行全面確證對照品選擇不合理測試條件選擇不合理測定條件與文獻數(shù)據(jù)不一致無綜合解析常見問題未針對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點進行全面確證小結(jié)基本原則——質(zhì)量不降低好的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的差的質(zhì)量也是生產(chǎn)出來的結(jié)構(gòu)確證不能脫離生產(chǎn)工藝小結(jié)基本原則——質(zhì)量不降低四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂（一）概述1、質(zhì)量研究的重要意義質(zhì)量一致性的含義：物質(zhì)基礎(chǔ)一致——藥學研究治療作用一致——臨床試驗質(zhì)量一致性的判斷對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價（一）概述1、質(zhì)量研究的重要意義2、質(zhì)量研究與各項研究間的關(guān)系質(zhì)量研究處方工藝化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。質(zhì)量標準為提出科學、可行的質(zhì)量標準奠定基礎(chǔ)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法，同時穩(wěn)定性研究結(jié)果為質(zhì)控方法和限度的確定提供科學依據(jù)。2、質(zhì)量研究與各項研究間的關(guān)系質(zhì)量研究化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化3、國內(nèi)目前存在的主要問題★質(zhì)量研究：根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，進行全面、系統(tǒng)、科學的質(zhì)量研究，包括一些驗證性工作。按照國家標準，對三批仿制藥和一批被仿制藥進行對比檢驗，僅根據(jù)檢驗結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。選取上市藥品作為被仿制藥，進行質(zhì)量對比研究，根據(jù)對比研究結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量?！镔|(zhì)量標準：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，制訂切實可行的質(zhì)量標準，盲目照搬國家標準，導致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。3、國內(nèi)目前存在的主要問題（二）質(zhì)量研究的基本思路總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)品的特點及具體的工藝開展研究。仿品種而不是仿標準對比性質(zhì)量研究探索性質(zhì)量研究（二）質(zhì)量研究的基本思路總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)仿品種而不是仿標準：質(zhì)量標準應(yīng)該是個性化的國家標準體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求國家標準是重要的參考依據(jù)國家標準具有歷史局限性仿品種而不是仿標準：對比性質(zhì)量研究——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法核心：“對比研究”而非“對比檢驗”被仿制藥的選擇：首選原發(fā)廠產(chǎn)品其次選擇在上市前已做過系統(tǒng)的藥學、藥理毒理、臨床實驗的產(chǎn)品再次通過對不同廠家生產(chǎn)的同品種進行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時間一致。對比性質(zhì)量研究——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法對比項目的確立：參考標準要素，設(shè)置常規(guī)研究項目根據(jù)品種具體特點，確定針對性研究項目分析方法的選擇：通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。由于合成工藝或處方工藝等各不相同，質(zhì)量標準也可能不完全一致，需根據(jù)仿制藥和被仿制藥的特點，確定合理的分析方法。對比項目的確立：對比結(jié)果的分析：結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結(jié)果。例如：熔點差異-晶型問題-純度問題分析：工藝&結(jié)晶水/溶劑&雜質(zhì)……☆如能夠獲得國家標準和/或上市產(chǎn)品：參考國家標準和/或已上市產(chǎn)品的信息進行研究；☆如不能夠獲得國家標準和上市產(chǎn)品，或以上是產(chǎn)品的上市基礎(chǔ)比較薄弱：探索性質(zhì)量研究——仿制藥與新藥是一致的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進行規(guī)范的研究。對比結(jié)果的分析：（三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容1、原料藥質(zhì)量研究總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進行。研究項目（1）在分析國家標準全面性的基礎(chǔ)上，考慮原料藥具體特點，確定針對性研究項目，揭示產(chǎn)品質(zhì)量情況。