2022醛糖還原酶和抑制劑在糖尿病視網(wǎng)膜病變中作用研究進(jìn)展(全文)

2022醛糖還原酶和抑制劑在糖尿病視網(wǎng)膜病變中作用研究進(jìn)展（全文）糖尿病的發(fā)生與葡萄糖生理水平的改變有關(guān)，并且經(jīng)常伴隨著一些長期的并發(fā)癥，即視網(wǎng)膜病變、腎病和心血管疾病。醛糖還原酶（AR）是醛酮還原酶超家族的一種酶，在葡萄糖代謝的多元醇途徑中催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇。在這種情況下，醛糖還原酶抑制劑（ARIs）已經(jīng)受到了全世界的廣泛關(guān)注[1]。ARIs通過多元醇途徑降低山梨醇通量可能成為治療糖尿病主要并發(fā)癥的新目標(biāo)。本文簡要概述了醛糖還原酶在視網(wǎng)膜病變的作用研究進(jìn)展，以及它們在治療和處理視網(wǎng)膜病變的潛在用途。所開發(fā)的ARI在結(jié)構(gòu)上各不相同，并且ARI的代表性結(jié)構(gòu)類別包括①羧酸衍生物（如依帕司他，Alrestatin，Zopalrestat，Zenarestat，Ponalrestat，Lidorestat和托雷斯塔），②螺乙內(nèi)酰胺和相關(guān)的環(huán)酰胺（如索比尼，Minalrestat和菲達(dá)司他)和③酚類衍生物（與苯并吡喃-4-酮和查爾酮相關(guān)）。在這些抑制劑中，依帕司他是迄今為止市場上可獲得的抑制劑。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是常見的微血管疾病之一，也是糖尿病患者最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥。DR已被證明與卒中，心肌梗死（MI），心力衰竭（HF)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，提示視網(wǎng)膜病變程度較高的患者似乎對上述每個(gè)結(jié)果都具有更高的風(fēng)險(xiǎn)，因此視網(wǎng)膜信息可能為患者未來包括死亡在內(nèi)的血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供有價(jià)值的見解[2]。過去，AR在其發(fā)病機(jī)制中的作用一直備受關(guān)注。AR與早期糖尿病視網(wǎng)膜病變之間的一些關(guān)聯(lián)已被詳細(xì)描述，包括AR在視網(wǎng)膜中的定位，增加AR活性在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞損失和無細(xì)胞毛細(xì)血管形成中的作用，毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性增加和血-視網(wǎng)膜屏障破壞，增加白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，晚期增殖性DR的新血管生成（如從糖尿病動(dòng)物模型中觀察的）和半乳糖喂養(yǎng)[3-6]。此外，AR與其他致病因素如糖基化終產(chǎn)物（AGE）的形成;氧化亞硝化應(yīng)激;激活蛋白激酶C（PKC），絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和多聚ADP-核糖聚合酶活化;炎癥和生長因子失衡之間相互作用的潛在機(jī)制已經(jīng)被研究[7]。迄今為止，在幾乎所有被測試的動(dòng)物模型中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AR抑制劑可以預(yù)防糖尿病性白內(nèi)障的形成。人們相信AR抑制作用可以減少氧化應(yīng)激和視網(wǎng)膜新血管生成。在氧誘導(dǎo)性視網(wǎng)膜病變（OIR）小鼠模型中，將天大的正常和AR缺陷小鼠暴露于75%的氧氣中5天，然后恢復(fù)到正常室內(nèi)空氣中。分析血管閉塞、新血管生成和血管滲漏等參數(shù)。與正常的OIR視網(wǎng)膜相比，AR缺陷的OIR視網(wǎng)膜中央視網(wǎng)膜血管閉塞區(qū)明顯縮小，新血管生成減少，血管滲漏減少。AR缺陷的OIR視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激和神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)也顯著減少。此外，缺血區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)減少，新生血管區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)增加，發(fā)現(xiàn)AR缺乏。有趣的是，AR缺陷型OIR視網(wǎng)膜中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF），p-Erk，p-Akt和p-IκB的表達(dá)水平顯著降低，表明AR缺陷減少了OIR小鼠模型中的視網(wǎng)膜血管變化，并AR可能是缺血誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變的潛在治療靶點(diǎn)[8]。在另一項(xiàng)研究中，對鏈脲佐菌素（STZ）治療的糖尿病大鼠的糖尿病相關(guān)性白內(nèi)障形成、視網(wǎng)膜氧化亞硝化應(yīng)激水平、膠質(zhì)細(xì)胞活化和細(xì)胞凋亡進(jìn)行了在體評價(jià)。非達(dá)司他（fidarestat）治療阻止了糖尿病性白內(nèi)障的形成，成功地抵消了視網(wǎng)膜亞硝化應(yīng)激和多聚ADP-核糖聚合酶的激活以及膠質(zhì)細(xì)胞的激活。它還可以防止硝基酪氨酸，聚ADP-核糖的積累，和細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)支持AR在糖尿病相關(guān)性白內(nèi)障形成中的重要作用，以及視網(wǎng)膜氧化-亞硝化應(yīng)激、神經(jīng)膠質(zhì)激活和細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果為AR抑制劑的開發(fā)提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)，如用于預(yù)防和治療糖尿病性眼部并發(fā)癥的非達(dá)司他[9]。矛盾的是，并非所有糖尿病患者都會(huì)出現(xiàn)眼部并發(fā)癥。一些代謝控制不良的糖尿病患者似乎可以預(yù)防視網(wǎng)膜病變，而其他有良好代謝控制史的患者則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。這些觀察結(jié)果表明，一些危險(xiǎn)因素可能會(huì)影響糖尿病患者發(fā)生白內(nèi)障和/或視網(wǎng)膜病變的可能性。似乎AR基因表達(dá)水平升高可能會(huì)增加糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究了攜帶人AR的轉(zhuǎn)基因小鼠品系對糖尿病誘導(dǎo)的白內(nèi)障的發(fā)病和嚴(yán)重程度的影響。純合轉(zhuǎn)基因的AR-TG小鼠表現(xiàn)出條件性白內(nèi)障表型，僅在誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性糖尿病后才發(fā)生晶狀體空泡和白內(nèi)障相關(guān)的結(jié)構(gòu)變化;在有或沒有實(shí)驗(yàn)性糖尿病誘導(dǎo)的AR-TG雜合子或非轉(zhuǎn)基因小鼠中沒有觀察到這種變化。非糖尿病AR-TG小鼠晶狀體沒有顯示出結(jié)構(gòu)變化，即使它們晶狀體山梨醇水平幾乎與糖尿病AR-TG晶狀體顯示早期白內(nèi)障跡象一樣高。然而，AR的過度表達(dá)導(dǎo)致激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）和c-JunN末端（JNK1/2）的總水平的比例增加，這些激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）已知分別參與細(xì)胞生長和凋亡[10-12]。糖尿病誘導(dǎo)后，與非糖尿病對照組相比，AR-TG而不是WT對照組的磷酸化水平以及總ERK1/2和JNK1/2水平降低。這些結(jié)果表明，在高血糖和胰島素缺乏的情況下高AR表達(dá)可能構(gòu)成顯著的危險(xiǎn)因素，可能使晶狀體易于通過ERK和JNK途徑干擾信號(hào)傳導(dǎo)，從而改變對晶狀體透明度和體內(nèi)平衡至關(guān)重要的細(xì)胞生長和凋亡的平衡[13]。然而，在對胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲研究中，使用索比尼或安慰劑的AR抑制劑的一般經(jīng)驗(yàn)被發(fā)現(xiàn)令人失望，因?yàn)橹委熃M和安慰劑組之間沒有顯著差異。不幸的是，在治療過程中，大約有7%的受試者注意到了山梨醇的過敏。雷帕斯它（Ponalrestat）在小組患者中進(jìn)行了測試，在DR中也沒有顯示出任何益處[14]，也沒有進(jìn)行AR抑制劑局部角膜給藥的試驗(yàn)[15]。最近，由于疾病進(jìn)展及其嚴(yán)重程度的巨大變異性，分子遺傳學(xué)的進(jìn)展使得研究能夠辨別具有相似風(fēng)險(xiǎn)因素的患者個(gè)體基因?qū)R發(fā)展和進(jìn)展的影響。AR基因啟動(dòng)子的多態(tài)性在某些民族群體中被認(rèn)為是改變其基因表達(dá)的重要因素。在有限數(shù)量的2型糖尿病患者中，AR基因分型顯示C-106T多態(tài)性是這些患者發(fā)生視網(wǎng)膜并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[16]。其中一些在世界各地的多個(gè)系列中顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相關(guān)性;然而，與DR的確切遺傳相關(guān)性還沒有一致的報(bào)道。一項(xiàng)薈萃分析確定了23項(xiàng)研究[17]，一氧化氮合酶分析的平均得分為7.52，其中包括4313例DR病例和5128例糖尿?。―M）對照病例。在整體分析中，AR基因C-106T多態(tài)性與DR易感性有顯著相關(guān)性。在按DM類型和種族分層的亞組中，在DM1型、東亞人群和中東人群中發(fā)現(xiàn)DR的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。與DR對照組相比，發(fā)現(xiàn)以下相關(guān)性:C-106T（OR=0.91）、CT+TT與CC（OR=0.75）、CT與CC（OR=0.86）。這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示，糖尿病患者AR基因C-106T多態(tài)性與DR易感性之間存在顯著的相關(guān)性。具有AR基因等位基因T和CT+TT基因型的DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)較低。除了與DR的病因有關(guān)外，AR還與自身免疫介導(dǎo)的葡萄膜炎的病因有關(guān)。早期的研究表明抑制AR可以阻止細(xì)胞因子，生長因子和脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激信號(hào)，導(dǎo)致產(chǎn)生前列腺素E（PGE)2，細(xì)胞因子，激活環(huán)氧合酶-29（Cox-2）和一氧化氮酶（iNOS），這些炎癥標(biāo)志物的激活已知是眼部炎癥的主要介質(zhì)。Srivastava等[18]研究了AR抑制劑對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的大鼠葡萄膜炎（EIU）的影響。AR的抑制可阻止EIU誘導(dǎo)的大鼠房水（AQH）炎性標(biāo)志物水平的升高，抑制AQH中炎性細(xì)胞（白細(xì)胞）的浸潤和蛋白質(zhì)的濃度。同樣，AR抑制可顯著減弱EIU大鼠AQH中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、NO和PGE2水平的升高。此外，還測定了眼前段和眼后段TNF-α的水平。AQH、玻璃體液、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中TNF-α水平升高，AR抑制可明顯阻止TNF-α的表達(dá)。同樣，AR抑制可阻止睫狀體、角膜上皮和視網(wǎng)膜壁中iNOS和Cox-2蛋白的增加。AR抑制劑的施用也阻止了LPS處理的大鼠眼睛的睫狀體，角膜上皮和視網(wǎng)膜壁中NF-kB的激活，表明AR的抑制阻止了大鼠的EIU[18]。因此，AR抑制劑可用于治療葡萄膜炎和相關(guān)并發(fā)癥的患者，有可能刺激炎癥信號(hào)[19]。AR如何調(diào)節(jié)氧化還原信號(hào)的機(jī)制細(xì)節(jié)尚不清楚，然而，實(shí)驗(yàn)室收集的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激通過膜脂質(zhì)的過氧化產(chǎn)生大量脂質(zhì)衍生的醛，這些脂質(zhì)容易與谷胱甘肽（GS）結(jié)合，并通過AR還原成相應(yīng)的醇。還原的GS脂質(zhì)醇作為信號(hào)中間體，通過仍不確定的機(jī)制激活蛋白激酶，最終激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，引起炎癥和進(jìn)一步增強(qiáng)流行的氧化應(yīng)激和持續(xù)的周期性發(fā)作，導(dǎo)致疾病的建立和進(jìn)展[20-21]。有趣的是，AR的抑制阻斷了GS脂質(zhì)醇的產(chǎn)生，而GS脂質(zhì)醇可以阻止這種循環(huán)并防止疾病進(jìn)展[22]。小結(jié)AR活性的增加可使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞損失和無細(xì)胞毛細(xì)血管形成，毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性增加和血-視網(wǎng)膜屏障破壞，增加白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，晚期增殖性DR的新血管生成和半乳糖喂養(yǎng)。此外，AR與其他致病因素如AGE的形成;氧化亞硝化應(yīng)激;PKC，MAPK和多ADP-核糖聚合酶活化。似乎AR基因表達(dá)水平升高可能會(huì)增加糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；AR基因啟動(dòng)子的多態(tài)性在某些民族