化學藥物一般藥理學研究技術指導原則

【H】GPT3-1指導原則編號：化學藥物一般藥理學研究技術指導原則二OO四年十一月目錄一、概述××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××2二、基本原則××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××2三、試驗設計的基本要求×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××4四、主要研究內容××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××6五、數(shù)據(jù)處理與結果評價××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××8六、參考文獻××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××8七、附錄××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××9八、著者××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××9化學藥物一般藥理學研究技術指導原則起草說明××××××××××××××××××××××××××××××10一、概述（一）定義廣義的一般藥理學（GeneralPharmacology）是指對主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究，包括安全藥理學（SafetyPharmacology）和次要藥效學（SecondaryPharmacodynamic）研究。本文所指的一般藥理學，僅限于安全藥理學研究的內容。安全藥理學主要是研究藥物在治療范圍內或治療范圍以上的劑量時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。根據(jù)需要可能進行追加和/或補充的安全藥理學研究。追加的安全藥理學研究（Follow-upSafetyPharmacologyStudies）：根據(jù)藥物的藥理作用和化學類型，估計可能出現(xiàn)的不良反應。如果對已有的動物和臨床試驗結果產(chǎn)生懷疑，可能影響人的安全性時，應進行追加的安全藥理學研究，即對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)進行深入的研究。補充的安全藥理學研究（SupplementalSafetyPharmacologyStudies）：是評價受試藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的影響，包括對泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其它器官組織的研究。（二）研究目的一般藥理學研究的目的包括以下幾個方面：確定藥物可能關系到人的安全性的非期望藥理作用；評價藥物在毒理學和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。（三）適用范圍本指導原則適用于指導化學藥新藥及已上市藥品（如發(fā)生臨床不良事件、或擬用于新的人群等）的一般藥理學研究。二、基本原則（一）試驗方法應根據(jù)藥物的特點和臨床使用的目的，合理地進行試驗設計。選用國內外公認的方法，包括科學而有效的新技術和新方法。某些安全藥理學研究可根據(jù)藥效反應的模型、藥代動力學的特征、試驗動物的種類等來選擇實驗方法。試驗可采用體內和/或體外的方法。（二）研究的階段性一般藥理學研究貫穿在新藥研究全過程中，可分階段進行。在藥物進入臨床試驗前，應完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響的核心組合（corebattery）實驗的研究。追加和/或補充的安全藥理學研究可在申報生產(chǎn)前完成。（三）執(zhí)行GLP的要求藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》（GLP）。一般藥理學研究屬于安全性評價的范疇，原則上須執(zhí)行GLP。對一些難于滿足GLP要求的特殊情況，也要保證適當?shù)膶嶒灩芾砗蛿?shù)據(jù)保存。核心組合實驗應執(zhí)行GLP。追加的或/和補充的安全藥理學研究應盡可能的最大限度遵守GLP。（四）可免做一般藥理學研究的藥物1、體內血藥濃度低或其它組織器官分布很少的局部用藥（如皮膚、眼科用藥等）。2、只用于治療晚期癌癥病人的細胞毒類藥物，在首次用于臨床前可不做一般藥理學研究，但不包括具有新的作用機制的此類藥物。三、試驗設計的基本要求（一）生物材料生物材料有以下幾種：整體動物，離體器官及組織，體外培養(yǎng)的細胞、細胞片段、細胞器、受體、離子通道和酶等。整體動物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。動物選擇應與試驗方法相匹配，同時還應注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應注意敏感性、重現(xiàn)性和可行性，以及與人的相關性等因素。體內研究建議盡量采用清醒動物。如果使用麻醉動物，應注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。（二）受試物外用藥物和注射劑一般以制劑作為受試物。受試物盡量與藥效學或毒理學研究的一致，并附研制單位的自檢報告。（三）樣本量試驗組的組數(shù)及每組動物數(shù)的設定，應以能夠科學合理地解釋所獲得的試驗結果，恰當?shù)胤从秤猩飳W意義的作用，并符合統(tǒng)計學要求為原則。小動物每組一般不少于10只，大動物每組一般不少于6只。動物一般要求雌雄各半。（四）劑量體內安全藥理學試驗要對所觀察到的不良反應的劑量反應關系進行研究。同時，如果可能也應對時效關系進行研究。一般情況下，產(chǎn)生不良反應的劑量應與動物產(chǎn)生主要藥效學的劑量或人擬用的有效劑量進行比較。由于不同種屬的動物對藥效學反應的敏感性存在種屬差異，因此安全藥理學試驗的劑量應包括或超過主要藥效學的有效劑量或治療范圍。如果安全藥理學研究中缺乏不良反應的結果，試驗的最高劑量應設定為相似給藥途徑和給藥時間的其它毒理試驗中產(chǎn)生中等強度不良反應的劑量。在實際工作中，在毒性劑量范圍內產(chǎn)生的毒性作用可能會影響和混淆對安全藥理學不良反應的觀察，限制了劑量水平的升高。在安全藥理學的檢測指標未產(chǎn)生不良反應時，在限制劑量的情況下，可以采用單一劑量。體外研究應確定受試物的濃度-效應關系。無明顯影響作用時，應對濃度選擇的范圍進行說明。（五）對照一般可選用溶媒和/或輔料做對照。如為了說明受試物的特性與已知藥物的異同，也可選用陽性對照藥。（六）給藥途徑整體動物試驗，首先應考慮與臨床擬用途徑一致。如果有多個臨床擬用途徑時，分別采用相應的給藥途徑。對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點選擇，并說明理由。（七）給藥次數(shù)一般采用單次給藥。但是若主要藥效學研究表明，該受試物在給藥一段時間后才能起效，或者重復給藥的非臨床研究和/或臨床研究結果出現(xiàn)令人關注的安全性問題時，應根據(jù)具體情況合理設計給藥次數(shù)。（八）觀察時間結合受試物的藥效學和藥代動力學特性、受試動物、臨床研究方案等因素選擇觀察時間點和觀察時間。四、主要研究內容（一）核心組合實驗：安全藥理學的核心組合實驗的目的是研究受試物對重要生命功能的影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)通常作為重要器官系統(tǒng)考慮，也就是核心組合實驗要研究的內容。根據(jù)科學合理的原則，在某些情況下，可增加或減少部分實驗內容，但應說明理由。1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)定性和定量評價給藥后動物的運動功能、行為改變、協(xié)調功能、感覺/運動反射和體溫的變化等，以確定藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。2、心血管系統(tǒng)測定給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT間期、PR間期、ST段和QRS波等）和心率等的變化。如藥物從適應癥、藥理作用或化學結構上屬于易于引起人類QT間期延長類的化合物，例如：抗精神病類藥物、抗組織胺類藥物、抗心律失常類藥物和氟喹諾酮類藥物等，應進行深入的實驗研究，觀察藥物對QT間期的影響。3、呼吸系統(tǒng)測定給藥前后動物的呼吸頻率和呼吸深度等的變化。（二）追加和/或補充的安全藥理試驗當核心組合實驗、臨床試驗、流行病學、體內外實驗以及文獻報道提示藥物存在潛在的與人體安全性有關的不良反應時，應進行追加和/或補充的安全藥理學研究。追加的安全藥理實驗是除了核心組合實驗外，反映受試物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的深入研究。追加的安全藥理實驗根據(jù)已有的信息，選擇具體情況具體分析的方法。補充的安全藥理實驗，是在核心組合實驗或重復劑量毒性實驗中未對泌尿腎臟系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)功能進行相關研究，但出于對安全性的關注，需要進行的研究。1、追加的安全藥理學實驗中樞神經(jīng)系統(tǒng)：對行為、學習記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標的檢測。心血管系統(tǒng)：對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標的檢測。呼吸系統(tǒng)：對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等指標的檢測。2、補充的安全藥理學實驗泌尿腎臟系統(tǒng)：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、pH、電解質平衡、蛋白質、細胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白質）等指標的檢測。自主神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，如與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關受體的結合，體內或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應，對自主神經(jīng)的直接刺激作用和對心血管反應、壓力反射和心率等指標的檢測。胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內轉運時間、體外回腸收縮等指標的測定。3、其它研究在其它相關研究中，尚未研究藥物對下列器官系統(tǒng)的影響但懷疑有影響的可能性時，如潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內分泌功能等的影響，則應考慮藥物對這方面的影響，并做出相應的評價。五、數(shù)據(jù)處理與結果評價根據(jù)詳細的試驗記錄，選用合適的統(tǒng)計方法，對數(shù)據(jù)進行定性和定量分析。應結合藥效、毒理、藥代以及其他研究資料進行綜合評價，為臨床研究設計提出建議。六、參考文獻1、ICH.ICHGuidanceforIndustryICHS7A：SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals.20012、ICH.ICHGuidanceforIndustryICHS7B：SafetyPharmacologyStudiesforassessingthepotentialfordelayedventricularrepolarization（QTintervalprolongation）byHumanPharmaceuticals.20023、中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.新藥一般藥理學研究的指導原則，1993年。4、新藥一般藥理學研究的指導原則，1999年9月討論稿。七、附錄推薦的QT間期試驗方法：可通過4個方面的電生理實驗，研究藥物延遲心室復極化作用。（一）用動物或人的離體心肌細胞、培養(yǎng)心肌細胞系或克隆的人離子通道的異種表達體系測定離子流。（二）用離體心臟標本進行動作電位參數(shù)的測定，或對麻醉動物檢測具有動作電位周期特異性的電生理參數(shù)。（三）測定清醒或麻醉動物的ECG參數(shù)。（四）用離體心臟標本或動物進行致心律失常作用的測定。八、著者《化學藥物一般藥理學研究技術指導原則》課題研究組化學藥物一般藥理學研究技術指導原則起草說明（一）起草背景1993年7月衛(wèi)生部藥政局頒布的《新藥（西藥）臨床前研究指導原則匯編》中，已有新藥一般藥理研究的指導原則，它重視的是對主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究，未提及對可能發(fā)現(xiàn)藥物新的作用、不良反應的觀察。1999年9月修訂的一般藥理學研究的指導原則（討論稿），參考了國外的一些文獻，強調根據(jù)藥物的藥理作用，在較廣泛的研究不同系統(tǒng)功能的基礎上，根據(jù)藥物的治療領域、作用特點進行系統(tǒng)的專項研究，但其對一般藥理與確定或推測藥物與人用安全性的關系方面未進行深入的探討。日本厚生勞動省于1991年頒布的一般藥理學研究指南，2001年的ICH協(xié)調會制訂了安全藥理學的指導原則。一般藥理學研究的目的是：通過一般藥理學的研究，可確定藥物非期望的藥理作用，評價藥物在毒理學和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用，研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。本指導原則以1993年西藥一般藥理研究的指導原則、1999年新藥一般藥理研究的指導原則（討論稿）為基礎，參考ICH的指導原則，結合我國實際情況進行修訂。（二）指導思想和一般原則目前國內一般藥理學研究方面存在的主要問題是：部分新藥研發(fā)單位對一般藥理學的研究重視不夠，對其研究目的認識不清，僅為滿足注冊要求而進行實驗。科學合理的一般藥理學研究可提高臨床用藥的安全性。本指導原則在起草過程中主要參考了人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會的（InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,簡稱ICH）的指導原則，并結合我國實際國情進行修訂，希望本指導原則在實際應用中能夠切實可行。本指導原則引入了ICH的追加和/或補充安全藥理學研究、QT間期延長研究的內容，突出了一般藥理學研究與安全性研究密切相關；提出可免做一般藥理學研究的藥物，有利于根據(jù)藥物的具體情況，進行一般藥理學研究；研究階段性的提出，符合新藥研究是逐步進行的規(guī)律。（三）與其它指導原則的關聯(lián)性及適用范圍本指導原則適用于指導化學藥新藥及已上市藥品（如發(fā)生臨床不良事件、或擬用于新的人群等）的一般藥理學研究。本指導原則是有關安全性研究的一部分內容。（四）內容設置的說明本指導原則在內容上主要分為概述、基本原則、試驗設計的基本要求、主要研究內容、數(shù)據(jù)處理與結果評價、參考文獻、附錄等幾個主要部分。概述部分主要闡述有關的定義、研究目的等內容?；驹瓌t部分是介紹實驗方法的選擇、可免做一般藥理學研究的藥物、追加和/或補充的安全藥理學研究，提出了研究的階段性。試驗設計的基本要求包括對生物材料、受試物、樣本量、劑量、對照、給藥途徑和次數(shù)、觀察時間的要求。主要研究內容包括對重要生命功能的影響，及其他觀察指標的研究。數(shù)據(jù)處理與結果評價部分要求根據(jù)試驗數(shù)據(jù)和結果，為臨床研究設計提出建議。本指導原則在撰寫過程中，引入了追加和/或補充的安全藥理學研究的內容及其它研究內容，擴充了一般藥理學研究的內容，并強調了一般藥理學是安全性研究的部分內容。（五）有關數(shù)據(jù)和資料來源的說明本指導原則起草過程中最主要的信息來源為：ICHGuidanceforIndustryICHS7A：SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals.2001，ICHGuidanceforIndustryICHS7B：SafetyPharmacologyStudiesforassessingthepotentialfordelayedventricularrepolarization（QTintervalprolongation）byHumanPharmaceuticals（2002），新藥一般藥理研究的指導原則（中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局，1993年），及新藥一般藥理研究的指導原則（1999年9月討論稿）。（六）概念的引入及討論本指導原則引入了一些概念，重要的是引入了安全藥理學研究的概念。藥理學研究包括主要藥效學（PrimaryPharmacodynamic），次要藥效學（SecondaryPharmacodynamic）和安全藥理學（SafetyPharmacology）。另外根據(jù)實驗要求可能需要對安全藥理學進行追加和/或補充的研究（Follow-upandSupplementalSafetyPharmacologyStudies）。一般藥理學（GeneralPharmacology）是對主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全藥理學的研究。次要藥效學主要研究藥物非期望的、與治療目的不相關的效應和作用機制。安全性藥理學研究，是探討在治療或治療劑量以上劑量