彌漫大B淋巴瘤治療-孔佩艷課件

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療的優(yōu)化

孔佩艷曾東風(fēng)CompanyLogoDLBCL治療簡述DLBCL的發(fā)病率、分子類型與化療效果加用美羅華的療效關(guān)于萬珂在DLBCL治療中的應(yīng)用DLBCL維持治療？復(fù)發(fā)DLBCL的治療選擇我們對DLBCL的治療和療效初步分析CompanyLogo彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL):

全球每年100,000新增病例

復(fù)雜的腫瘤發(fā)生催化分子

臨床和生物學(xué)意義上異源性疾病

現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化療方案可實現(xiàn)50%長期治愈率CompanyLogo彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見的成人淋巴瘤典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-鑒別：周圍T細(xì)胞淋巴瘤、間變型大細(xì)胞淋巴瘤（CD30）,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（TdT和CD79）

CompanyLogot(3;22)2231418DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL):

HeterogeneoussubtypesMostcommontypeof

NHL(30–40%)Differentclinicalpresentation

andevolution:clinicalmanifestationsresponsetotreatment1Subtypeswithdiffering:histologyandphenotype2

geneticalterations3,4

CD5CD10Histologyandphenotype2Geneticalterations3,41.ColomoL,etal.Blood2003;101:78–84.2.deLevalL,etal.Histopathology2003;43:509–528.3.BeaS,etal.JClinOncol2004,22:3498-3506.4.Availableat:

CompanyLogoDLBCL的分子分型CompanyLogoDLBCL:分子亞型明確的異源性疾病DLBCLGCBType3ABC~50%~40%~10%Types3ActivatedB-cell-likeGerminal-centerB-cell-like1-Alizadeh1etal.Nature20002-DavisJ.ExpMed20013-Rosenwaldetal.NEJM.20024-Hansetal.Blood.20045-Ngoet.alNature20066-Lenzetal.JClinOncol,2007CompanyLogoFisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存預(yù)測（1）CHOP2268854%（2）m-BACOD2239352％（3）ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1.00.200123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-BDLBCL化療方案的演變

CHOP成為DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案CompanyLogoDLBCL治療簡述DLBCL的發(fā)病率、分子類型與化療效果加用美羅華的療效及副作用分析關(guān)于萬珂在DLBCL治療中的應(yīng)用DLBCL維持治療？復(fù)發(fā)DLBCL的治療選擇我們對DLBCL的治療和療效初步分析CompanyLogoCHOP美羅華治療初治侵襲性NHL:

患者特征

美羅華+CHOPCHOP患者數(shù)

202199年齡平均6969分期

III-IV79%80%一般狀況

>122%17%LDH升高65%67%巨大腫塊

30%32%骨髓受累

28%28%Coffieretal.NEngJMed2002;346:235 CR+CRu=76% CR+CRu=63%806040200

美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197)

(%)p=0.005CoiffierB,etal.NEnglJMed2002;346:235–42CHOP美羅華治療初治侵襲性老年NHL(GELA研究):緩解率 ORR83% ORR69%CompanyLogoCHOP美羅華治療初治侵襲性NHL

(GELA研究):總生存OS總生存率5年隨訪58%

45%年01234559%

47%62%70%51%57%83%68%0.00.81.02004ASHAbstract1383CompanyLogoCHOP美羅華治療初治侵襲性老年NHL

(GELA研究)

:無事件生存EFS無事件生存率5年隨訪年01234551%

29%35%38%53%57%76%60%0.00.81.047%

29%2004ASHAbstract1383CompanyLogo+美羅華對于GCB或N-GCB都有效FarinhaASH2006,Abst.816結(jié)論：R-CHOP改善了Non-GCB患者的OSCompanyLogoCHOP美羅華治療初治侵襲性NHL

(GELA研究)

:小結(jié)

美羅華聯(lián)合CHOP與單用CHOP比較明顯提高療效,降低治療失敗率（PD、Death）和復(fù)發(fā)率顯著改善無病生存和總生存美羅華不會增加化療的不良反應(yīng)美羅華+化療是一線治療侵襲性DLBCL的金標(biāo)準(zhǔn)CompanyLogoR-CHOP：目前全球標(biāo)準(zhǔn)治療方案CHOP(Cyclophosphamide,Doxorubicin,Vincristine,Prednisolone)方案是在三十年前根據(jù)經(jīng)驗積累發(fā)展而來Doxorubicin&Cyclophosphamide

被認(rèn)為在侵襲性淋巴瘤的治療中是必需的。Additionofvincristine

的加入可使復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的療效有適當(dāng)?shù)母纳?，但是仍然被認(rèn)為是重要性最低的R-CHOP是目前全球標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對于PFS和OS有顯著改善Patientsover60(LNH98-5)200210080604020005 10 15CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODOverallsurvival(%)CompanyLogo9080706050403020100..CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21(n=178)CHOP-14(n=172)月56%42%69%49%CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001NHL-B-2研究（DSHNHL）

CHOP-14vs.CHOP-21(老年DLBCL)

總生存時間(OS)CompanyLogo0204001234R-CHO(E)P(2004)R-CHOP-21(2000)CHOP-14(2000)CHOP-21(1975-2000)從CHOP-21到R-CHOP-21CompanyLogo

美羅華+CHOP治療

獲得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，獲得CR的患者10年DFS提高了49%CompanyLogo顯示長期生存優(yōu)勢提供最佳治愈機會

美羅華＋CHOP一線治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)CompanyLogoDLBCL治療簡述DLBCL的發(fā)病率、分子類型與化療效果加用美羅華的療效及副作用分析關(guān)于萬珂在DLBCL治療中的應(yīng)用DLBCL維持治療？復(fù)發(fā)DLBCL的治療選擇我們對DLBCL的治療和療效初步分析CompanyLogoLenzetal.,NEJM359:2313-23(2008)DLBCL中GCB亞型和ABC亞型對于R-CHOP治療有差異顯著的預(yù)后表現(xiàn)？？？CompanyLogo活化B細(xì)胞樣(ABC)DLBCL與轉(zhuǎn)錄因子NF-B的目標(biāo)基因的高表達相關(guān)Davisetal.JExpMed2001CompanyLogo3232ABC細(xì)胞株的生長和生存依賴于NF-kB信號通路;而GCB細(xì)胞株則是非依賴性IKKInhibition(mM)CellNumber

(%ofcontrol)0255075100012.52550ABCDLBCL OCI-Ly3 OCI-Ly10GCBDLBCL OCI-Ly7 OCI-LY19 SUDHL-6NF-kBRequiredforABCGrowth-DLBCLABC亞型中NF-B和IKK激酶是持續(xù)激活的-NF-B信號通路被抑制導(dǎo)致ABC亞型細(xì)胞生長受阻CompanyLogo33Velcade(2doses)+R-CHOP方案，40名DLBCL患者CR率:80%預(yù)后較差的非GCB亞型與預(yù)后較好的GCB亞型相比，兩者表現(xiàn)出相似的療效MonthssinceenrollmentN=31evaluableof40MonthssinceenrollmentPFS:RCHOP+VELCADEasinitialtherapyP=0.940.00.81.00102030GCB(14)non-GCB(17)ProbabilityOS:RCHOP+VELCADEasinitialtherapyProbability0.00.81.00102030P=0.48GCB(14)non-GCB(17)Leonardetal.ASCO2007;Abstract8031Study#1Leonard’sVR-CHOPStudy;USCompanyLogo34VELCADE克服了DLBCLABC亞型預(yù)后差的特征，兩者有相似的療效R-CHOPtherapyR-CHOP+VELCADE0.00.81.00102030P=0.48GCB(14)non-GCB(17)P=0.940.00.81.00102030GCB(14)non-GCB(17)PFSOSBortezomib

聯(lián)合R-CHOP治療新診斷DLBCL療效令人鼓舞，副作用可耐受CompanyLogo35DunleavyandWilsonORR83%vs13%Study#2;NCIBortezomib/EPOCH二期臨床試驗中，DLBCLABC亞型總體緩解率和生存率優(yōu)于GCB亞型Bortezomib可以逆轉(zhuǎn)ABC型的不良預(yù)后CompanyLogo36Velcade+R-CHOP，NHL多種亞型混合患者群同時測試了velcade單周給藥和兩周給藥兩種方案療效:侵襲性淋巴瘤患者CR率為88%(DLBCLand轉(zhuǎn)化型FL)2年中危隨訪期,OS83%和EFS64%安全性關(guān)注:20%

3級神經(jīng)相關(guān)不良事件(25%兩周給藥,17%單周給藥)12%嚴(yán)重不良事件:神經(jīng)病變

總結(jié):不要將Velcade和Vincristine聯(lián)合使用 ResponseBiweekly(n=20)Weekly(n=28)CR/CRu18(90%)22(79%)PR2(10%)4(14%)ORR(CR+PR)100%93%Study#3GELACOOP;FranceMounier,etal.ICML2008,abs#138CompanyLogo13Study#4

Bortezomib+CHOP-14一線治療DLBCL,Korea

N=9,新診斷DLBCL,2個中心

晚期(III,IV期或不相連的II期)DLBCL

確定bortezomib在方案中的MTD和DLT

I期臨床試驗:CHOP-14

Bortezomib1.0mg/m2,1.3mg/m2,1.6mg/m2onD1andD4G-CSF5μg/kgD

4-13every2weeks7名患者完成了6個療程的治療

9名patients中有8名可評估，完全緩解率為~90%

3級毒性

(5名患者):血小板減少、肺炎

、發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和腹痛

4級毒性

(1名患者):神經(jīng)病變和血小板減少Jang,Getal.,Blood2007;110(Abs4446)CompanyLogoBortezomib治療DLBCL

結(jié)論：

1.Bortezomib可以進一步提高DLBCL的療效，尤其是ABC型，因此如屬R-CHOP療效不佳或復(fù)發(fā)者可以考慮應(yīng)用；

2.Bortezomib具有一定的不良反應(yīng)，特別是神經(jīng)毒性，因此不推薦與長春新堿合用CompanyLogoDLBCL治療簡述DLBCL的發(fā)病率、分子類型與化療效果加用美羅華的療效及副作用分析關(guān)于萬珂在DLBCL治療中的應(yīng)用DLBCL維持治療？復(fù)發(fā)DLBCL的治療選擇我們對DLBCL的治療和療效初步分析CompanyLogo8xR

+4–8xchemo不合格CRCRu登記分層12xR(q2mo至2年)觀察誘導(dǎo)療效

評估隨機化2年隨訪維持治療NHL-13研究DLBCL或FL3b級病人用美羅華

維持治療:NHL-13研究PRSDPD入組完畢

N>600CompanyLogoDLBCL現(xiàn)狀臨床療效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年復(fù)發(fā)率達30％-40％治療目的是維持持續(xù)緩解狀態(tài)利妥昔維持治療的可行性在DLBCL維持用美羅華對避免早期復(fù)發(fā)可能是有益的在FL中有很高的有效性復(fù)發(fā)/難治MCL也有療效1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.CompanyLogoDLBCL治療簡述DLBCL的發(fā)病率、分子類型與化療效果加用美羅華的療效及副作用分析關(guān)于萬珂在DLBCL治療中的應(yīng)用DLBCL維持治療？復(fù)發(fā)DLBCL的治療選擇我們對DLBCL的治療和療效初步分析CompanyLogo復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療選擇復(fù)發(fā)侵襲性淋巴瘤:治療選擇以治愈為目的年輕、一般狀態(tài)良好的患者

姑息性治療-治愈可能性小的患者

年老、一般狀態(tài)差的患者患者對含利妥昔單抗，伴或不伴HDT和ASCT的一線治療方案耐藥CompanyLogoHDT/SCT的必備條件年齡：<60~65歲沒有嚴(yán)重的合并疾病誘導(dǎo)化療有效(CR/PR)干細(xì)胞動員和采集成功經(jīng)濟條件保證個人意愿CompanyLogo不適合進行HDT/SCT患者的治療選擇單純解救化療放療利妥昔單抗(rituximab)放射免疫治療(radioimmunotherapy)新藥/靶向治療CompanyLogo推薦的DLBCL的治療策略(R)-CHOPCR治愈二線化療二線化療復(fù)發(fā)原發(fā)耐藥CR/PRNR進入臨床研究NR大劑量化療/骨髓移植進入臨床研究CR/PRCompanyLogoHD-MTXACVBP-14周0624關(guān)于“ASCT治療DLBCL”的GELA研究的歷史對照CBVMPBSCTR美羅華組觀察組BEAMPBSCT美羅華ACVBP-14HD-MTXLNH-98.3BLNH-03.3BGisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.病人:<60歲,2–3aa-IPIfactors目標(biāo):提高CR率,減少復(fù)發(fā)率周0624CompanyLogo美羅華聯(lián)合HDT/ASCT顯著提高療效

-奠定了美羅華在復(fù)發(fā)侵襲性淋巴瘤治療中的地位Rituximab(n=67)Norituximab(n=87)Norituximab(n=87)Rituximab(n=67)p=0.004p=0.002移植后（月）移植后（月）KhouriIF,etal,JClinOncol2005;23:2240-2247OSDFSCompanyLogo怎樣治療復(fù)發(fā)DLBLCL在一線化療失敗后，DLBCL標(biāo)準(zhǔn)治療是在化療敏感的患者實施自身干細(xì)胞移植（ASCT）挽救治療在Parma研究中，ASCT的7年無事件生存率為41%，而傳統(tǒng)組為13%在利妥昔單抗時代前：不同挽救治療方案的反應(yīng)率為50%至60%在利妥昔單抗時代:什么是最佳的挽救治療方案?加用美羅華的方案，尤其是復(fù)發(fā)前未用過的患者

CompanyLogo復(fù)發(fā)DLBCL的治療選擇 密集-RICE R-ICE 新分子藥物DHAP.. R-DHAP 其他?