臨床腫瘤放射生物學(xué)-課件

李莉蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科臨床腫瘤放射生物學(xué)1ppt課件李莉臨床腫瘤放射生物學(xué)1ppt課件提綱第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

放射殺傷細(xì)胞的直接和間接作用；細(xì)胞存活曲線

第二節(jié)氧效應(yīng)

細(xì)胞放射敏感性和氧效應(yīng)的關(guān)系；氧增強(qiáng)比；低氧放療的原理第三節(jié)正常組織放射效應(yīng)

早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念

Repair，Repopulation，Reoxygenation，Redistribution第五節(jié)低劑量和低劑量率照射

輻射耐受性；低劑量超敏反應(yīng)；第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑

放射增敏劑；放射保護(hù)劑第七節(jié)三維立體定向放射治療中的放射生物學(xué)問題第八節(jié)腫瘤放射治療的基本原則第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法離體培養(yǎng)細(xì)胞的照射第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法實(shí)體瘤乏氧照射，生長延緩，再生長延緩第三節(jié)腫瘤的離體模型

第五章腫瘤臨床放射生物學(xué)概論第六章臨床放射生物學(xué)研究的主要方法2ppt課件提綱第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射殺傷細(xì)胞的直第五章腫瘤臨床放射生物學(xué)概論3ppt課件第五章3ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

一、電離輻射對(duì)細(xì)胞的作用1.直接作用電離輻射直接將能量傳遞給生物分子，引起電離和激發(fā)，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)的改變和生物活性的喪失。這個(gè)作用是隨機(jī)的，生物分子的損傷局限于分子的一定部位或較弱的化學(xué)鍵上。2.間接作用射線通過與細(xì)胞中的非靶原子或分子（特別是水分子）作用，產(chǎn)生自由基，后者可以擴(kuò)散一定距離達(dá)到一個(gè)關(guān)鍵的靶并造成靶分子損傷。4ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)一、電離輻射對(duì)細(xì)胞的第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

二、機(jī)體受放射后的變化過程物理學(xué)過程光電效應(yīng)、康普頓效應(yīng)和電子對(duì)效應(yīng)，重復(fù)多次，產(chǎn)生大量正負(fù)離子化學(xué)過程形成自由基生物反應(yīng)過程不能依據(jù)機(jī)體吸收的能量來衡量5ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)二、機(jī)體受放射后的變第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

三、細(xì)胞的輻射效應(yīng)

1.細(xì)胞殺滅的隨機(jī)性

2.放射后細(xì)胞的結(jié)局：凋亡，流產(chǎn)分裂，子代細(xì)胞畸變，形態(tài)上無任何變化，有限的分裂后死亡，生存。3.細(xì)胞死亡：

⑴增殖性細(xì)胞死亡(reproductivecelldeath)：指細(xì)胞受照射后一段時(shí)間內(nèi),仍繼續(xù)保持形態(tài)的完整,甚至還保持代謝的功能,直至幾個(gè)細(xì)胞周期以后才死亡。⑵間期性細(xì)胞死亡(interphasedeath—apoptosis)其一般發(fā)生在照射后幾小時(shí)內(nèi)，在臨床上，最典型的間期性死亡的細(xì)胞是淋巴細(xì)胞。大多數(shù)情況下，它以細(xì)胞凋亡的形式出現(xiàn)。6ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)三、細(xì)胞的輻射效應(yīng)第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線1.細(xì)胞存活的定義細(xì)胞存活：細(xì)胞具有無限增殖的能力。

死亡”細(xì)胞：細(xì)胞失去增殖能力，即使照射后細(xì)胞的形態(tài)仍然保持完整，有能力制造蛋白質(zhì)，有能力合成DNA，甚至還能再經(jīng)過一次或兩次有絲分裂，產(chǎn)生一些子細(xì)胞，但最后不能繼續(xù)傳代者稱為“死亡”細(xì)胞?？寺。洌涸陔x體培養(yǎng)的細(xì)胞中，一個(gè)存活的細(xì)胞可分裂增殖成一個(gè)細(xì)胞群體。具有生成克隆能力的原始存活細(xì)胞，稱為“克隆源性細(xì)胞”。7ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線7第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活曲線的繪制8ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線8第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線3、指數(shù)性存活曲線是指細(xì)胞存活率與照射劑量成指數(shù)性反比關(guān)系。以同一劑量照射放射敏感與放射抗拒的細(xì)胞，其存活率也不同。N/N0=e-KD，將縱坐標(biāo)存活率改為對(duì)數(shù)坐標(biāo)lnN/N0=-KD。其與劑量D及K值便成直線關(guān)系。按照靶學(xué)說，指數(shù)性存活曲線是單靶單擊的結(jié)果。9ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線9第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線4、非指數(shù)性存活曲線。照射后，細(xì)胞不是立即出現(xiàn)指數(shù)性死亡，而是在存活曲線上先出現(xiàn)一個(gè)“肩段”，對(duì)輻射表現(xiàn)一定的抗拒。以后隨劑量增加，才呈指數(shù)性死亡。這種現(xiàn)象可用多靶單擊說或單靶多擊說解釋。以多靶單擊說為例，存活曲線中“肩段”的出現(xiàn)便是群體細(xì)胞對(duì)照射所表現(xiàn)出的效應(yīng)。假定每一個(gè)細(xì)胞內(nèi)有n個(gè)靶。只有擊中n個(gè)靶時(shí)才能造成細(xì)胞死亡，但即使n—1個(gè)靶被擊中，也不會(huì)造成細(xì)胞死亡，劑量加大時(shí)，逐漸使n個(gè)靶均被擊中的細(xì)胞跟著增多，使存活曲線肩段下降，當(dāng)每一個(gè)未死亡細(xì)胞均被擊中n—1個(gè)靶時(shí)，“肩段”結(jié)束，以后，每擊中一個(gè)靶，便使一個(gè)細(xì)胞死亡，存活率即與劑量呈指數(shù)性關(guān)系，存活曲線肩段之后即為直線狀下降。10ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線1第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線5.放射損傷的修復(fù)亞致死損傷(sublethaldamage，SLD)修復(fù)或稱Elkind修復(fù)：照射后有的細(xì)胞失去無限增殖的能力而死亡，有的能從損傷中逐漸修復(fù)，并可保持無限增殖的能力。組織修復(fù)動(dòng)力學(xué)研究表明SLD的修復(fù)與照射后的時(shí)間呈指數(shù)性關(guān)系，常用半修復(fù)時(shí)間T1/2(細(xì)胞損傷修復(fù)50%所需時(shí)間)來表示。一般來說，分割劑量增大，修復(fù)能力減弱。潛在致死損傷(potentiallethaldamage，PLD)修復(fù)：指在正常狀態(tài)下，應(yīng)當(dāng)在照射后死亡的細(xì)胞，若置于適當(dāng)?shù)臈l件下，由于損傷的修復(fù)，又可存活(保持無限增殖能力)的現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)證明與PLD修復(fù)有關(guān)的細(xì)胞幾乎均為乏氧細(xì)胞，并主要存在于G0期及相當(dāng)不活躍的G1期細(xì)胞內(nèi)。

11ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線潛第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

6．細(xì)胞存活曲線有關(guān)參數(shù)的含義Do(平均致死劑量，meanlethaldoes)：為存活曲線直線部分斜率k的倒數(shù)(Do=1/k)，表示細(xì)胞的放射敏感性，即照射后余下37％細(xì)胞所需的放射量。D0值越小，即殺滅63％細(xì)胞所需的劑量就越小，曲線下降迅速(斜率大)。N值(外推數(shù)，extrapolationnumber)：細(xì)胞內(nèi)所含的放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)，表示細(xì)胞內(nèi)固有的與放射敏感性相關(guān)的參數(shù)，是存活曲線直線部分的延長線與縱軸相交處的數(shù)值。Dq值(準(zhǔn)閾劑量，quasithresholddose)：代表存活曲線的肩段寬度，細(xì)胞表現(xiàn)為亞致死損傷的修復(fù)(全部細(xì)胞進(jìn)入n-1狀態(tài)之前)。Dq值越大，說明造成細(xì)胞指數(shù)性死亡的所需劑量越大。經(jīng)存活率為100％的點(diǎn)作與橫軸平行的直線，再延長存活曲線直線部分與之相交即可得出Dq值。Ds：意義同Dq，更好地表示了肩段的寬度，即存活曲線呈直線下降前所受到的劑量，但在存活曲線上是肩段的實(shí)際寬度。D-2：即細(xì)胞數(shù)下降到10-2時(shí)(S=0.01)所受到的劑量值。12ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)6．細(xì)胞存活曲線有關(guān)第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

五、與放射生物效應(yīng)有關(guān)的幾個(gè)指標(biāo)線性能量轉(zhuǎn)換(linearenergythansfer,LET)：是指次級(jí)粒子徑跡單位長度上的能量轉(zhuǎn)換，表明物質(zhì)對(duì)具有一定電荷和一定速度的帶電粒子的阻止本領(lǐng)。即帶電粒子傳給其徑跡上的能量。氧增強(qiáng)比(oxygenenhancementratio，OER)：是用來說明乏氧細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，是在產(chǎn)生相同生物效應(yīng)的基礎(chǔ)上，細(xì)胞乏氧及富氧時(shí)所需的劑量之比。乏氧細(xì)胞輻射致死量/富氧細(xì)胞輻射致死量。治療比(therapeuticratio，TR)：是指靶區(qū)內(nèi)正常組織輻射耐受量與腫瘤組織輻射致死量的比值，TR≥1的腫瘤，用放療有可能獲得局部控制，TR<1，則即使達(dá)到腫瘤消退，正常組織也要受到不可接受的損傷。劑量修飾因子(dosemodifyingfactor,DMF)：在單純照射時(shí)產(chǎn)生某一特定生物效應(yīng)所需的照射劑量與照射并用修飾劑后產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需的照射劑量的比值。保護(hù)系數(shù)(protectionfactor，PF)或劑量減少系數(shù)(dosereductionfactor，DRF)：照射合并放射保護(hù)劑后達(dá)到單純照射同樣生物效應(yīng)所需照射劑量/單純照射產(chǎn)生同樣特定生物效應(yīng)所需照射劑量。13ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)五、與放射生物效應(yīng)有第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)五、與放射生物效應(yīng)有關(guān)的幾個(gè)指標(biāo)相對(duì)生物效應(yīng)(relativebiologicaleffectiveness，RBE)：產(chǎn)生某種生物效應(yīng)所需標(biāo)準(zhǔn)射線劑量/產(chǎn)生同樣生物效應(yīng)所需的待測射線劑量增敏比(sensitizatingenhancementratio,SER)：單純照射達(dá)到特定生物效應(yīng)所需照射劑量/照射并用放射增敏劑后達(dá)到同樣生物效應(yīng)所需照射劑量。熱增強(qiáng)比(thermalenhancementratio,TER)：單純放療所需照射劑量/照射加熱療時(shí)所需照射劑量。治療增益因子(therapeuticgainfactor，TGR)：在用某種高LET射線(如負(fù)π介子)時(shí),由于其劑量曲線的生物學(xué)特性,對(duì)腫瘤組織和正常組織有不同的相對(duì)生物效應(yīng)(RBE),有益于殺滅腫瘤,保護(hù)正常組織，則此時(shí)的TGF=腫瘤組織的RBE/正常組織的RBE；評(píng)價(jià)并用某一藥物的增益效果時(shí)，TGR=腫瘤組織的SER/正常組織的SER；在用熱療時(shí)，TGR則表示熱療時(shí)腫瘤反應(yīng)的TER/正常組織損傷的TER。14ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)五、與放射生物效應(yīng)有關(guān)第二節(jié)氧效應(yīng)

在放射治療過程中要設(shè)法使乏氧細(xì)胞變?yōu)楦谎跫?xì)胞或降低乏氧細(xì)胞的放射抗拒性，即改變乏氧細(xì)胞的氧張力，來獲得放射敏感性的最高效應(yīng)，這就是所謂的“氧效應(yīng)”。

15ppt課件第二節(jié)氧效應(yīng)在放射治療過程中要設(shè)法使乏氧細(xì)胞變?yōu)楦坏诙?jié)氧效應(yīng)

一、細(xì)胞輻射敏感性與氧效應(yīng)的關(guān)系1．腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞存在的原因腫瘤索(tumorcord)為腫瘤組織的最小單位，毛細(xì)血管不是向腫瘤內(nèi)生長而是將瘤細(xì)胞團(tuán)塊(腫瘤索)包圍，氧通過彌散達(dá)到腫瘤團(tuán)塊內(nèi)的細(xì)胞，故越靠近中心的細(xì)胞含氧量較低，最終發(fā)生壞死，而越接近中心壞死區(qū)的細(xì)胞氧張力越低。2．氧效應(yīng)的作用原理3．乏氧細(xì)胞是腫瘤放療后復(fù)發(fā)的主要原因4．氧效應(yīng)與細(xì)胞存活曲線：低LET射線(X線，60Coγ射線等)時(shí)，在乏氧情況下要用約3倍的劑量，才能達(dá)到照射富氧細(xì)胞時(shí)的同等存活率。5．利用氧效應(yīng)的條件：必須在照射時(shí)有氧存在，且對(duì)氧濃度的要求不是太高。16ppt課件第二節(jié)氧效應(yīng)一、細(xì)胞輻射敏感性與氧效應(yīng)的關(guān)系3．乏第二節(jié)氧效應(yīng)

二、氧增強(qiáng)比衡量放射線對(duì)氧依賴性的指標(biāo)是“氧增強(qiáng)比(OER)”。OER是在同一照射條件下，乏氧細(xì)胞和富氧細(xì)胞輻射致死量的比值。用低LET射線時(shí)，OER值約為2.5-3.0，而用15MeV快中子(屬于高LET射線)時(shí)，其OER值為1.6。說明低LET射線對(duì)氧的依賴性大，而高LET射線對(duì)氧的依賴性明顯較小。三、腫瘤及其瘤床血管的意義腫瘤本身的生長與放射后消退有賴于血管；腫瘤對(duì)放療的敏感性取決于氧供情況(血運(yùn)良好與否)。四、低氧放射療法的原理低氧放射治療是根據(jù)病人吸入低氧氣體后正常組織的氧分壓迅速下降，而腫瘤組織氧分壓下降緩慢的原理進(jìn)行的。按此原理，在低氧放療時(shí)，正常組織的放射耐受量提高，腫瘤組織的放射敏感性改變不大。因此可提高輻射劑量，從而提高腫瘤控制率，而正常組織并不因劑量提高而加重放射損傷。17ppt課件第二節(jié)氧效應(yīng)二、氧增強(qiáng)比17ppt課件第三節(jié)正常組織放射效應(yīng)分類

一、早反應(yīng)組織

反應(yīng)的發(fā)生是由等級(jí)制約細(xì)胞系統(tǒng)（干細(xì)胞以及正在分化的子代細(xì)胞）產(chǎn)生的。早反應(yīng)組織的α/β值約為10Gy左右。早期反應(yīng)組織是機(jī)體內(nèi)分裂、增殖活躍并對(duì)放射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈的組織，如小腸、上皮、粘膜、骨髓、精原細(xì)胞等。二、晚反應(yīng)組織相對(duì)而言，機(jī)體內(nèi)那些無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其正常功能的細(xì)胞組織，稱為晚反應(yīng)組織，如脊髓、腎、肺、肝、骨和脈管系統(tǒng)等。細(xì)胞非致死性損傷的修復(fù)幾乎是其唯一的保護(hù)效應(yīng)，放療中一定要注意保護(hù)晚反應(yīng)組織。故對(duì)靶區(qū)內(nèi)有重要的晚反應(yīng)正常組織時(shí)，一般每次劑量不得超過2Gy。晚反應(yīng)正常組織的α/β比值約為2-3Gy。

三、早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總療程時(shí)間

早反應(yīng)組織對(duì)總療程時(shí)間的變化很敏感，大多數(shù)腫瘤組織的放射效應(yīng)類似早反應(yīng)正常組織（稱早反應(yīng)腫瘤組織），每次劑量過低或療程延長對(duì)殺滅腫瘤不利。18ppt課件第三節(jié)正常組織放射效應(yīng)分類一、早反應(yīng)組織18pp第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念

一、細(xì)胞放射損傷的修復(fù)早反應(yīng)組織對(duì)細(xì)胞群體的修復(fù)作用主要靠細(xì)胞的再增殖，對(duì)晚發(fā)反應(yīng)組織來說，亞致死損傷的修復(fù)是至關(guān)重要的，對(duì)于腫瘤組織，一般認(rèn)為其亞致死損傷的修復(fù)能力與早發(fā)反應(yīng)組織類似。二、腫瘤組織的再生或增殖腫瘤細(xì)胞的再增殖在療程開始后的2-3周以后，不能隨意降低每次量和延長療程時(shí)間，分段放療從放射生物學(xué)的角度來說是不合理的。細(xì)胞的再增殖對(duì)早反應(yīng)性正常組織來說是重要的，早反應(yīng)組織的再增殖在常規(guī)放療后幾天內(nèi)就開始，最多2-3周。晚發(fā)反應(yīng)組織無明顯的再增殖。19ppt課件第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念一、細(xì)胞放射損傷的第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念

三、腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的再氧合，這對(duì)提高放射敏感性有益。但應(yīng)注意在再氧合的過程中同時(shí)有腫瘤細(xì)胞的修復(fù)和增殖過程，可使乏氧細(xì)胞的比例再度增加。

20ppt課件第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念三、腫瘤乏氧細(xì)胞再第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念

四、腫瘤細(xì)胞的再分布(或同步化)分割放療時(shí)，腫瘤受照射后，敏感性高的期相細(xì)胞損傷最大乃至死亡，使殘留的非敏感期細(xì)胞出現(xiàn)再分布現(xiàn)象，使非增殖期(G0)細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，從而提高了放射敏感性；或可同步化于對(duì)某種化療藥物或放射/加溫治療有利的期相，以期最大限度地殺滅瘤細(xì)胞。對(duì)晚反應(yīng)組織，分割照射時(shí)幾乎沒有細(xì)胞周期的再分布，故在分割放療中，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織和腫瘤組織受到更多的保護(hù)。21ppt課件第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念四、腫瘤細(xì)胞的再分第五節(jié)低劑量和低劑量率照射劑量在0.2Gy以內(nèi)的低LET輻射或0.05Gy以內(nèi)的高LET輻射稱為低劑量輻射；若劑量率在0.05Gy/min以內(nèi),則兩者均稱為低水平輻射。低劑量輻射誘導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)的劑量一般＜20cGy，發(fā)生低劑量輻射超敏感性反應(yīng)的輻射劑量一般＜50cGy。22ppt課件第五節(jié)低劑量和低劑量率照射劑量在0.2Gy以內(nèi)的低L第五節(jié)低劑量和低劑量率照射一、輻射耐受性的臨床現(xiàn)象和實(shí)驗(yàn)結(jié)果復(fù)發(fā)性腫瘤放射敏感性下降,這一方面可以是瘤床纖維化導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞乏氧,另一方面也跟瘤細(xì)胞的內(nèi)在放射敏感性和外環(huán)境(如細(xì)胞因子、酶系統(tǒng)等)發(fā)生變化有關(guān)。二、輻射耐受性可能的分子生物學(xué)機(jī)制及其對(duì)策

1．適應(yīng)性反應(yīng)：預(yù)先低劑量照射（<50cGy）的細(xì)胞可產(chǎn)生對(duì)隨后高劑量照射所致的輻射損傷的抗性，稱適應(yīng)性反應(yīng)，據(jù)認(rèn)為是細(xì)胞的自身保護(hù)性機(jī)制。

2．DNA損傷與修復(fù)：雙鏈斷裂與放射敏感性密切相關(guān)。3．中晚期放射反應(yīng)基因4．細(xì)胞凋亡5．輻射耐受與細(xì)胞周期23ppt課件第五節(jié)低劑量和低劑量率照射一、輻射耐受性的臨床現(xiàn)象第五節(jié)低劑量和低劑量率照射三、低劑量超敏反應(yīng)1.低劑量超敏反應(yīng)：是指有些細(xì)胞對(duì)很低劑量照射(約2-50cGy)較敏感,而對(duì)其后較高劑量區(qū)域(50-100cGy)敏感性下降的現(xiàn)象。2.低劑量超敏反應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)分類(A)低劑量超敏感性特征不明顯、高劑量照射抗拒；(B)低劑量超敏感性特征明顯、高劑量照射放射抗拒；(C)低劑量超敏感性特征不明顯、高劑量照射敏感；(D)高、低劑量照射均放射敏感。3.對(duì)腫瘤：低劑量全身放療(LTBI)的作用機(jī)制可能與低劑量輻射下腫瘤細(xì)胞超敏感反應(yīng)、機(jī)體的免疫增強(qiáng)及抗腫瘤等因素有關(guān)。4.對(duì)正常組織：如在調(diào)強(qiáng)適形放療時(shí)，是否可提高靶區(qū)的劑量，使低劑量區(qū)的劑量達(dá)到接近常規(guī)分割劑量,但要防止正常組織損傷。四、劑量率效應(yīng)和低劑量率(LDR)照射隨著劑量率的下降，每個(gè)Gy照射后所產(chǎn)生的生物效應(yīng)逐漸減弱，給予既定劑量所需的照射時(shí)間延長，照射期間便可能發(fā)生細(xì)胞放射損傷的修復(fù)、腫瘤細(xì)胞的再分布(或同步化)、腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合以及腫瘤組織的再生或增殖，這種現(xiàn)象稱之為劑量率效應(yīng)。24ppt課件第五節(jié)低劑量和低劑量率照射三、低劑量超敏反應(yīng)24第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑一、放射和放射化學(xué)修飾劑聯(lián)合應(yīng)用的效應(yīng)相加效應(yīng)(additive)：1+1=2的作用。次相加效應(yīng)(subadditive)：1+1<2,但>1。多數(shù)的放射和化療藥物聯(lián)用。協(xié)同效應(yīng)(synergistic)：1+1>2。多數(shù)放射增敏劑和放射聯(lián)用。增敏效應(yīng)(sensitization)：0+1>1。真正的放射增敏劑。拮抗效應(yīng)(antagonistic)：0+1<1。放射保護(hù)劑。25ppt課件第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑一、放射和放射化學(xué)修飾劑聯(lián)合應(yīng)用第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑二、放射增敏劑1．放射增敏劑定義：是一種化學(xué)或藥物制劑，當(dāng)與放射治療同時(shí)應(yīng)用時(shí)可以改變腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的反應(yīng)性，從而增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。2．理想放射增敏劑應(yīng)具備的條件：性質(zhì)穩(wěn)定，不易和其他物質(zhì)起反應(yīng)；有效劑量沒有毒性或毒性很低；易溶于水，便于給藥；專對(duì)腫瘤細(xì)胞，特別是對(duì)腫瘤乏氧細(xì)胞有較強(qiáng)的放射增敏作用；較長的生物半排出期，在體內(nèi)能保持其藥物特性，足以滲入整個(gè)腫瘤；在常規(guī)分次放療中，較低的藥物劑量即可有放射增敏效果。3.

增敏比(SER)：單純照射達(dá)到特定生物效應(yīng)所需照射劑量/照射并用放射增敏劑后達(dá)到同樣生物效應(yīng)所需照射劑量。4．常用放射增敏劑的分類

乏氧細(xì)胞增敏劑：甘氨雙唑鈉(CMNa)、NIMO、沙納唑(AK-2123)等。生物還原性藥物：2-硝基咪唑、絲裂霉素C(MMC)及以DNA為靶的藥物等。其他放射增敏劑：鹵化吡啶(HP)類的5-碘脫氧尿嘧啶(IdU)、5-溴脫氧尿嘧啶(BrdU)；來源于中藥的制劑如馬藺子素、泰素和植物多糖提取物(枸杞多糖、云芝多糖等)。26ppt課件第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑二、放射增敏劑26ppt課件第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑三、放射保護(hù)劑1.放射保護(hù)劑定義：是指能保護(hù)正常組織不受或少受射線的影響,但又不降低放射對(duì)腫瘤的殺傷效應(yīng)，從而可增加射線的劑量以達(dá)到殺傷更多腫瘤細(xì)胞的目的的藥物。2.保護(hù)系數(shù)(protectionfactor，PF)或劑量減少系數(shù)(dosereductionfactor，DRF)=照射合并放射保護(hù)劑后達(dá)到單純照射同樣生物效應(yīng)所需照射劑量/單純照射產(chǎn)生同樣特定生物效應(yīng)所需照射劑量3.主要的放射保護(hù)劑藥物主要集中在清除自由基方面。⑴維生素類：如維生素E和維生素C。⑵含巰基化合物：如氨基脲、硫脲等能清除羥自由基OH.。⑶超氧化物歧化酶(SOD)：能清除超氧陰離子自由基。⑷半胱氨酸衍生物：WR-2721。另外，阿咪福汀（氨磷?。?、羥基丁酸等也有放射保護(hù)作用。27ppt課件第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑三、放射保護(hù)劑27ppt課件第七節(jié)三維立體定向放射治療中的放射生物學(xué)問題1.不同分割劑量引起的不同放射生物效應(yīng)；2．靶區(qū)內(nèi)早反應(yīng)與晚反應(yīng)正常組織和不同的腫瘤組織需要不同的分割方式；3．腫塊內(nèi)部不同成分的生物學(xué)行為；4．靶區(qū)定位概念的改變—功能顯像及乏氧/分子/基因顯像（細(xì)胞特性顯像）；5．GTV/PTV/CTV外低劑量區(qū)內(nèi)遺漏腫瘤細(xì)胞的輻射耐受性；6．低劑量超敏反應(yīng)。28ppt課件第七節(jié)三維立體定向放射治療中的放射生物學(xué)問題1.不同分割第八節(jié)腫瘤放射治療的基本原則一、照射范圍應(yīng)包括腫瘤二、要達(dá)到基本消滅腫瘤的目的

三、保護(hù)鄰近正常組織和器官四、保護(hù)全身情況及精神狀態(tài)良好29ppt課件第八節(jié)腫瘤放射治療的基本原則一、照射范圍應(yīng)包括腫瘤29第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施一、放射源的選擇選擇一個(gè)理想的放射源，主要要達(dá)到既能殺滅腫瘤，又有保護(hù)正常組織的劑量分布，并能殺滅對(duì)放射抗拒的乏氧細(xì)胞和非增殖期(G0期)細(xì)胞。

二、利用時(shí)間-劑量-分割關(guān)系三、使腫瘤細(xì)胞再分布四、利用氧效應(yīng)30ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施一、放射源的選擇30pp第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施二、利用時(shí)間-劑量-分割關(guān)系1.選擇適宜的劑量；2．適宜的療程時(shí)間

；3.采用分割照射法31ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施二、利用時(shí)間-劑量-分割第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施選擇適宜的劑量的放射生物學(xué)依據(jù)主要有以下幾點(diǎn)。：主要依據(jù)是腫瘤大小。同時(shí)考慮組織來源和組織學(xué)分化程度(即放射敏感性與分化程度成反比，與分裂成正比的Borgonis-Tribondean氏定律）。可采用不斷縮野的技術(shù)。腫瘤控制和正常組織并發(fā)癥的劑量-效應(yīng)曲線均有一個(gè)陡峭的斜坡，陡峭的斜坡后又有一個(gè)較為平坦的“坪區(qū)”，呈S狀曲線。因此應(yīng)從臨床生物學(xué)角度來衡量生物意義。在療程中間若腫瘤消退不顯著時(shí)，不能輕易放棄治療，突破一個(gè)劑量點(diǎn)時(shí)，可能腫瘤即出現(xiàn)明顯效應(yīng)，而另一方面，一旦用到相當(dāng)大的劑量，已縮小的腫瘤不再繼續(xù)縮小時(shí)可能已達(dá)到“坪區(qū)”，此時(shí)禁用無限增加劑量來提高局控率。32ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施選擇適宜的劑量的放射生物第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施適宜的療程時(shí)間⑴不要在放療療程中隨意停頓間歇，其理由為：根據(jù)各種數(shù)學(xué)模式，在總劑量不變的情況下，增加分割次數(shù)和（或）延長總療程時(shí)間將降低放射生物效應(yīng)；在腫瘤控制-劑量效應(yīng)關(guān)系的S形曲線上，一旦在達(dá)到陡坡前的劑量點(diǎn)上暫停治療將直接影響療效；在療程開始后的第2-3周后，腫瘤可發(fā)生再增殖，3-5周內(nèi)可發(fā)生加速再增殖，此時(shí)更不宜中斷療程。⑵用對(duì)穿平行的雙側(cè)野或多野照射時(shí)，應(yīng)盡量采取雙野或多野同天照射（劑量平均分配），用隔天輪照一野的方法將使腫瘤與外周組織的生物效應(yīng)不一致，使外周正常組織的損傷加重，特別當(dāng)有重要組織（如脊髓）時(shí)更應(yīng)注意。⑶α/β公式的提出，更應(yīng)在臨床上強(qiáng)調(diào)重視早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織的不同生物學(xué)特性。

正常早期反應(yīng)組織具有較高的α/β值(10Gy左右)，正常晚期反應(yīng)組織的α/β值較低（約3Gy），表明直接殺傷要比早反應(yīng)組織少，可修復(fù)損傷累積引起的殺傷相對(duì)較多。33ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施適宜的療程時(shí)間33ppt第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施L-Q公式：S=e-(αD+βD2)→S=Sα＋Sβ=e-αD+e-βD2

S：存活比例e：自然對(duì)數(shù)D：分次照射的劑量α、β：系數(shù)

細(xì)胞殺傷可由直接致死效應(yīng)（α型）和間接致死效應(yīng)（β型）組成：公式中e-αD產(chǎn)生的生物效應(yīng)與劑量成正比，表示DNA單擊雙鍵斷裂，在細(xì)胞存活曲線上與劑量表現(xiàn)為線性關(guān)系。公式中e-βD2產(chǎn)生的生物效應(yīng)與劑量平方成正比，表示DNA多擊單鍵斷裂，與可修復(fù)的損傷累積有關(guān)，存活曲線表現(xiàn)為連續(xù)彎曲。α/β值即為兩種效應(yīng)相等時(shí)的劑量。34ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施L-Q公式：S=e-(第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施采用分割照射的目的主要是利用“4R”理論。常規(guī)分割（CF）：每天照射一次，每次DT1.8-2.0Gy,每周照射5次。超分割（HF）：不改變總療程時(shí)間，每天照射≥2次，每次量較常規(guī)分割量小，但每天劑量較常規(guī)分割量大，這樣，總劑量得到提高。其目的是更好保護(hù)正常組織特別是晚反應(yīng)組織，并增加腫瘤組織再氧合和再分布的機(jī)會(huì)。常用方法為每天2次，每次1.2Gy。加速分割（AF）：不改變原計(jì)劃的總劑量，每天照射≥2次（間隔6小時(shí)以上），每次量同常規(guī)分割劑量。適用于細(xì)胞增殖快的腫瘤。缺點(diǎn)是靶區(qū)內(nèi)正常組織急性反應(yīng)較重。后程加速超分割：其理論根據(jù)是在常規(guī)分割時(shí)，正常組織在治療后2周開始有代償性增殖，此時(shí)用常規(guī)劑量有利于正常組織修復(fù)，而腫瘤組織是在4周后開始加速再增殖，此時(shí)用大劑量有利于抑制腫瘤增殖。低分割：每周照射2-3次，周劑量約等于常規(guī)分割，每次劑量加大（故又稱大分割），但總照射次數(shù)減少，適用于亞致死損傷修復(fù)能力強(qiáng)的腫瘤（如黑色素瘤）。不均等分割：將常規(guī)分割時(shí)的周劑量，在5天內(nèi)分成不均等的劑量給予?？焖俪指睿ˋHF）：為減輕急性反應(yīng)，采用折中的快速超分割的方法

35ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施采用分割照射的目的主要是第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施采用分割照射的目的主要是利用“4R”理論。常規(guī)分割（CF）：每天照射一次，每次DT1.8-2.0Gy,每周照射5次。超分割（HF）：不改變總療程時(shí)間，每天照射≥2次，每次量較常規(guī)分割量小，但每天劑量較常規(guī)分割量大，這樣，總劑量得到提高。其目的是更好保護(hù)正常組織特別是晚反應(yīng)組織，并增加腫瘤組織再氧合和再分布的機(jī)會(huì)。常用方法為每天2次，每次1.2Gy。加速分割（AF）：不改變原計(jì)劃的總劑量，每天照射≥2次（間隔6小時(shí)以上），每次量同常規(guī)分割劑量。適用于細(xì)胞增殖快的腫瘤。缺點(diǎn)是靶區(qū)內(nèi)正常組織急性反應(yīng)較重。后程加速超分割：其理論根據(jù)是在常規(guī)分割時(shí)，正常組織在治療后2周開始有代償性增殖，此時(shí)用常規(guī)劑量有利于正常組織修復(fù)，而腫瘤組織是在4周后開始加速再增殖，此時(shí)用大劑量有利于抑制腫瘤增殖。低分割：每周照射2-3次，周劑量約等于常規(guī)分割，每次劑量加大（故又稱大分割），但總照射次數(shù)減少，適用于亞致死損傷修復(fù)能力強(qiáng)的腫瘤（如黑色素瘤）。不均等分割：將常規(guī)分割時(shí)的周劑量，在5天內(nèi)分成不均等的劑量給予。快速超分割（AHF）：為減輕急性反應(yīng)，采用折中的快速超分割的方法

36ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施采用分割照射的目的主要是第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施三、使腫瘤細(xì)胞再分布按細(xì)胞死亡為標(biāo)準(zhǔn)，則放療最敏感的是增殖周期中的M期，G1后期，抗拒的是S期。而按分裂延遲為標(biāo)準(zhǔn)，則G2期為最敏感，非增殖期細(xì)胞(G0)最不敏感。37ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施三、使腫瘤細(xì)胞再分布37第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施三、使腫瘤細(xì)胞再分布方法：分割放射；藥物增敏；加熱治療。

放射正常增殖周期

加溫治療阿糖胞苷羥基脲VCR38ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施三、使腫瘤細(xì)胞再分布放射第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施采用高LET射線氧增強(qiáng)比（OER）相對(duì)低LET射線小采用分割照射方法給予時(shí)間清除死亡腫瘤細(xì)胞，再氧合氧氣吸入CON（5%CO2+95%O2+煙酰胺）,ARCON乏氧細(xì)胞增敏劑甘氨雙唑鈉生物還原性制劑SR4233，乏氧時(shí)SR4233基團(tuán)導(dǎo)致DNA斷裂氧攜帶劑鈣通道阻滯劑擴(kuò)張小血管低氧放療吸入含8%～10%氧氣的混合氣體（普通空氣含氧21%）加熱治療殺滅乏氧細(xì)胞和S期細(xì)胞，放療后期應(yīng)用血紅蛋白糾正貧血四、利用氧效應(yīng)39ppt課件第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施采用高LET射線氧增第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系一、腫瘤種類1．病理類型在臨床角度上，腫瘤的放射敏感性應(yīng)依照腫瘤及其所在部位正常組織對(duì)放射的相對(duì)效應(yīng)為標(biāo)志。這可用治療比例(TR)來衡量：TR=正常組織耐受量/腫瘤組織致死量，TR≥1的腫瘤，放療有可能治愈，TR<1，則即使達(dá)到腫瘤消退，正常組織也要受到不可接受的損傷。例如惡性淋巴瘤(霍奇金病、NHL)的腫瘤致死劑量為40-50Gy，但生長在不同部位，我們可認(rèn)定它有不同的放射敏感性：在頸部為高度敏感(頸部組織耐受量60-70Gy)、腹腔內(nèi)為中度敏感(小腸耐受量45Gy左右)，而在腎門區(qū)則為低度敏感的了(全腎照射耐受量25Gy/3-4周)。因此，對(duì)腫瘤放射敏感性的限定以臨床標(biāo)準(zhǔn)劃分更為合理。(1)高度敏感：腫瘤消滅，正常組織損傷很輕。若以結(jié)締組織為鄰近正常組織，則惡性淋巴瘤、白血病、精原細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等屬此類。腫瘤致死量約20-35Gy。(2)中度敏感：腫瘤消滅，正常組織損傷較重，但可恢復(fù)或不嚴(yán)重影響功能，如鱗狀上皮癌(約50-70Gy)。(3)低度敏感：對(duì)放射無明顯效應(yīng)的，如骨肉瘤、某些軟組織肉瘤、大多數(shù)神經(jīng)系腫瘤等。40ppt課件第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系一、腫瘤種類(1)第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系一、腫瘤種類2.病理分級(jí)(分化程度)：敏感性與細(xì)胞的繁殖力成正比，與分化程度成反比，但這定律也不是絕對(duì)的，如淋巴細(xì)胞、卵細(xì)胞不分裂，也不是未分化，但對(duì)放射敏感(因其cAMP含量低，放射敏感性高)。從細(xì)胞的分裂期相來講，正在分裂的細(xì)胞比靜止的細(xì)胞敏感性高，因分化差的細(xì)胞其增殖周期短，生長比率高，有絲分裂相多，故敏感性就高。所以有些分類為不敏感的，但分化極差者仍有較高敏感性，如未分化腺癌、骨肉瘤中的尤文氏瘤等。3.間質(zhì)情況：對(duì)于同一病理類型、同一分級(jí)的腫瘤，還要看其的間質(zhì)情況。如同為乳腺髓樣癌，間質(zhì)內(nèi)含血管多的要比含纖維多的放射敏感性高。二、病期的早晚及腫瘤大小早期病變的瘤體一般較小，對(duì)放射的敏感性也就越高。腫瘤小時(shí)，使用的照射野小，正常組織容易修復(fù)原來的腫瘤區(qū)。3.早期病變對(duì)全身的影響較小，體質(zhì)狀況較好，血管狀態(tài)和修復(fù)機(jī)能良好。4.早期病變的轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)較小。41ppt課件第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系一、腫瘤種類41p第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系三、以往治療情況手術(shù)、放療可使瘤床纖維化，乏氧細(xì)胞增多，在此基礎(chǔ)上的復(fù)發(fā)性腫瘤放射敏感性差。四、全身及局部情況患者的健康情況與放射敏感性有密切關(guān)系。五、瘤床情況瘤床血運(yùn)好的部位，腫瘤敏感性高，反之，如瘤床為脂肪組織者則敏感性差。另外，瘤床為修復(fù)能力差的組織(如肺癌、上頜竇癌)療效也差，長度較大的食管癌可以說沒有瘤床，血運(yùn)和修復(fù)能力均差，故療效極差。六、腫瘤外觀形態(tài)腫瘤放射敏感性從高到低，按其形態(tài)依次為菜花外生型、結(jié)節(jié)外生型、潰瘍型、浸潤型和龜裂型，這也與瘤床的供血供氧有關(guān)。42ppt課件第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系三、以往治療情況4第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測腫瘤放射敏感性是放射治療中第5個(gè)“R”

(radiosensitivity)現(xiàn)代放射敏感性預(yù)測的定義為：用實(shí)驗(yàn)室檢測方法估計(jì)腫瘤控制的可能性(腫瘤內(nèi)在放射敏感性)，但此可能性必須與其它影響療效的臨床因素?zé)o關(guān)。對(duì)預(yù)測方法的要求：①與腫瘤控制有特異關(guān)系；②檢測時(shí)間快；⑧相對(duì)樣本間的誤差不敏感；④對(duì)常規(guī)放療作出放射抗拒的假預(yù)測可能性低；⑤相對(duì)無損傷。43ppt課件第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測腫瘤放射敏感性是放射第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測一、腫瘤細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性SF2(2Gy照射時(shí)的存活曲線)2.微核定量測定微核是由細(xì)胞有絲分裂時(shí)未進(jìn)入主核的染色體斷片或整條染色體所形成的，內(nèi)含雙鏈結(jié)構(gòu)。二、腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)及DNA含量測定1.Tpot(潛在倍增時(shí)間)用Tpot這個(gè)參數(shù)可表示腫瘤的增殖能力,可用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測定。2．DNA含量人類正常細(xì)胞染色體數(shù)目為46(二倍體)，偶見非二倍體亦在46左右，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞DNA為異倍體(四倍體或非整倍體)。3．SPF(S期細(xì)胞所占比例)SPF值高，也即增殖活性高，其整體放射敏感性高，SPF在非整倍體腫瘤中較整倍體高，而Tpot較短。44ppt課件第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測一、腫瘤細(xì)胞內(nèi)在放射第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測三、氧含量測定1．氧電極檢測技術(shù)是唯一能直接測定腫瘤乏氧的方法，需要多道多點(diǎn)測定。2．組織形態(tài)分析是最早應(yīng)用于臨床的檢測方法，其原理是通過了解腫瘤的血供情況來間接反映腫瘤的乏氧狀況。檢測時(shí)采用的指標(biāo)為腫瘤組織內(nèi)毛細(xì)血管的密度及其間距、腫瘤的壞死程度等,結(jié)合冷分光光度測定檢測血紅蛋白的氧負(fù)荷，則結(jié)果更可靠。3．DNA鏈斷裂分析為分子水平分析，目前常用的方法是彗星分析法。4．乏氧標(biāo)志物測定細(xì)胞水平，其原理是利用還原硝基有選擇性地結(jié)合乏氧細(xì)胞的能力達(dá)到測定腫瘤乏氧的目的,檢測方法：（１）用放射性核素標(biāo)記的硝基咪唑類化合物，而后用PET掃描；（２）用特異性抗體標(biāo)記的硝基咪唑類化合物，而后用免疫組化或ELISIA檢查,被認(rèn)為是目前最有前途的方法。5．⑴增強(qiáng)CT/MRI動(dòng)態(tài)掃描測定腫瘤內(nèi)ROI的血液灌注量；⑵用MRS測定；⑶腫瘤組織乳酸水平的測定等。45ppt課件第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測三、氧含量測定45p第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測四、“慧星”分析(Cometassay)1.單細(xì)胞凝膠電泳或“慧星”分析是以電泳后DNA的顯微鏡圖像特征而得名，是第一次可以在肉眼水平測定樣品中全部單個(gè)細(xì)胞的DNA損傷,此方法速度快,敏感性高。2.堿性條件下(pH﹥12.3)可引起DNA雙鏈變性從而可以檢測DNA單鏈斷裂；中性水解使DNA保持雙鏈狀態(tài)從而可以檢測DNA的雙鏈斷裂。3.對(duì)“慧星”的描述包括尾的長度、尾的DNA百分?jǐn)?shù)和尾的運(yùn)動(dòng)（平均遷移距離和尾DNA百分?jǐn)?shù)兩者的乘積）。4.“慧星”分析的適用范圍:檢測乏氧細(xì)胞；檢測DNA損傷和細(xì)胞殺滅之間的關(guān)系；凋亡細(xì)胞的檢測；測定腫瘤生長分?jǐn)?shù)；其他應(yīng)用和展望：獲得關(guān)于藥物耐受的進(jìn)一步信息以及分析DNA雜交等。46ppt課件第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測四、“慧星”分析(C第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測五、腫瘤細(xì)胞多相性測定腫瘤內(nèi)存在不同放射敏感性的細(xì)胞亞群，即腫瘤細(xì)胞多相性。用姐妹染色體單體交換分析法可測定腫瘤株的多相性。47ppt課件第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測五、腫瘤細(xì)胞多相性測第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療所謂基因治療即是通過導(dǎo)入外源性目的基因(Geneofinterest)達(dá)到靶細(xì)胞,使之表達(dá)或者用反義DNA(antisenseDNA)或反義RNA抑制病變基因的表達(dá)來治療疾病的方法。48ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療所謂基因治療即是通過導(dǎo)入第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策略和常用的基因治療方案酶前體藥物治療將自殺基因胞嘧啶脫氨基酶（CD)或單純皰疹病毒(HSV)胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-tK)，經(jīng)轉(zhuǎn)染的方法分別導(dǎo)入腦瘤細(xì)胞內(nèi)，然后給予無毒的前體藥物(5-FU前體藥物5-FC或三磷酸核苷前體藥物GCV),在腫瘤內(nèi)局部的酶解作用下可使前體藥物分解為細(xì)胞毒化療藥物(5-FU或三磷酸核苷)，發(fā)揮其抗腫瘤效能，5-FU和三磷酸核苷還可干擾放射后靶細(xì)胞DNA的修復(fù)，增加放射敏感性。這種方法可直接行瘤內(nèi)注射，被轉(zhuǎn)染的瘤細(xì)胞產(chǎn)生的毒素能通過細(xì)胞間隙輸送到鄰近的分裂期細(xì)胞，誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞調(diào)亡(稱旁觀者效應(yīng))。酶前體藥物治療過程中，伴有T細(xì)胞介導(dǎo)的TNF-2、IL-6、INF-γ和GM-CSF等細(xì)胞因子的聚集反應(yīng)和腫瘤細(xì)胞的壞死。49ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策略和常用的基因治療方案2.免疫基因治療

惡性腦腫瘤細(xì)胞抗原提呈能力較弱，且表達(dá)TGF-α可使瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。轉(zhuǎn)染同系的主要組織相容性抗原復(fù)合物(MHC)型基因可直接將腫瘤內(nèi)在編碼的多肽抗原呈現(xiàn)給CD4+T輔助細(xì)胞，激活腫瘤特異的CD4+T細(xì)胞毒反應(yīng)。由此改進(jìn)腫瘤細(xì)胞的抗原提呈活力，可增進(jìn)瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。50ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策略和常用的基因治療方案3.抑癌基因和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因治療

該基因治療主要針對(duì)突變基因進(jìn)行修飾,包括活化抑制癌基因和增強(qiáng)抑癌基因的表達(dá)。癌基因Ras、erb、ros、ret、bc1-2、sis、gli和IGF-1（類胰島素生長因子）、端粒酶(telomerase)等均參與腦瘤的惡性表達(dá)；抑癌基因p53、NF、Rb、p16、DCC等均參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過程和誘發(fā)腫瘤細(xì)胞程序性死亡（凋亡，Apoptosis），抑癌基因突變與腦瘤生長失控具有密切相關(guān)性。通過轉(zhuǎn)染野生型抑癌基因而誘導(dǎo)腦瘤細(xì)胞凋亡。初步研究證實(shí)體外膠質(zhì)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染抑癌基因p53、PTEN和p16可誘導(dǎo)腦瘤細(xì)胞凋亡。同樣轉(zhuǎn)染該類基因的膠質(zhì)瘤細(xì)胞在荷瘤鼠體內(nèi)增加了對(duì)腦瘤細(xì)胞的輻射敏感性。51ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策略和常用的基因治療方案4.抗血管生成的基因治療

惡性腦腫瘤是富含血管的實(shí)體瘤，抑制腫瘤血管生成對(duì)腦瘤治療是一種非常有效的策略。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞能分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進(jìn)血管內(nèi)皮的分裂增殖，為腦瘤快速生長提供了新生的血管和血運(yùn)。故針對(duì)VEGF等生長因子的基因治療可十分有效地遏制腫瘤生長。Saleh等利用VEGF反義cRNA真核表達(dá)載體轉(zhuǎn)染C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并將此類細(xì)胞移植到動(dòng)物顱內(nèi)后，其致瘤力下降，并且成瘤體的生長速度減慢，形成的腫瘤血管數(shù)量減少，血管壁變薄，壞死面積增多。我國學(xué)者克隆了內(nèi)源性人的抗血管生成基因angiostainK（1-3）和endostatin，并進(jìn)行了該基因的原核表達(dá)，獲得具有抗血管生成活性的表達(dá)蛋白，且表達(dá)量較高。52ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策略和常用的基因治療方案5.基因?qū)牒桶邢蛑委熂夹g(shù)基因?qū)胧荏w細(xì)胞的方法主要有生物物理方法如基因槍、原位裸DNA注射法和病毒載體介導(dǎo)的自體細(xì)胞轉(zhuǎn)染法。體外實(shí)驗(yàn)常使用腺病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，并且已獲得成功。然而，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體只對(duì)擴(kuò)增的靶細(xì)胞具有感染效力，而腺病毒載體由于不能整合到靶細(xì)胞基因組內(nèi)，使其在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間明顯縮短，并且由于機(jī)體產(chǎn)生抗腺病毒抗體，而限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。載體系統(tǒng)靶向運(yùn)送的低效性和目的基因的低表達(dá)，使其在抗惡性腦腫瘤中的效果明顯降低。值得慶幸的是放射可顯著提高基因靶向轉(zhuǎn)移的效率和靶向調(diào)控能力，歐美的一些研究機(jī)構(gòu)已進(jìn)行了臨床I期實(shí)驗(yàn)研究。53ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療一、惡性腦腫瘤基因治療策第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療二、基因治療聯(lián)合放射治療的增效原理和常用方法及現(xiàn)狀利用輻射實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)移基因在腦瘤內(nèi)表達(dá)的時(shí)空調(diào)控兩種主要調(diào)控機(jī)制：一是“轉(zhuǎn)錄靶向調(diào)控機(jī)制”，即選擇惡性腦瘤相關(guān)基因的啟動(dòng)因子與目的基因共同構(gòu)成表達(dá)盒，插入基因轉(zhuǎn)移載體，使目的基因只能在腦瘤細(xì)胞中表達(dá)，二是“轉(zhuǎn)移基因表達(dá)的外源調(diào)控機(jī)制”，利用可受某因素誘導(dǎo)表達(dá)基因的順式作用元件與相應(yīng)的目的基因構(gòu)建成表達(dá)盒，插入基因轉(zhuǎn)移載體，這樣轉(zhuǎn)移基因在體內(nèi)表達(dá)與否，直接受相應(yīng)誘導(dǎo)因素的調(diào)控。利用電離輻射達(dá)到時(shí)空調(diào)控有以下4個(gè)特點(diǎn)：①以適量的外照射可誘導(dǎo)殺瘤效應(yīng)的基因活化；②將三維立體照射技術(shù)的射線束準(zhǔn)確投向目的靶，完成腫瘤靶向基因的時(shí)空調(diào)控；③親惡性腦腫瘤放射性核素亦可調(diào)控基因表達(dá)，并可用于轉(zhuǎn)移性腦腫瘤；④輻射誘導(dǎo)調(diào)控機(jī)制適宜多種惡性腦腫瘤。2．輻射增強(qiáng)基因靶向轉(zhuǎn)移效率3.自殺基因聯(lián)合放療治療腦腫瘤所謂自殺基因治療，是指應(yīng)用載體將自殺基因（存在于細(xì)菌和病毒中的酶代謝基因，一般哺乳動(dòng)物不存在此基因）導(dǎo)入到宿主細(xì)胞中，并對(duì)宿主投以低毒性的細(xì)胞毒藥物，使其只對(duì)基因?qū)氲募?xì)胞產(chǎn)生特異殺傷作用的方法。具有代表性的是HSV-tk基因與抗病毒藥物GCV相結(jié)合的自殺基因治療。54ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療二、基因治療聯(lián)合放射治療第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療二、基因治療聯(lián)合放射治療的增效原理和常用方法及現(xiàn)狀4.分子基因化療聯(lián)合放射治療

分子化療基因，如細(xì)胞色素酶p450、2b1、胞嘧啶脫氨基酶（EscherichiaColideaminase,CD）通常產(chǎn)生一種轉(zhuǎn)化酶，該酶可使無細(xì)胞毒或低毒藥物前體（prodrug）轉(zhuǎn)變?yōu)橛屑?xì)胞毒或強(qiáng)毒藥物，從而達(dá)到殺傷瘤細(xì)胞的目的。5.抑癌基因聯(lián)合放射治療抑癌基因突變失活在腦腫瘤和惡性腦腫瘤中分別達(dá)30%和50%。p53是位于17號(hào)染色體，編碼53Kda的蛋白質(zhì)，該基因與細(xì)胞周期、DNA損傷應(yīng)答與細(xì)胞分化及血管的再生等均密切相關(guān)。p16則與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)，Rb基因系視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)基因，也是一種抑癌基因，Rb基因使細(xì)胞休止在G1期，促進(jìn)細(xì)胞成熟分化，使其維持于分化狀態(tài)，允許細(xì)胞對(duì)正常生長和分化信號(hào)作出相應(yīng)反應(yīng)。抑癌基因治療旨在提供野生型抑癌基因，達(dá)到治療惡性腦腫瘤的目的。55ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療二、基因治療聯(lián)合放射治療第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療三、惡性腦腫瘤基因治療聯(lián)合放射治療展望首先，惡性腦腫瘤基因治療技術(shù)有待進(jìn)一步完善，如基因轉(zhuǎn)移靶向性困難，基因轉(zhuǎn)移的效率較低，轉(zhuǎn)移基因的體內(nèi)表達(dá)還缺乏有效調(diào)控手段，以及機(jī)體對(duì)病毒性基因載體的免疫反應(yīng)等；其次，惡性腦腫瘤的發(fā)生是多階段、多步驟的過程，涉及多種遺傳性損傷；第三，同一種腦腫瘤組織內(nèi)的腫瘤細(xì)胞又常常存在顯著的異質(zhì)性，因而當(dāng)前的惡性腦腫瘤基因治療尚缺乏特效的目的基因。而基因治療聯(lián)合放射治療惡性腦腫瘤，既可解決當(dāng)前腦瘤基因治療中靶向轉(zhuǎn)移效率低，缺乏有效基因表達(dá)調(diào)控手段等問題，又可通過基因治療輔助提高放療效果，使兩者之間的優(yōu)勢得以互補(bǔ)，拓寬了惡性腦腫瘤放射治療的應(yīng)用范圍。

56ppt課件第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療三、惡性腦腫瘤基因治療聯(lián)第六章臨床放射生物學(xué)研究的主要方法57ppt課件第六章57ppt課件第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法、輻射所致細(xì)胞死亡的定義死亡”細(xì)胞：細(xì)胞失去增殖能力，即使照射后細(xì)胞的形態(tài)仍然保持完整，有能力制造蛋白質(zhì)，有能力合成DNA，甚至還能再經(jīng)過一次或兩次有絲分裂，產(chǎn)生一些子細(xì)胞，但最后不能繼續(xù)傳代者稱為“死亡”細(xì)胞?？寺。洌涸陔x體培養(yǎng)的細(xì)胞中，一個(gè)存活的細(xì)胞可分裂增殖成一個(gè)細(xì)胞群體。具有生成克隆能力的原始存活細(xì)胞，稱為“克隆源性細(xì)胞”。58ppt課件第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法、輻射所致細(xì)胞死亡的定義58二、離體細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)SF=某一劑量照射實(shí)驗(yàn)組的克隆數(shù)/（該組細(xì)胞種植數(shù)×PE）PE為未照射細(xì)胞克隆形成率，PE=（未照射細(xì)胞克隆形成數(shù)/細(xì)胞種植數(shù)）×100%第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法59ppt課件二、離體細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法59ppt第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法二、離體細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)細(xì)胞存活曲線以劑量為橫坐標(biāo)（線性標(biāo)度），存活率為縱坐標(biāo)（對(duì)數(shù)標(biāo)度），不同劑量的存活率通過特定的數(shù)學(xué)模式擬合，可得該細(xì)胞系半對(duì)數(shù)坐標(biāo)的細(xì)胞存活曲線，即細(xì)胞劑量效應(yīng)曲線。

離體細(xì)胞的乏氧照射技術(shù)：貼壁細(xì)胞的乏氧方法；細(xì)胞懸液的乏氧方法。細(xì)胞存活曲線的實(shí)驗(yàn)過程一般可分為下列步驟：細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞照射、細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞稀釋、細(xì)胞接種、克隆計(jì)數(shù)和數(shù)據(jù)處理繪圖。

三、細(xì)胞培養(yǎng)四、離體培養(yǎng)細(xì)胞的照射射線種類：對(duì)一般實(shí)驗(yàn)均選擇X射線或γ射線，細(xì)胞照射劑量的設(shè)定：在低劑量區(qū)各個(gè)劑量的間距要小一些，以便更確切地反映曲線的初始形狀；在高劑量區(qū)則間距可略大些。主要應(yīng)根據(jù)所用細(xì)胞的放射敏感性決定照射劑量的設(shè)定。照射劑量的質(zhì)量控制：必須保證照射條件的標(biāo)準(zhǔn)化。五、克隆培養(yǎng)的細(xì)胞計(jì)數(shù)、稀釋和接種60ppt課件第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法二、離體細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)60ppt第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法六、制備同步化細(xì)胞群的幾種方法1．收集有絲分裂細(xì)胞

2．藥物法羥基脲是最常用的藥物，適合于離體和在體實(shí)驗(yàn)。羥基脲有兩個(gè)主要作用，一是在S期被結(jié)合到細(xì)胞內(nèi)并殺死細(xì)胞。另一方面它能阻斷細(xì)胞進(jìn)入S期。如使羥基脲和細(xì)胞作用的時(shí)間等于該細(xì)胞G2、M和G1期時(shí)間的總和，所有存活細(xì)胞就堆積在G1末期這一很窄的階段。假如此時(shí)停止藥物的作用，同步細(xì)胞群開始重新通過有絲分裂周期。61ppt課件第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法六、制備同步化細(xì)胞群的幾種方法第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法一、實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型的選擇原發(fā)腫瘤；移植性腫瘤；來自離體培養(yǎng)的腫瘤；人體腫瘤異體移植瘤。二、動(dòng)物腫瘤和人體腫瘤的可比性

在人和嚙齒類動(dòng)物腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管和壞死之間的距離是十分相似的。兩者間乏氧細(xì)胞比例的差距也很小。三、實(shí)體瘤接種的部位不受壓迫的皮下部位，如胸部、背部和兩脅及腹股溝的皮下；受壓迫的皮下部位，如頭、尾和足的皮下；體內(nèi)較深的部位，其中包括肺、肌肉和腎包膜等。四、實(shí)體瘤的接種方法：細(xì)胞懸液接種；組織塊移植接種。五、影響腫瘤對(duì)射線反應(yīng)性的因素腫瘤大小；接種腫瘤方法；受體性別；固定動(dòng)物方法；是否應(yīng)用麻醉劑。62ppt課件第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法一、實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型的選擇6第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法六、實(shí)體瘤照射方法1．一般應(yīng)該照射腫瘤局部，最好是在小鼠清醒狀態(tài)下照射。2．選擇用于照射的腫瘤大小不能差異太大。3．腫瘤的乏氧照射：可用阻斷腫瘤局部血流的方法造成腫瘤全部乏氧后照射?？捎脢A子夾住腫瘤根部的血管或其他能把整個(gè)腫瘤血供阻斷的手段（如對(duì)處于肢體的腫瘤，可將整個(gè)肢體的血流在腫瘤的向心方阻斷），此時(shí)讓腫瘤缺血10min，腫瘤內(nèi)氧就被耗盡，使整個(gè)腫瘤處于乏氧狀態(tài)下受照射。待照射結(jié)束后，應(yīng)盡快恢復(fù)血供，以免造成組織壞死或影響腫瘤照射的效應(yīng)。七、照射后腫瘤體積的改變照射后腫瘤細(xì)胞數(shù)量的改變與三個(gè)參數(shù)有關(guān)：1．非活性克隆源性細(xì)胞的比例。這種細(xì)胞已喪失其無限繁殖的能力；2．非活性細(xì)胞的清除速度；3．存活的活性細(xì)胞的增殖率。63ppt課件第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法六、實(shí)體瘤照射方法63p第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法八、實(shí)體瘤整體內(nèi)原位分析1、生長延緩或再生長延緩：腫瘤生長測定，適用于任何邊緣無擴(kuò)散的實(shí)體瘤模型。再生長延緩，適于那些受照射后有明顯縮小的腫瘤。計(jì)算腫瘤在受照射后再生長到照射初時(shí)大小所需的時(shí)間（天數(shù)）。生長延緩，最適于那些受照射后并不明顯縮小的腫瘤。是指受照射的腫瘤從接受照射時(shí)的大小生長到某一特定大小所需的時(shí)間（TX）,并以此與對(duì)照組相比較2、50%腫瘤控制劑量（TCD50）實(shí)驗(yàn)：是指50%荷瘤動(dòng)物的腫瘤得到控制或治愈所需要的照射劑量。3．核素活性丟失的測試4．稀釋分析技術(shù)測定體內(nèi)腫瘤存活5、用肺集落系統(tǒng)分析腫瘤細(xì)胞存活64ppt課件第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法八、實(shí)體瘤整體內(nèi)原位分析第三節(jié)腫瘤的離體模型具有三維結(jié)構(gòu)的多細(xì)胞球體，從外層到中心是：1、非同步的、處于細(xì)胞周期的細(xì)胞；2、不在周期的G1期樣細(xì)胞；3、G1期樣的乏氧細(xì)胞。多細(xì)胞球體生長曲線的測定在顯微鏡下以測微尺測量20－40個(gè)球體的直徑，取其平均值，以天數(shù)為橫坐標(biāo)，平均直徑為縱坐標(biāo)，即獲得多細(xì)胞球體的生長曲線。多細(xì)胞球體的照射后細(xì)胞存活曲線的繪制與單細(xì)胞存活曲線比較，多細(xì)胞球體的存活曲線在低劑量區(qū)內(nèi)（10Gy以下），D0值變大，并隨球體體積的增大而增大。從多細(xì)胞球體的存活曲線可以清楚地看出乏氧細(xì)胞對(duì)輻射效應(yīng)的影響。65ppt課件第三節(jié)腫瘤的離體模型具有三維結(jié)構(gòu)的多細(xì)胞球體，從外層謝謝大家!66ppt課件謝謝大家!66ppt課件李莉蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科臨床腫瘤放射生物學(xué)67ppt課件李莉臨床腫瘤放射生物學(xué)1ppt課件提綱第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

放射殺傷細(xì)胞的直接和間接作用；細(xì)胞存活曲線

第二節(jié)氧效應(yīng)

細(xì)胞放射敏感性和氧效應(yīng)的關(guān)系；氧增強(qiáng)比；低氧放療的原理第三節(jié)正常組織放射效應(yīng)

早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織第四節(jié)放射生物學(xué)中的“4R”概念

Repair，Repopulation，Reoxygenation，Redistribution第五節(jié)低劑量和低劑量率照射

輻射耐受性；低劑量超敏反應(yīng)；第六節(jié)放射化學(xué)修飾劑

放射增敏劑；放射保護(hù)劑第七節(jié)三維立體定向放射治療中的放射生物學(xué)問題第八節(jié)腫瘤放射治療的基本原則第九節(jié)提高腫瘤放射敏感性的措施第十節(jié)臨床因素與腫瘤放射敏感性的關(guān)系第十一節(jié)腫瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測第十二節(jié)基因治療聯(lián)合放射治療第一節(jié)細(xì)胞存活的測定方法離體培養(yǎng)細(xì)胞的照射第二節(jié)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型及其分析方法實(shí)體瘤乏氧照射，生長延緩，再生長延緩第三節(jié)腫瘤的離體模型

第五章腫瘤臨床放射生物學(xué)概論第六章臨床放射生物學(xué)研究的主要方法68ppt課件提綱第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射殺傷細(xì)胞的直第五章腫瘤臨床放射生物學(xué)概論69ppt課件第五章3ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

一、電離輻射對(duì)細(xì)胞的作用1.直接作用電離輻射直接將能量傳遞給生物分子，引起電離和激發(fā)，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)的改變和生物活性的喪失。這個(gè)作用是隨機(jī)的，生物分子的損傷局限于分子的一定部位或較弱的化學(xué)鍵上。2.間接作用射線通過與細(xì)胞中的非靶原子或分子（特別是水分子）作用，產(chǎn)生自由基，后者可以擴(kuò)散一定距離達(dá)到一個(gè)關(guān)鍵的靶并造成靶分子損傷。70ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)一、電離輻射對(duì)細(xì)胞的第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

二、機(jī)體受放射后的變化過程物理學(xué)過程光電效應(yīng)、康普頓效應(yīng)和電子對(duì)效應(yīng)，重復(fù)多次，產(chǎn)生大量正負(fù)離子化學(xué)過程形成自由基生物反應(yīng)過程不能依據(jù)機(jī)體吸收的能量來衡量71ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)二、機(jī)體受放射后的變第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

三、細(xì)胞的輻射效應(yīng)

1.細(xì)胞殺滅的隨機(jī)性

2.放射后細(xì)胞的結(jié)局：凋亡，流產(chǎn)分裂，子代細(xì)胞畸變，形態(tài)上無任何變化，有限的分裂后死亡，生存。3.細(xì)胞死亡：

⑴增殖性細(xì)胞死亡(reproductivecelldeath)：指細(xì)胞受照射后一段時(shí)間內(nèi),仍繼續(xù)保持形態(tài)的完整,甚至還保持代謝的功能,直至幾個(gè)細(xì)胞周期以后才死亡。⑵間期性細(xì)胞死亡(interphasedeath—apoptosis)其一般發(fā)生在照射后幾小時(shí)內(nèi)，在臨床上，最典型的間期性死亡的細(xì)胞是淋巴細(xì)胞。大多數(shù)情況下，它以細(xì)胞凋亡的形式出現(xiàn)。72ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)三、細(xì)胞的輻射效應(yīng)第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線1.細(xì)胞存活的定義細(xì)胞存活：細(xì)胞具有無限增殖的能力。

死亡”細(xì)胞：細(xì)胞失去增殖能力，即使照射后細(xì)胞的形態(tài)仍然保持完整，有能力制造蛋白質(zhì)，有能力合成DNA，甚至還能再經(jīng)過一次或兩次有絲分裂，產(chǎn)生一些子細(xì)胞，但最后不能繼續(xù)傳代者稱為“死亡”細(xì)胞?？寺。洌涸陔x體培養(yǎng)的細(xì)胞中，一個(gè)存活的細(xì)胞可分裂增殖成一個(gè)細(xì)胞群體。具有生成克隆能力的原始存活細(xì)胞，稱為“克隆源性細(xì)胞”。73ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線7第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活曲線的繪制74ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線8第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線3、指數(shù)性存活曲線是指細(xì)胞存活率與照射劑量成指數(shù)性反比關(guān)系。以同一劑量照射放射敏感與放射抗拒的細(xì)胞，其存活率也不同。N/N0=e-KD，將縱坐標(biāo)存活率改為對(duì)數(shù)坐標(biāo)lnN/N0=-KD。其與劑量D及K值便成直線關(guān)系。按照靶學(xué)說，指數(shù)性存活曲線是單靶單擊的結(jié)果。75ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線9第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線4、非指數(shù)性存活曲線。照射后，細(xì)胞不是立即出現(xiàn)指數(shù)性死亡，而是在存活曲線上先出現(xiàn)一個(gè)“肩段”，對(duì)輻射表現(xiàn)一定的抗拒。以后隨劑量增加，才呈指數(shù)性死亡。這種現(xiàn)象可用多靶單擊說或單靶多擊說解釋。以多靶單擊說為例，存活曲線中“肩段”的出現(xiàn)便是群體細(xì)胞對(duì)照射所表現(xiàn)出的效應(yīng)。假定每一個(gè)細(xì)胞內(nèi)有n個(gè)靶。只有擊中n個(gè)靶時(shí)才能造成細(xì)胞死亡，但即使n—1個(gè)靶被擊中，也不會(huì)造成細(xì)胞死亡，劑量加大時(shí)，逐漸使n個(gè)靶均被擊中的細(xì)胞跟著增多，使存活曲線肩段下降，當(dāng)每一個(gè)未死亡細(xì)胞均被擊中n—1個(gè)靶時(shí)，“肩段”結(jié)束，以后，每擊中一個(gè)靶，便使一個(gè)細(xì)胞死亡，存活率即與劑量呈指數(shù)性關(guān)系，存活曲線肩段之后即為直線狀下降。76ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線1第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

四、細(xì)胞存活曲線5.放射損傷的修復(fù)亞致死損傷(sublethaldamage，SLD)修復(fù)或稱Elkind修復(fù)：照射后有的細(xì)胞失去無限增殖的能力而死亡，有的能從損傷中逐漸修復(fù)，并可保持無限增殖的能力。組織修復(fù)動(dòng)力學(xué)研究表明SLD的修復(fù)與照射后的時(shí)間呈指數(shù)性關(guān)系，常用半修復(fù)時(shí)間T1/2(細(xì)胞損傷修復(fù)50%所需時(shí)間)來表示。一般來說，分割劑量增大，修復(fù)能力減弱。潛在致死損傷(potentiallethaldamage，PLD)修復(fù)：指在正常狀態(tài)下，應(yīng)當(dāng)在照射后死亡的細(xì)胞，若置于適當(dāng)?shù)臈l件下，由于損傷的修復(fù)，又可存活(保持無限增殖能力)的現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)證明與PLD修復(fù)有關(guān)的細(xì)胞幾乎均為乏氧細(xì)胞，并主要存在于G0期及相當(dāng)不活躍的G1期細(xì)胞內(nèi)。

77ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)四、細(xì)胞存活曲線潛第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

6．細(xì)胞存活曲線有關(guān)參數(shù)的含義Do(平均致死劑量，meanlethaldoes)：為存活曲線直線部分斜率k的倒數(shù)(Do=1/k)，表示細(xì)胞的放射敏感性，即照射后余下37％細(xì)胞所需的放射量。D0值越小，即殺滅63％細(xì)胞所需的劑量就越小，曲線下降迅速(斜率大)。N值(外推數(shù)，extrapolationnumber)：細(xì)胞內(nèi)所含的放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)，表示細(xì)胞內(nèi)固有的與放射敏感性相關(guān)的參數(shù)，是存活曲線直線部分的延長線與縱軸相交處的數(shù)值。Dq值(準(zhǔn)閾劑量，quasithresholddose)：代表存活曲線的肩段寬度，細(xì)胞表現(xiàn)為亞致死損傷的修復(fù)(全部細(xì)胞進(jìn)入n-1狀態(tài)之前)。Dq值越大，說明造成細(xì)胞指數(shù)性死亡的所需劑量越大。經(jīng)存活率為100％的點(diǎn)作與橫軸平行的直線，再延長存活曲線直線部分與之相交即可得出Dq值。Ds：意義同Dq，更好地表示了肩段的寬度，即存活曲線呈直線下降前所受到的劑量，但在存活曲線上是肩段的實(shí)際寬度。D-2：即細(xì)胞數(shù)下降到10-2時(shí)(S=0.01)所受到的劑量值。78ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)6．細(xì)胞存活曲線有關(guān)第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

五、與放射生物效應(yīng)有關(guān)的幾個(gè)指標(biāo)線性能量轉(zhuǎn)換(linearenergythansfer,LET)：是指次級(jí)粒子徑跡單位長度上的能量轉(zhuǎn)換，表明物質(zhì)對(duì)具有一定電荷和一定速度的帶電粒子的阻止本領(lǐng)。即帶電粒子傳給其徑跡上的能量。氧增強(qiáng)比(oxygenenhancementratio，OER)：是用來說明乏氧細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，是在產(chǎn)生相同生物效應(yīng)的基礎(chǔ)上，細(xì)胞乏氧及富氧時(shí)所需的劑量之比。乏氧細(xì)胞輻射致死量/富氧細(xì)胞輻射致死量。治療比(therapeuticratio，TR)：是指靶區(qū)內(nèi)正常組織輻射耐受量與腫瘤組織輻射致死量的比值，TR≥1的腫瘤，用放療有可能獲得局部控制，TR<1，則即使達(dá)到腫瘤消退，正常組織也要受到不可接受的損傷。劑量修飾因子(dosemodifyingfactor,DMF)：在單純照射時(shí)產(chǎn)生某一特定生物效應(yīng)所需的照射劑量與照射并用修飾劑后產(chǎn)生相同生物效應(yīng)所需的照射劑量的比值。保護(hù)系數(shù)(protectionfactor，PF)或劑量減少系數(shù)(dosereductionfactor，DRF)：照射合并放射保護(hù)劑后達(dá)到單純照射同樣生物效應(yīng)所需照射劑量/單純照射產(chǎn)生同樣特定生物效應(yīng)所需照射劑量。79ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)五、與放射生物效應(yīng)有第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)五、與放射生物效應(yīng)有關(guān)的幾個(gè)指標(biāo)相對(duì)生物效應(yīng)(relativebiologicaleffectiveness，RBE)：產(chǎn)生某種生物效應(yīng)所需標(biāo)準(zhǔn)射線劑量/產(chǎn)生同樣生物效應(yīng)所需的待測射線劑量增敏比(sensitizatingenhancementratio,SER)：單純照射達(dá)到特定生物效應(yīng)所需照射劑量/照射并用放射增敏劑后達(dá)到同樣生物效應(yīng)所需照射劑量。熱增強(qiáng)比(thermalenhancementratio,TER)：單純放療所需照射劑量/照射加熱療時(shí)所需照射劑量。治療增益因子(therapeuticgainfactor，TGR)：在用某種高LET射線(如負(fù)π介子)時(shí),由于其劑量曲線的生物學(xué)特性,對(duì)腫瘤組織和正常組織有不同的相對(duì)生物效應(yīng)(RBE),有益于殺滅腫瘤,保護(hù)正常組織，則此時(shí)的TGF=腫瘤組織的RBE/正常組織的RBE；評(píng)價(jià)并用某一藥物的增益效果時(shí)，TGR=腫瘤組織的SER/正常組織的SER；在用熱療時(shí)，TGR則表示熱療時(shí)腫瘤反應(yīng)的TER/正常組織損傷的TER。80ppt課件第一節(jié)腫瘤放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)五、與放射生物效應(yīng)有關(guān)第二節(jié)氧效應(yīng)

在放射治療過程中要設(shè)法使乏氧細(xì)胞變?yōu)楦谎跫?xì)胞或降低乏氧細(xì)胞的放射抗拒性，即改變乏氧細(xì)胞的氧張力，來獲得放射敏感性的最高效應(yīng)，這就是所謂的“氧效應(yīng)”。

81ppt課件第二節(jié)氧效應(yīng)在放射治療過程中要設(shè)法使乏氧細(xì)胞變?yōu)楦坏诙?jié)氧效應(yīng)

一、細(xì)胞輻射敏感性與氧效應(yīng)的關(guān)系1．腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞存在的原因腫瘤索(tumorcord)為腫瘤組織的最小單位，毛細(xì)血管不是向腫瘤內(nèi)生長而是將瘤細(xì)胞團(tuán)塊(腫瘤索)包圍，氧通過彌散達(dá)到腫瘤團(tuán)塊內(nèi)的細(xì)胞，故越靠近中心的細(xì)胞含氧量較低，最終發(fā)生壞死，而越接近中心壞死區(qū)的細(xì)胞氧張力越低。2．氧效應(yīng)的作用原理3．乏氧細(xì)胞是腫瘤放療后復(fù)發(fā)的主要原因4．氧效應(yīng)與細(xì)胞存活曲線：低LET射線(X線，60Coγ射線等)時(shí)，在乏氧情況下要用約3倍的劑量，才能達(dá)到照射富氧細(xì)胞時(shí)的同等存活率。5．利用氧效應(yīng)的條件：必須在照射時(shí)有氧存在，且對(duì)氧濃度的要求不是太高。82ppt課件第二節(jié)氧效應(yīng)一、細(xì)胞輻射敏感性與氧效應(yīng)的關(guān)系3．乏第二節(jié)氧效應(yīng)

二、氧增強(qiáng)比衡量放射線對(duì)氧依賴性的指標(biāo)是“氧增強(qiáng)比(OER)”。OER是在同一照射條件下，乏氧細(xì)胞和富氧細(xì)胞輻射致死量的比值。用低LET射線時(shí)，OER值約為2.5-3.0，而用15MeV快中子(屬于高LET射線)時(shí)，其