鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥課件

第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)

1、嗎啡及其衍生物（MorphineanditsDerivatives）1805年Sertümer從阿片中分離阿片中分離1927年，Gulland和Robinson確定結(jié)構(gòu)1833年，用于臨床1952年，Gates和Tschudi完成全合成1968年,完成絕對(duì)構(gòu)型研究1970以后,揭示作用機(jī)理第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)

1、嗎啡及其衍1

嗎啡結(jié)構(gòu)

嗎啡結(jié)構(gòu)2*鹽酸嗎啡（麻）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：部分氫化菲環(huán)的母核、哌啶環(huán)、呋喃環(huán)、五個(gè)稠雜環(huán)、5個(gè)手性碳原子(C5,C6,C9,C13,C14)、酚羥基(氧化)，叔胺酸堿性：兩性藥物光學(xué)活性：左旋體(5個(gè)手性碳)穩(wěn)定性：酸性溶液穩(wěn)定，中性或堿性溶液氧化變質(zhì)（酚羥基）*鹽酸嗎啡（麻）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：部分氫化菲環(huán)的母核、哌啶環(huán)、呋喃3氧化產(chǎn)物：偽(雙)嗎啡\N-氧化嗎啡，毒性增大氧化產(chǎn)物：偽(雙)嗎啡\N-氧化嗎啡，毒性增大4酸性溶液中加熱，生成阿樸嗎啡酸性溶液中加熱，生成阿樸嗎啡5*鹽酸嗎啡

顯色反應(yīng)：FeCl3顯紫色重氮鹽偶合(黃色);亞硝化、氧化（黃棕色）甲醛硫酸試液，顯紫堇色（Marquis)；鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)榫G色臨床作用*鹽酸嗎啡

顯色反應(yīng)：FeCl3顯紫色62、嗎啡半合成衍生物結(jié)構(gòu)修飾：?jiǎn)岱鹊?-，6-的羥基；7、8-雙鍵；17-氮取代基2、嗎啡半合成衍生物結(jié)構(gòu)修飾：?jiǎn)岱鹊?-，6-的羥基；7、7 C3；C6 C3；C68鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥課件9N-上結(jié)構(gòu)修飾

羥嗎啡酮衍生物，嗎啡強(qiáng)拮抗劑，臨床用于嗎啡類藥物中毒解救N-上結(jié)構(gòu)修飾

羥嗎啡酮衍生物，嗎啡強(qiáng)拮抗劑，臨床用于嗎啡10鹽酸納洛酮結(jié)構(gòu)：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羥基酸堿性：水溶液酸性鹽酸納洛酮結(jié)構(gòu)：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羥基11鹽酸納洛酮*作用特點(diǎn)：阿片受體專一性拮抗劑應(yīng)用：阿片類藥物中毒的解毒劑和戒毒劑

研究嗎啡受體的重要工具藥物鹽酸納洛酮*作用特點(diǎn)：阿片受體專一性拮抗劑12二、嗎啡的全合成代用品（SyntheticAnalgesics）化學(xué)結(jié)構(gòu)類型：1、苯基哌啶類：*鹽酸哌替啶(麻)、*枸櫞酸芬太尼(麻)、

2、苯基氨基酮類：*鹽酸美沙酮(麻)

3、嗎啡烴類：酒石酸布托啡諾4、苯嗎喃類：噴他佐辛、氟痛新5、其他合成鎮(zhèn)痛藥：苯噻啶、鹽酸布桂嗪、鹽酸曲馬多二、嗎啡的全合成代用品（SyntheticAnalges131、嗎啡烴類

嗎啡烴（Morphinane）：?jiǎn)岱确肿映秽h(huán)

1、嗎啡烴類

嗎啡烴（Morphinane）：?jiǎn)岱确肿映秽?4酒石酸布托啡諾結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：?jiǎn)岱戎腥ミ秽h(huán)（E）環(huán)、17-氮環(huán)丁甲基、14-羥基、酒石酸溶解性：溶于水和稀酸作用特點(diǎn)：激動(dòng)-拮抗雙重作用、（部分激動(dòng)劑）；酒石酸布托啡諾152、苯嗎喃類

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：除去C和E環(huán)，保留C環(huán)的殘基成癮性較小鎮(zhèn)痛藥，1996年WTO定位非麻醉性嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

激動(dòng)-拮抗雙重作用，-受體的激動(dòng)劑，

μ-受體弱拮抗劑2、苯嗎喃類

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：除去C和E環(huán)，保留C環(huán)的殘基163、哌啶類*鹽酸哌替啶(麻)

化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：保留A環(huán)（苯環(huán)）和D環(huán)（哌啶環(huán)）、甲酸乙酯溶解性：水溶、乙醇、（碳酸鈉試劑）游離穩(wěn)定性：吸潮，遇光變質(zhì)、水解性小3、哌啶類17*鹽酸哌替啶代謝：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸結(jié)合排泄作用特點(diǎn)：活性小于嗎啡

，成癮性弱，不良反應(yīng)小；起效快，作用時(shí)間短，應(yīng)用：分娩止痛；解痙作用

*鹽酸哌替啶代謝：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸結(jié)合排泄18*枸櫞酸芬太尼(麻)N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：丙酰胺、哌啶環(huán)、苯乙基、枸櫞酸鹽作用特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛較快，持續(xù)時(shí)間短；應(yīng)用*枸櫞酸芬太尼(麻)N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-194、氨基酮類

哌啶類開環(huán)物，通式

4、氨基酮類

哌啶類開環(huán)物，通式20*鹽酸美沙酮(麻)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：無哌啶環(huán)，開鏈，高度柔性分子，3-庚酮、手性、理化性質(zhì)：溶于水（酸性）、水溶液不穩(wěn)定光學(xué)活性：C6為手性碳，左旋體鎮(zhèn)痛>右旋體；臨床用外消旋體代謝：N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原應(yīng)用：戒除海洛因成癮的替代療法（成癮性較?。?鹽酸美沙酮(麻)21右丙氧芬結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氨基酮類、丙酸酯、2個(gè)手性碳光學(xué)特點(diǎn)：使用右旋體；輕、中度、止痛，左丙氧芬鎮(zhèn)咳右丙氧芬結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氨基酮類、丙酸酯、2個(gè)手性碳22鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥課件23

5、其他合成鎮(zhèn)痛藥苯噻啶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：七元環(huán)、噻吩、哌啶作用特點(diǎn)：H1受體拮抗劑，較強(qiáng)的抗組胺作用5、其他合成鎮(zhèn)痛藥苯噻啶24鹽酸布桂嗪結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：哌嗪環(huán)、丁（布）酰胺臨床：各種止痛鹽酸布桂嗪25鹽酸曲馬多結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3-甲氧基苯基與N，N-二甲氨基-甲基反式、手性使用消旋體；機(jī)理：抑制單胺重?cái)z取阻斷疼痛的傳導(dǎo)應(yīng)用鹽酸曲馬多結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3-甲氧基苯基與N，N-二甲氨基-甲基26鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系

1、分子中應(yīng)具有一個(gè)平坦的芳香結(jié)構(gòu)可以和受體相應(yīng)部位通過范德華引力相結(jié)合2、應(yīng)有一個(gè)堿性中心，通常為一個(gè)叔胺氮原子，在生理pH條件下，可大部分電離為陽離子，以便與受體表面的陰離子部位結(jié)合3、堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)芳環(huán)應(yīng)處于同一平面上，以便與受體結(jié)合，烴鏈部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面，以便與受體空穴部分相契合4、芳環(huán)與一個(gè)季碳原子相連，通過季C原子與叔胺N原子之間的距離相隔兩個(gè)C5、分子中其他部位可與受體結(jié)合（如：氫鍵），可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效力

鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系

1、分子中應(yīng)具有一個(gè)平坦的芳香結(jié)構(gòu)可以和受27鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥課件28第二節(jié)、鎮(zhèn)咳祛痰藥

AntitussivesandExpectorantAgents一、鎮(zhèn)咳藥：中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥兩大類二、祛痰藥：痰液稀釋藥和粘痰溶解藥兩類

第二節(jié)、鎮(zhèn)咳祛痰藥

AntitussivesandE29中樞性鎮(zhèn)咳藥磷酸可待因（麻）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：?jiǎn)岱阮惿飰A、甲氧基肝臟代謝：8%代謝成嗎啡、N-去甲可待因、去甲嗎啡和氫化可待因；可待因及代謝產(chǎn)物在腎臟以葡萄糖醛酸結(jié)合物排出臨床中樞性鎮(zhèn)咳藥30噴妥維林1-苯基環(huán)戊烷甲酸-2-(2-二乙氨基乙氧基)乙酯枸櫞酸鹽(枸櫞酸維靜寧)酸性溶液:亞鐵氰化鉀顯黃白色結(jié)晶沉淀;重鉻酸鉀成黃色沉淀作用:抑制咳嗽反射弧中樞,治療急性咳嗽噴妥維林1-苯基環(huán)戊烷甲酸-2-(2-二乙氨基乙氧基)乙酯31二、祛痰藥

化學(xué)名：N-甲基-N-環(huán)已基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺鹽酸鹽；又名鹽酸溴已胺結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：N-環(huán)已基、3，5-二溴苯甲胺溶解性：水微溶、溶于冰醋酸穩(wěn)定性：對(duì)光穩(wěn)定，熔融分解，避光保存代謝：活性代謝物胺溴索；應(yīng)用

*鹽酸溴已新

二、祛痰藥化學(xué)名：N-甲基-N-環(huán)已基-2-氨基-3，5-32第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)

1、嗎啡及其衍生物（MorphineanditsDerivatives）1805年Sertümer從阿片中分離阿片中分離1927年，Gulland和Robinson確定結(jié)構(gòu)1833年，用于臨床1952年，Gates和Tschudi完成全合成1968年,完成絕對(duì)構(gòu)型研究1970以后,揭示作用機(jī)理第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)

1、嗎啡及其衍33

嗎啡結(jié)構(gòu)

嗎啡結(jié)構(gòu)34*鹽酸嗎啡（麻）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：部分氫化菲環(huán)的母核、哌啶環(huán)、呋喃環(huán)、五個(gè)稠雜環(huán)、5個(gè)手性碳原子(C5,C6,C9,C13,C14)、酚羥基(氧化)，叔胺酸堿性：兩性藥物光學(xué)活性：左旋體(5個(gè)手性碳)穩(wěn)定性：酸性溶液穩(wěn)定，中性或堿性溶液氧化變質(zhì)（酚羥基）*鹽酸嗎啡（麻）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：部分氫化菲環(huán)的母核、哌啶環(huán)、呋喃35氧化產(chǎn)物：偽(雙)嗎啡\N-氧化嗎啡，毒性增大氧化產(chǎn)物：偽(雙)嗎啡\N-氧化嗎啡，毒性增大36酸性溶液中加熱，生成阿樸嗎啡酸性溶液中加熱，生成阿樸嗎啡37*鹽酸嗎啡

顯色反應(yīng)：FeCl3顯紫色重氮鹽偶合(黃色);亞硝化、氧化（黃棕色）甲醛硫酸試液，顯紫堇色（Marquis)；鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)榫G色臨床作用*鹽酸嗎啡

顯色反應(yīng)：FeCl3顯紫色382、嗎啡半合成衍生物結(jié)構(gòu)修飾：?jiǎn)岱鹊?-，6-的羥基；7、8-雙鍵；17-氮取代基2、嗎啡半合成衍生物結(jié)構(gòu)修飾：?jiǎn)岱鹊?-，6-的羥基；7、39 C3；C6 C3；C640鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥課件41N-上結(jié)構(gòu)修飾

羥嗎啡酮衍生物，嗎啡強(qiáng)拮抗劑，臨床用于嗎啡類藥物中毒解救N-上結(jié)構(gòu)修飾

羥嗎啡酮衍生物，嗎啡強(qiáng)拮抗劑，臨床用于嗎啡42鹽酸納洛酮結(jié)構(gòu)：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羥基酸堿性：水溶液酸性鹽酸納洛酮結(jié)構(gòu)：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羥基43鹽酸納洛酮*作用特點(diǎn)：阿片受體專一性拮抗劑應(yīng)用：阿片類藥物中毒的解毒劑和戒毒劑

研究嗎啡受體的重要工具藥物鹽酸納洛酮*作用特點(diǎn)：阿片受體專一性拮抗劑44二、嗎啡的全合成代用品（SyntheticAnalgesics）化學(xué)結(jié)構(gòu)類型：1、苯基哌啶類：*鹽酸哌替啶(麻)、*枸櫞酸芬太尼(麻)、

2、苯基氨基酮類：*鹽酸美沙酮(麻)

3、嗎啡烴類：酒石酸布托啡諾4、苯嗎喃類：噴他佐辛、氟痛新5、其他合成鎮(zhèn)痛藥：苯噻啶、鹽酸布桂嗪、鹽酸曲馬多二、嗎啡的全合成代用品（SyntheticAnalges451、嗎啡烴類

嗎啡烴（Morphinane）：?jiǎn)岱确肿映秽h(huán)

1、嗎啡烴類

嗎啡烴（Morphinane）：?jiǎn)岱确肿映秽?6酒石酸布托啡諾結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：?jiǎn)岱戎腥ミ秽h(huán)（E）環(huán)、17-氮環(huán)丁甲基、14-羥基、酒石酸溶解性：溶于水和稀酸作用特點(diǎn)：激動(dòng)-拮抗雙重作用、（部分激動(dòng)劑）；酒石酸布托啡諾472、苯嗎喃類

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：除去C和E環(huán)，保留C環(huán)的殘基成癮性較小鎮(zhèn)痛藥，1996年WTO定位非麻醉性嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

激動(dòng)-拮抗雙重作用，-受體的激動(dòng)劑，

μ-受體弱拮抗劑2、苯嗎喃類

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：除去C和E環(huán)，保留C環(huán)的殘基483、哌啶類*鹽酸哌替啶(麻)

化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：保留A環(huán)（苯環(huán)）和D環(huán)（哌啶環(huán)）、甲酸乙酯溶解性：水溶、乙醇、（碳酸鈉試劑）游離穩(wěn)定性：吸潮，遇光變質(zhì)、水解性小3、哌啶類49*鹽酸哌替啶代謝：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸結(jié)合排泄作用特點(diǎn)：活性小于嗎啡

，成癮性弱，不良反應(yīng)小；起效快，作用時(shí)間短，應(yīng)用：分娩止痛；解痙作用

*鹽酸哌替啶代謝：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸結(jié)合排泄50*枸櫞酸芬太尼(麻)N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：丙酰胺、哌啶環(huán)、苯乙基、枸櫞酸鹽作用特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛較快，持續(xù)時(shí)間短；應(yīng)用*枸櫞酸芬太尼(麻)N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-514、氨基酮類

哌啶類開環(huán)物，通式

4、氨基酮類

哌啶類開環(huán)物，通式52*鹽酸美沙酮(麻)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：無哌啶環(huán)，開鏈，高度柔性分子，3-庚酮、手性、理化性質(zhì)：溶于水（酸性）、水溶液不穩(wěn)定光學(xué)活性：C6為手性碳，左旋體鎮(zhèn)痛>右旋體；臨床用外消旋體代謝：N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原應(yīng)用：戒除海洛因成癮的替代療法（成癮性較?。?鹽酸美沙酮(麻)53右丙氧芬結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氨基酮類、丙酸酯、2個(gè)手性碳光學(xué)特點(diǎn)：使用右旋體；輕、中度、止痛，左丙氧芬鎮(zhèn)咳右丙氧芬結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氨基酮類、丙酸酯、2個(gè)手性碳54鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥課件55

5、其他合成鎮(zhèn)痛藥苯噻啶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：七元環(huán)、噻吩、哌啶作用特點(diǎn)：H1受體拮抗劑，較強(qiáng)的抗組胺作用5、其他合成鎮(zhèn)痛藥苯噻啶56鹽酸布桂嗪結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：哌嗪環(huán)、?。ú迹０放R床：各種止痛鹽酸布桂嗪57鹽酸曲馬多結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3-甲氧基苯基與N，N-二甲氨基-甲基反式、手性使用消旋體；機(jī)理：抑制單胺重?cái)z取阻斷疼痛的傳導(dǎo)應(yīng)用鹽酸曲馬多結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3-甲氧基苯基與N，N-二甲氨基-甲基58鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系

1、分子中應(yīng)具有一個(gè)平坦的芳香結(jié)構(gòu)可以和受體相應(yīng)部位通過范德華引力相結(jié)合2、應(yīng)有一個(gè)堿性中心，通常為一個(gè)叔胺氮原子，在生理pH條件下，可大部分電離為陽離子，以便與受體表面的陰離子部位結(jié)合3、堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)芳環(huán)應(yīng)處于同一平面上，以便與受體結(jié)合，烴鏈部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面，以便與受體空穴部分相契合4、芳環(huán)與一個(gè)季碳原子