抗病毒藥抗真菌藥

關(guān)于抗病毒藥抗真菌藥第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)抗病毒藥AntivirusDrugs第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日病毒的危害人類目前發(fā)現(xiàn)的病毒有4000多種，各種病毒差異很大，種類很多；約75％的人類傳染病是由病毒引起，其中很多嚴重危害人類健康。3000BC，埃及孟非思壁畫中長老患小兒麻痹癥。第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日概述1959碘苷70年代末

阿昔洛韋90年代抗艾滋病病毒藥物病毒包括DNA及RNA病毒:吸附并穿入宿主細胞→脫殼→利用宿主細胞代謝系統(tǒng)增殖復制→病毒顆粒裝配成熟→從細胞內(nèi)釋放。第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日分類（根據(jù)主要用途）抗HIV藥物:如齊多夫定(zidovudine)抗皰疹病毒藥物:如阿昔洛韋(aciclovir)抗流感病毒藥物:如金剛烷胺(amantadine)抗肝炎病毒藥物:如干擾素(interferon)第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥HIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒有HIV-l和HIV-2等變種

HIV→細胞

雙螺旋DNA宿主細胞核

摻入宿主基因組

大分子非功能多肽小分子功能蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯反轉(zhuǎn)錄酶HIV整合酶病毒RNAHIV蛋白酶裂解第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日人類免疫缺陷病毒侵入人體后破環(huán)人體的免疫系統(tǒng)（T4cell），使人體發(fā)生多種難以治愈的感染和腫瘤，最終導致死亡。第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日目前已批準臨床用于抗HIV的藥物有三類：一、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥齊多夫定二、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥三、HIV蛋白酶抑制藥第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日齊多夫定(zidovudine,AZT)抑制人免疫缺陷病毒（HIV）逆轉(zhuǎn)錄過程，抑制（HIV）病毒復制，產(chǎn)生抗病毒作用。是用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋?。┑牡谝粋€藥物（首選）。骨髓抑制。（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥已用于臨床的藥物：奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖直接與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性中心結(jié)合，特異性抑制HIV1的復制單用易耐藥，可與蛋白酶抑制藥合用第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、英地那韋、安普那韋抑制病毒蛋白酶可以阻止病毒前體蛋白水解，導致未成熟費感染性病毒堆積，進而產(chǎn)生抗病毒作用。單用療效差常需合用其他抗艾滋病藥：雞尾酒療法（三）蛋白酶抑制藥PIs第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日雞尾酒療法拉米夫定+齊多夫定+蛋白酶抑制劑可明顯提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減輕毒副反應(yīng)第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、抗皰疹病毒藥皰疹病毒（Herpesvirus）皰疹病毒一組具有包膜的DNA病毒

1單純皰疹病毒I型（HSV-I）

2單純皰疹病毒II型（HSV-II）

3水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）

4巨細胞病毒（CMV）

5愛潑斯坦-巴爾病毒（EB）第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日阿昔洛韋（aciclovir，無環(huán)鳥苷）、伐昔洛韋（valaclovir）作用：選擇性抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成應(yīng)用：單純皰疹病毒感染，如角膜炎、皮膚黏膜感染、生殖器皰疹、皰疹病毒腦炎和帶狀皰疹等有效不良反應(yīng)：較少，孕婦忌用（致畸作用）阿糖腺苷(vidarabine)1、為人工合成的嘌呤核苷酸類衍生物，抑制病毒的DNA多聚酶而抑制DNA合成。2、靜滴治療單純皰疹病毒性腦炎，局部外用治療病毒性角膜炎。第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日碘苷（idoxuridine，皰疹凈）碘化胸苷嘧啶衍生物，抑制DNA病毒，對RNA病毒無效。局部用于治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好。第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日三、抗流感病毒藥第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日金剛烷胺(amantadine)作用：主要抗甲(A)型流感病毒?？赡苁峭ㄟ^干擾病毒進入宿主細胞及抑制核酸合成。應(yīng)用：主要用于甲型流感病毒的感染。預防用藥可使50%以上病人免于此病毒感染，應(yīng)用后可縮短病程，減輕癥狀。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)較多，有消化道反應(yīng)、頭痛、頭暈、共濟失調(diào)等。第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日利巴韋林（yibavirin）又稱病毒唑。1.廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒有抑制作用。抑制肌苷磷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷減少2.用于：流行性出血熱，甲、乙型流感，皰疹，麻疹，腺病毒肺炎及甲型肝炎。不良反應(yīng)少：有致畸作用。第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日四、抗肝炎病毒藥第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日干擾素（interferon）作用：抗病毒作用：干擾素可使宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抗病毒感染為廣譜抗病毒藥?？鼓[瘤作用調(diào)節(jié)機體免疫功能：第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)抗真菌藥AntifungalDrugs第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日真菌所致疾病與常用藥物各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎 第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日淺部真菌感染常見病，各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等。由于居住環(huán)境較差、氣候潮濕，衛(wèi)生習慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生表淺部抗真菌藥和外用抗真菌藥治療；第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日深部臟器的真菌感染白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織。發(fā)病率低，但危害性大，可危及生命。發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴重。原因：抗生素的大量使用或濫用菌群失調(diào)免疫抑制劑的大量應(yīng)用白血病、艾滋病等嚴重疾病摧毀免疫力深部抗真菌藥治療。第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日兩性霉素B（amphotericinB）多烯類抗生素，國產(chǎn)名廬山霉素。結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。一、抗生素類抗真菌藥第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日【藥理作用】廣譜抗真菌藥。對白色念珠菌、新型隱球菌敏感。作用機制：選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導致胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏，造成細胞死亡。人腎小管和紅細胞膜上有類固醇，引起溶血，腎損害。真菌很少對本藥產(chǎn)生耐藥性，耐藥機制不清。第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】深部真菌感染的首選藥口服用于腸道真菌感染滴注用于全身真菌感染局部用于淺部真菌感染第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】1.注射相關(guān)的不良反應(yīng)：初次注射：寒戰(zhàn)、嘔吐、體溫升高、靜脈炎；防治：100％發(fā)生，可先用退熱藥、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素（生理量）預防。靜脈注射：過快可致驚厥、心律失常；鞘內(nèi)注射：驚厥、化學性蛛網(wǎng)膜炎。第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日2.緩慢出現(xiàn)的不良反應(yīng)腎臟損傷：氮質(zhì)血癥，可伴有腎小管酸中毒、K+和Mg+排除增多。氮質(zhì)血癥的發(fā)生與腎臟灌注減少和腎小管損傷有關(guān)。腎小管損傷常發(fā)生在用藥時間長，累計劑量超過4g情況下。貧血：可能與腎小管損傷，紅細胞生成素減少及紅細胞膜損傷有關(guān)。肝功異常、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性較少見。第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日毒性較大①急性毒性反應(yīng)②腎損害：幾乎都出現(xiàn)③血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)④心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)防治措施：先給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時給皮質(zhì)激素補鉀應(yīng)用時監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀、心電圖肝腎功能不良者慎用第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日制霉素（nystatin,制霉菌素）多烯類，同兩性霉素B，但毒性更大，僅局部應(yīng)用。第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、唑類抗真菌藥咪唑類(imidazoles):

酮康唑、咪康唑、克康唑等三唑類(triazoles):

伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等深部真菌感染首選表淺真菌感染首選毒性較小，活性更高第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日唑類抗真菌藥的共同特點1.抗菌譜廣，對淺部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌機制相同:抑制真菌細胞膜麥角固醇合成，使膜通透性改變。3.很少產(chǎn)生耐藥性。4.在肝代謝，抑制人的細胞色素P-450酶系統(tǒng)，影響體內(nèi)甾醇類生物活性物質(zhì)和藥物的代謝。5.不良反應(yīng)相同：輕微胃腸不適、肝功異常等。第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日酮康唑（ketoconazole）

第一個口服有效的廣譜抗真菌，治療多種淺、深部真菌病?？诜委煴砥ぜ叭硇哉婢腥?，局部治療淺表感染重癥真菌感染用伊曲康唑代替。不良反應(yīng)：肝毒性：最嚴重，可致死第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日咪康唑(miconazole,雙氯苯咪唑)局部應(yīng)用治療陰道、皮膚和指甲的真菌感染第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日克霉唑(clotrimazole,三苯甲咪唑)局部用藥治療各種淺表真菌感染伊曲康唑(itraconazole)作用強于酮康唑,治療罕見真菌的首選藥物氟康唑(fluconazole)治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日三、丙烯胺類抗真菌藥萘替芬(naftifine)特比萘芬(terbinafine)1.機制:影響真菌細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能2.外用或口服治療甲癬及其他一些淺表真菌感染3.與唑類藥物或兩性霉素B合用于深部真菌感染可獲良好療效第三十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日四、嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶（flucytosine，5-氟胞嘧啶）1.合成廣譜抗真菌藥2.主要用于深部真菌感染----隱球菌、念珠菌、著色霉菌。3.易透過血腦屏障:與兩性霉素B合用與隱球菌性腦膜炎。第三十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日火落酸角鯊烯羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇麥角醇真菌細胞膜乙酰輔酶A角鯊烯環(huán)氧化酶真菌細胞P450

14-去甲基酶丙烯胺類唑類多烯類特比萘芬咪康唑、酮康唑、氟康唑