藥物制劑課件

藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)計劃，對企業(yè)的生產(chǎn)活動進(jìn)行計劃、組織、實施、協(xié)調(diào)和控制。生產(chǎn)計劃就是從社會需要和生產(chǎn)可能出發(fā)，在充分發(fā)掘和利用內(nèi)部生產(chǎn)潛力的基礎(chǔ)上，正確地確定生產(chǎn)量的指標(biāo)。

制劑生產(chǎn)工程藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)計劃，對企業(yè)的生產(chǎn)活動進(jìn)行計劃、組織、實1制劑生產(chǎn)工程是指把制劑單元操作有機(jī)地組成生產(chǎn)線，有計劃、有組織地將原料加工成合格的制劑產(chǎn)品的技術(shù)實施過程。結(jié)合生產(chǎn)實際介紹生產(chǎn)計劃、生產(chǎn)組織、生產(chǎn)過程及過程中問題的處理和生產(chǎn)效益分析。制劑生產(chǎn)工程是指把制劑單元操作有機(jī)地組成生產(chǎn)線，有計劃、有組2生產(chǎn)計劃就是從社會需要和生產(chǎn)可能出發(fā)，在充分發(fā)掘和利用內(nèi)部生產(chǎn)潛力的基礎(chǔ)上，正確地確定生產(chǎn)量的指標(biāo)。生產(chǎn)計劃的管理包括：計劃的編制計劃的執(zhí)行計劃的控制和調(diào)整生產(chǎn)計劃生產(chǎn)計劃就是從社會需要和生產(chǎn)可能出發(fā)，生產(chǎn)計劃3一、生產(chǎn)計劃的內(nèi)容生產(chǎn)計劃的主要指標(biāo)有：品種指標(biāo)是指企業(yè)在計劃期內(nèi)規(guī)定生產(chǎn)的藥品品種及各種規(guī)格。它反映了企業(yè)在品種方面滿足市場和醫(yī)療需求的狀況。質(zhì)量指標(biāo)是指企業(yè)在計劃期內(nèi)所生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量要求。它不但反映了企業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)和經(jīng)營管理的水平，也反映了企業(yè)對患者負(fù)責(zé)的態(tài)度問題。產(chǎn)量指標(biāo)是指企業(yè)在計劃期內(nèi)產(chǎn)出的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)量。它反映企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營活動有效成果的數(shù)量和規(guī)模。產(chǎn)值指標(biāo)是指用貨幣表示的產(chǎn)品產(chǎn)量指標(biāo)。它反映企業(yè)在計劃期內(nèi)生產(chǎn)發(fā)展的總規(guī)模和總水平，它是以國家制定的不變價計算的商品產(chǎn)值。一、生產(chǎn)計劃的內(nèi)容4二、生產(chǎn)計劃指標(biāo)的制定企業(yè)生產(chǎn)以市場為導(dǎo)向，所以，生產(chǎn)計劃的制定要與銷售計劃結(jié)合起來。生產(chǎn)計劃指標(biāo)的確定一般包括以下幾個步驟：調(diào)查研究，摸清企業(yè)生產(chǎn)的外部條件企業(yè)內(nèi)部各種生產(chǎn)條件的分析試算平衡，確定生產(chǎn)計劃指標(biāo)二、生產(chǎn)計劃指標(biāo)的制定5三、生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制（一）生產(chǎn)作業(yè)計劃工作的內(nèi)容①制定期量標(biāo)準(zhǔn)；②編制生產(chǎn)作業(yè)計劃；③組織生產(chǎn)前的準(zhǔn)備工作；④生產(chǎn)作業(yè)統(tǒng)計核算工作；⑤在制品、半成品管理工作；⑥生產(chǎn)調(diào)度工作。三、生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制6（二）制劑生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制1．制顆粒顆粒鍋數(shù)批號數(shù)量2．壓片3．包衣4．包裝5．生產(chǎn)計劃（三）生產(chǎn)指令

（二）制劑生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制7一、生產(chǎn)準(zhǔn)備人員物料設(shè)施及設(shè)備場地文件生產(chǎn)準(zhǔn)備和組織一、生產(chǎn)準(zhǔn)備生產(chǎn)準(zhǔn)備和組織8二、勞動組織（一）組織形式二、勞動組織9（二）勞動定額1．勞動定額的作用勞動定額是在一定的生產(chǎn)技術(shù)和合理的勞動組織條件下，為生產(chǎn)一定的產(chǎn)品或完成一定的工作所規(guī)定的必要勞動量的標(biāo)準(zhǔn)。工時定額是指為完成某件產(chǎn)品或某道工序所必須消耗的工時。產(chǎn)量定額是指在單位時間內(nèi)應(yīng)當(dāng)完成的產(chǎn)品數(shù)量。（二）勞動定額102．勞動定額的制定勞動定額的水平必須先進(jìn)合理，也就是在正常的生產(chǎn)條件下大多數(shù)工人經(jīng)過努力能夠達(dá)到，部分工人可以超過，少數(shù)工人能夠接近的水平。2．勞動定額的制定11三、崗位定員1、定員的作用和要求2、定員的方法按勞動定額定員按設(shè)備定員按崗位定員按比例定員三、崗位定員12（四）生產(chǎn)調(diào)度生產(chǎn)調(diào)度是企業(yè)生產(chǎn)作業(yè)計劃工作的繼續(xù)，是對企業(yè)日常生產(chǎn)活動直接進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)的管理形式，是組織實現(xiàn)生產(chǎn)作業(yè)計劃的重要手段。1、生產(chǎn)調(diào)度的主要工作檢查生產(chǎn)作業(yè)計劃的執(zhí)行情況和生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的進(jìn)行情況，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。協(xié)調(diào)企業(yè)各部門、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的進(jìn)度和聯(lián)系。（四）生產(chǎn)調(diào)度132、生產(chǎn)調(diào)度的基本要求計劃性統(tǒng)一性預(yù)見性靈活性3、生產(chǎn)調(diào)度的措施和方法值班制度、調(diào)度報告制度等采用計算機(jī)管理。2、生產(chǎn)調(diào)度的基本要求14生產(chǎn)過程是指從準(zhǔn)備生產(chǎn)開始，直到此產(chǎn)品產(chǎn)出的全過程。醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)過程，主要包括生產(chǎn)準(zhǔn)備過程、基本生產(chǎn)過程、輔助生產(chǎn)過程、生產(chǎn)結(jié)束清場與清洗和生產(chǎn)服務(wù)過程。一、片劑的生產(chǎn)過程（一）濕法制粒后壓片工藝流程原/輔料粉碎過篩混合制濕粒干燥整粒總混壓片包衣內(nèi)外包裝生產(chǎn)過程及過程控制生產(chǎn)過程是指從準(zhǔn)備生產(chǎn)開始，直到此產(chǎn)品產(chǎn)出的全過程。醫(yī)藥15（三）生產(chǎn)過程1.原、輔料粉碎、過篩根據(jù)片劑工藝要求，一般均需對原料進(jìn)行粉碎、過篩，通常能以通過80-100目篩較合適。輔料中白糖作為填充劑也需粉碎、過篩，輔料中淀粉等需過100目篩。粉碎區(qū)300000級潔凈區(qū)。2.配料工序（三）生產(chǎn)過程163.制粒工序濕法制粒是國內(nèi)片劑制備中采用最多的制粒方法。目前國內(nèi)濕法制粒主要采用擠壓過篩制粒、濕法混合制粒和流化制粒三種方法。4.干燥工序3.制粒工序175.混合工序混合主要采用三維混合機(jī)及V型混合機(jī)或其他形式的混合機(jī)，三維混合機(jī)以體積小，混合效力高，操作、清洗方便等優(yōu)點而逐步廣泛應(yīng)用。6.壓片工序7.包衣工序8.包裝工序5.混合工序18三、過程控制及管理（一）設(shè)備運轉(zhuǎn)與維護(hù)設(shè)備編號示例：（二）中間站管理

中間站也就是物料的中轉(zhuǎn)站，對于固體制劑的生產(chǎn)是必不可少的一個環(huán)節(jié)，能起到調(diào)節(jié)各生產(chǎn)工序?qū)ξ锪闲枨蟮钠胶庾饔?。中間站必須有專人負(fù)責(zé)驗收、保管原、輔料、中間體及半成品。各工序在領(lǐng)取原、輔料、半成品時應(yīng)仔細(xì)核對生產(chǎn)指令與物料的名稱、代號、規(guī)格、批號、數(shù)量等是否一致。中間站還負(fù)責(zé)車間內(nèi)各種周轉(zhuǎn)容器及器具的管理。三、過程控制及管理19（三）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

制藥企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），是制藥企業(yè)文件系統(tǒng)的主要組成部分。企業(yè)所制定的SOP應(yīng)根據(jù)本企業(yè)藥品生產(chǎn)實際情況，緊緊圍繞GMP要求，先制定出編制SOP的大綱。SOP屬標(biāo)準(zhǔn)類文件，每個標(biāo)準(zhǔn)文件應(yīng)有統(tǒng)一的格式文頭。（三）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程20（四）文件的執(zhí)行編制企業(yè)的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)是我國現(xiàn)行的GMP，這是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。（1）保持合適的培訓(xùn)（2）保持文件監(jiān)督控制體系（3）保持良好的文件變更系統(tǒng)（四）文件的執(zhí)行21（五）批號管理（1）批的概念：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。生產(chǎn)的每批藥品均應(yīng)指定生產(chǎn)批號。（2）批號的編制的方法：批號的編碼方式通常為：年-月-日，常用六位數(shù)字表示，前兩位為年份，中間兩位為月份，后兩位為日期或流水號。比如：010820（3）批號確定的原則：①無菌制品大小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所身產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。②非無菌制品固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（五）批號管理22第七章藥物制劑課件23一、生產(chǎn)安全實現(xiàn)安全生產(chǎn)的最基本的條件，就是保證人和機(jī)器設(shè)備在生產(chǎn)中的安全。1.安全制度主要的安全制度有：安全機(jī)構(gòu)和安全網(wǎng)制度；安全教育制度；安全檢查制度；安全措施管理制度；事故管理制度；動火制度；勞動防護(hù)用品管理制度；登高作業(yè)安全制度；受壓容器安全制度；塵毒崗位安全制度。2.安全教育及培訓(xùn)生產(chǎn)安全和勞動保護(hù)一、生產(chǎn)安全生產(chǎn)安全和勞動保護(hù)243.安全措施（1）防火防爆（2）防止產(chǎn)生靜電（3）其他4.安全檢查5.事故處理3.安全措施25二、勞動保護(hù)1.防塵2.防毒3.防噪聲4.防輻射5.防暑二、勞動保護(hù)26第七章藥物制劑課件27一、質(zhì)量問題(一)片劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法1.松片

片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂?？赡馨l(fā)生的問題：藥物粉碎度不夠；黏合劑或濕潤劑量不足或選擇不當(dāng)；顆粒含水量太少；藥物本身的性質(zhì)；顆粒的流過性；刮粒器堵塞；壓力過小。解決辦法：藥物粉碎過100目篩；選用適當(dāng)黏合劑或增加用量；干燥過程控制顆粒的含水量；增加潤滑劑的用量；調(diào)節(jié)壓力，檢查沖模是否配套完好。生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法一、質(zhì)量問題生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法282.裂片片劑受到振動或經(jīng)放置時裂開的稱為裂片?？赡馨l(fā)生的問題：藥物本身彈性較強(qiáng)、纖維性藥物或因含油類成分較多；黏合劑或潤濕劑不當(dāng)；顆粒太干；結(jié)晶形藥物，未經(jīng)過充分粉碎；細(xì)粉過多、潤滑劑過量；壓力太大；壓片室溫度的問題。解決辦法：加入糖粉以減少纖維彈性，加強(qiáng)黏合作用或增加油類藥物的吸收劑，充分混勻后壓片；選用合適的黏合劑或潤滑劑；充分粉碎；篩去部分細(xì)粉或適當(dāng)減少潤滑劑用量；調(diào)節(jié)壓力；調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)。2.裂片293.粘沖與吊沖

壓片時，片劑表面細(xì)粉被沖頭和中模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。可能發(fā)生的問題：顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高；潤滑劑用量過少或混合不均、細(xì)粉過多；沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字沖頭刻字太深有棱角；沖頭與模配合太緊造成吊沖。解決辦法：注意適當(dāng)干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引起濕性藥物受潮；適當(dāng)增加潤滑劑用量或充分混合；沖頭從擦凈、調(diào)換不和規(guī)格的沖模或用微量液體石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑；加強(qiáng)沖模配套檢查，防止吊沖。3.粘沖與吊沖304.片重差異超限指片重差異超過藥典規(guī)定的限度?？赡馨l(fā)生的問題：顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入?？變?nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細(xì)顆粒量多則片重；細(xì)粉黏附?jīng)_頭而造成吊沖；顆粒流動性不好；加料斗被堵塞；沖頭與?？孜呛闲圆缓茫卉囁偬欤畛淞坎蛔?；調(diào)料不一。解決辦法：將顆?；靹蚧蚝Y去過多細(xì)粉；拆下沖模，擦凈下沖和?？?；重新制?；蚋纳祁w粒流動性；疏通加料斗、保持壓片環(huán)境干燥；控制車速和使下沖長短一致，分配器安裝到位。4.片重差異超限315.崩解延緩片劑不能在規(guī)定的時限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發(fā)揮療效。（1）片劑孔隙狀態(tài)的影響原輔料的可壓性顆粒的硬度壓片力潤滑劑與表面活性劑（2）其他輔料的影響①黏合劑黏合力越大，片劑崩解時間越長②崩解劑（3）片劑貯存條件的影響片劑經(jīng)過儲存后，崩解時間往往延長，這主要和環(huán)境的溫度和濕度有關(guān)，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑無法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。5.崩解延緩326溶出超限片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。（1）研磨混合物（2）制成固體分散體（3）載體吸附6溶出超限337片劑含量不均勻造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。對于小劑量的藥物來說，混合不均勻和可溶性成分遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。（1）混合不均勻：①主藥量和輔料量相差懸殊②主藥粒子大小與輔料相差懸殊③粒子的形態(tài)比較復(fù)雜或者表面粗糙④小劑量的藥物分散的時候(2)可溶性成分在顆粒之間遷移7片劑含量不均勻348花斑與印斑片劑表面有色澤深淺不同的斑點，造成外觀不合格?？赡馨l(fā)生的問題：黏合劑用量過多、顆粒過于堅硬、含糖類品種中糖粉熔化或有色片劑的顆粒因著色不勻、干濕不勻、松緊不勻或潤滑劑未充分混勻，可造成印斑；復(fù)方片劑中原輔料深淺不一；壓片時油污由上沖落入顆粒中產(chǎn)生油斑；壓過有色品種。解決辦法：改進(jìn)制粒工藝使顆粒膠松，有色片劑可采用適當(dāng)方法使著色均勻后制粒，值得的顆粒粗細(xì)均勻，松緊適宜，潤滑劑應(yīng)先按要求過細(xì)篩，然后與顆粒充分混勻；制粒前先將原料磨細(xì)，顆粒應(yīng)均勻才能壓片，壓片時發(fā)現(xiàn)花斑應(yīng)返工處理；清除油污，并在上沖套上橡皮圈防止油污落入；清洗徹底。8花斑與印斑359其他問題(1)疊片

指兩片疊在一起，由于粘沖或上沖卷邊等原因致使片劑黏在上沖，此時顆粒填入?？字杏种貜?fù)壓一次成疊片或者下沖上升位置太低，不能及時將片劑頂出，而同時又將顆粒加入模孔內(nèi)重復(fù)加壓而成。壓成疊片使壓片機(jī)易受損傷，應(yīng)解決粘沖問題與沖頭配套、改進(jìn)裝沖模的精確性、排除壓片機(jī)故障。(2)爆沖

沖頭爆裂缺角，金屬屑可能嵌入片劑中。由于沖頭熱處理不當(dāng)，本身有損傷裂橫未經(jīng)仔細(xì)檢查，經(jīng)不起加壓或壓片機(jī)壓力過大，以及壓制結(jié)晶性藥物時可造成暴沖。應(yīng)改進(jìn)沖頭沖頭熱處理方法、加強(qiáng)檢查沖模質(zhì)量、調(diào)整壓力、注意片劑外觀檢查。如發(fā)現(xiàn)爆沖，應(yīng)立即查找碎片并找出原因加以克服。9其他問題36（二）片劑包衣過程中可能發(fā)生的問題及解決方法1.起泡原因是固化條件不當(dāng)，干燥速度過快，應(yīng)掌握成膜條件和適宜的干燥速度。2.皺皮片劑表面與包衣材料理化性質(zhì)影響?zhàn)じ?，兩次包衣間加料時間間隔過短，噴液量過多。應(yīng)掌握包衣材料的特性，調(diào)節(jié)間隔時間，適當(dāng)降低包衣液的濃度，減少噴液量。3.色澤不均色素與衣料未充分混合均勻，或包衣處方中增塑劑、色素及其他用量不當(dāng)，在干燥時溶媒將可溶性的物料帶到衣膜表面。4.衣膜強(qiáng)度不夠包衣材料配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強(qiáng)度低，衣層厚度不夠。改變衣膜配方，增加包衣層厚度。（二）片劑包衣過程中可能發(fā)生的問題及解決方法37（三）膠囊劑1.溶出度不合格原料或輔料生產(chǎn)廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應(yīng)商后影響原處方的溶出度。2.裝量差異超限流動性差，顆粒粗細(xì)不均勻，應(yīng)保證顆粒粗細(xì)較均勻，減少細(xì)粉，增加流動性。加強(qiáng)顆粒填充過程過程中的稱量檢查，可每15分鐘稱量一次。3.吸潮導(dǎo)致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強(qiáng)的品種適用鋁塑包裝后，在濕度較大的環(huán)境中易造成水分不合格?？筛挠娩X-鋁包裝，提高氣密性。4.抗生素類效價下降抗生素類使用濕法制粒，干燥過程加熱易引起藥物效價下降，應(yīng)采用干法制粒。（三）膠囊劑38一、制劑生產(chǎn)中的“三廢”（1）廢氣制劑生產(chǎn)中的廢氣主要是含塵廢氣。廢氣來源于固體制劑生產(chǎn)中的粉碎、過篩、壓片等工序。（2）廢水主要是生產(chǎn)設(shè)備和包裝容器的洗滌水，生產(chǎn)場地的地面清潔廢水以及冷卻水等。（3）固體廢物來源于生產(chǎn)過程的廢料，如破損的玻瓶、裁切后的PVC板邊角料，廢包裝材料，報廢的藥品以及某些劑型生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢活性炭等。三廢治理和綜合利用一、制劑生產(chǎn)中的“三廢”三廢治理和綜合利用39二、制劑生產(chǎn)的“三廢”防治（1）廢氣利用多孔過濾介質(zhì)（除塵機(jī)）分離捕集氣體中的粉塵。（2）廢水首先應(yīng)清濁分流，將可利用的冷卻水等集中，處理后供循環(huán)使用。（3）固體廢物對固體廢物應(yīng)進(jìn)行分類處理，能回收綜合利用的盡量回收。三、“三廢”利用廢水：要節(jié)約用水。洗瓶廢水集中后，經(jīng)過濾，進(jìn)入該車間純化水系統(tǒng)的原水箱中，做原水的補(bǔ)充水，不但節(jié)約了水，而且可延長反滲透膜使用壽命。固體廢物：玻璃瓶集中后可由玻璃廠回收；廢的包裝箱收集后有造紙廠回收等。二、制劑生產(chǎn)的“三廢”防治40第七章藥物制劑課件41一、生產(chǎn)成本（一）產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營成本的構(gòu)成（1）直接材料（2）燃料及動力（3）直接人工費（4）制造費用

生產(chǎn)效益分析一、生產(chǎn)成本生產(chǎn)效益分析42（二）期間費用的構(gòu)成（1）銷售費用（2）管理費用（3）財務(wù)費用（三）產(chǎn)品費用成本與產(chǎn)品產(chǎn)量的關(guān)系（二）期間費用的構(gòu)成43二、利潤總額三、企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益綜合分析方法盈虧平衡分析，是一種在一定的市場、生產(chǎn)能力及經(jīng)營管理條件下研究成本與收益平衡關(guān)系的方法。它的核心問題是要計算盈虧平衡點，通過盈虧平衡點找到能夠減少虧損，增加盈利的有效措施，以達(dá)到提高經(jīng)濟(jì)效益的目的。二、利潤總額44四、提高生產(chǎn)效益的思路1、降低經(jīng)營費用①原材料、輔料、包裝材料②節(jié)約能源③提高生產(chǎn)力水平，提高勞動生產(chǎn)率。2、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模3、開發(fā)高附加值產(chǎn)品4、提高產(chǎn)品質(zhì)量四、提高生產(chǎn)效益的思路45藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)計劃，對企業(yè)的生產(chǎn)活動進(jìn)行計劃、組織、實施、協(xié)調(diào)和控制。生產(chǎn)計劃就是從社會需要和生產(chǎn)可能出發(fā)，在充分發(fā)掘和利用內(nèi)部生產(chǎn)潛力的基礎(chǔ)上，正確地確定生產(chǎn)量的指標(biāo)。

制劑生產(chǎn)工程藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)計劃，對企業(yè)的生產(chǎn)活動進(jìn)行計劃、組織、實46制劑生產(chǎn)工程是指把制劑單元操作有機(jī)地組成生產(chǎn)線，有計劃、有組織地將原料加工成合格的制劑產(chǎn)品的技術(shù)實施過程。結(jié)合生產(chǎn)實際介紹生產(chǎn)計劃、生產(chǎn)組織、生產(chǎn)過程及過程中問題的處理和生產(chǎn)效益分析。制劑生產(chǎn)工程是指把制劑單元操作有機(jī)地組成生產(chǎn)線，有計劃、有組47生產(chǎn)計劃就是從社會需要和生產(chǎn)可能出發(fā)，在充分發(fā)掘和利用內(nèi)部生產(chǎn)潛力的基礎(chǔ)上，正確地確定生產(chǎn)量的指標(biāo)。生產(chǎn)計劃的管理包括：計劃的編制計劃的執(zhí)行計劃的控制和調(diào)整生產(chǎn)計劃生產(chǎn)計劃就是從社會需要和生產(chǎn)可能出發(fā)，生產(chǎn)計劃48一、生產(chǎn)計劃的內(nèi)容生產(chǎn)計劃的主要指標(biāo)有：品種指標(biāo)是指企業(yè)在計劃期內(nèi)規(guī)定生產(chǎn)的藥品品種及各種規(guī)格。它反映了企業(yè)在品種方面滿足市場和醫(yī)療需求的狀況。質(zhì)量指標(biāo)是指企業(yè)在計劃期內(nèi)所生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量要求。它不但反映了企業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)和經(jīng)營管理的水平，也反映了企業(yè)對患者負(fù)責(zé)的態(tài)度問題。產(chǎn)量指標(biāo)是指企業(yè)在計劃期內(nèi)產(chǎn)出的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)量。它反映企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營活動有效成果的數(shù)量和規(guī)模。產(chǎn)值指標(biāo)是指用貨幣表示的產(chǎn)品產(chǎn)量指標(biāo)。它反映企業(yè)在計劃期內(nèi)生產(chǎn)發(fā)展的總規(guī)模和總水平，它是以國家制定的不變價計算的商品產(chǎn)值。一、生產(chǎn)計劃的內(nèi)容49二、生產(chǎn)計劃指標(biāo)的制定企業(yè)生產(chǎn)以市場為導(dǎo)向，所以，生產(chǎn)計劃的制定要與銷售計劃結(jié)合起來。生產(chǎn)計劃指標(biāo)的確定一般包括以下幾個步驟：調(diào)查研究，摸清企業(yè)生產(chǎn)的外部條件企業(yè)內(nèi)部各種生產(chǎn)條件的分析試算平衡，確定生產(chǎn)計劃指標(biāo)二、生產(chǎn)計劃指標(biāo)的制定50三、生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制（一）生產(chǎn)作業(yè)計劃工作的內(nèi)容①制定期量標(biāo)準(zhǔn)；②編制生產(chǎn)作業(yè)計劃；③組織生產(chǎn)前的準(zhǔn)備工作；④生產(chǎn)作業(yè)統(tǒng)計核算工作；⑤在制品、半成品管理工作；⑥生產(chǎn)調(diào)度工作。三、生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制51（二）制劑生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制1．制顆粒顆粒鍋數(shù)批號數(shù)量2．壓片3．包衣4．包裝5．生產(chǎn)計劃（三）生產(chǎn)指令

（二）制劑生產(chǎn)作業(yè)計劃的編制52一、生產(chǎn)準(zhǔn)備人員物料設(shè)施及設(shè)備場地文件生產(chǎn)準(zhǔn)備和組織一、生產(chǎn)準(zhǔn)備生產(chǎn)準(zhǔn)備和組織53二、勞動組織（一）組織形式二、勞動組織54（二）勞動定額1．勞動定額的作用勞動定額是在一定的生產(chǎn)技術(shù)和合理的勞動組織條件下，為生產(chǎn)一定的產(chǎn)品或完成一定的工作所規(guī)定的必要勞動量的標(biāo)準(zhǔn)。工時定額是指為完成某件產(chǎn)品或某道工序所必須消耗的工時。產(chǎn)量定額是指在單位時間內(nèi)應(yīng)當(dāng)完成的產(chǎn)品數(shù)量。（二）勞動定額552．勞動定額的制定勞動定額的水平必須先進(jìn)合理，也就是在正常的生產(chǎn)條件下大多數(shù)工人經(jīng)過努力能夠達(dá)到，部分工人可以超過，少數(shù)工人能夠接近的水平。2．勞動定額的制定56三、崗位定員1、定員的作用和要求2、定員的方法按勞動定額定員按設(shè)備定員按崗位定員按比例定員三、崗位定員57（四）生產(chǎn)調(diào)度生產(chǎn)調(diào)度是企業(yè)生產(chǎn)作業(yè)計劃工作的繼續(xù)，是對企業(yè)日常生產(chǎn)活動直接進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)的管理形式，是組織實現(xiàn)生產(chǎn)作業(yè)計劃的重要手段。1、生產(chǎn)調(diào)度的主要工作檢查生產(chǎn)作業(yè)計劃的執(zhí)行情況和生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的進(jìn)行情況，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。協(xié)調(diào)企業(yè)各部門、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的進(jìn)度和聯(lián)系。（四）生產(chǎn)調(diào)度582、生產(chǎn)調(diào)度的基本要求計劃性統(tǒng)一性預(yù)見性靈活性3、生產(chǎn)調(diào)度的措施和方法值班制度、調(diào)度報告制度等采用計算機(jī)管理。2、生產(chǎn)調(diào)度的基本要求59生產(chǎn)過程是指從準(zhǔn)備生產(chǎn)開始，直到此產(chǎn)品產(chǎn)出的全過程。醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)過程，主要包括生產(chǎn)準(zhǔn)備過程、基本生產(chǎn)過程、輔助生產(chǎn)過程、生產(chǎn)結(jié)束清場與清洗和生產(chǎn)服務(wù)過程。一、片劑的生產(chǎn)過程（一）濕法制粒后壓片工藝流程原/輔料粉碎過篩混合制濕粒干燥整?？偦靿浩聝?nèi)外包裝生產(chǎn)過程及過程控制生產(chǎn)過程是指從準(zhǔn)備生產(chǎn)開始，直到此產(chǎn)品產(chǎn)出的全過程。醫(yī)藥60（三）生產(chǎn)過程1.原、輔料粉碎、過篩根據(jù)片劑工藝要求，一般均需對原料進(jìn)行粉碎、過篩，通常能以通過80-100目篩較合適。輔料中白糖作為填充劑也需粉碎、過篩，輔料中淀粉等需過100目篩。粉碎區(qū)300000級潔凈區(qū)。2.配料工序（三）生產(chǎn)過程613.制粒工序濕法制粒是國內(nèi)片劑制備中采用最多的制粒方法。目前國內(nèi)濕法制粒主要采用擠壓過篩制粒、濕法混合制粒和流化制粒三種方法。4.干燥工序3.制粒工序625.混合工序混合主要采用三維混合機(jī)及V型混合機(jī)或其他形式的混合機(jī)，三維混合機(jī)以體積小，混合效力高，操作、清洗方便等優(yōu)點而逐步廣泛應(yīng)用。6.壓片工序7.包衣工序8.包裝工序5.混合工序63三、過程控制及管理（一）設(shè)備運轉(zhuǎn)與維護(hù)設(shè)備編號示例：（二）中間站管理

中間站也就是物料的中轉(zhuǎn)站，對于固體制劑的生產(chǎn)是必不可少的一個環(huán)節(jié)，能起到調(diào)節(jié)各生產(chǎn)工序?qū)ξ锪闲枨蟮钠胶庾饔?。中間站必須有專人負(fù)責(zé)驗收、保管原、輔料、中間體及半成品。各工序在領(lǐng)取原、輔料、半成品時應(yīng)仔細(xì)核對生產(chǎn)指令與物料的名稱、代號、規(guī)格、批號、數(shù)量等是否一致。中間站還負(fù)責(zé)車間內(nèi)各種周轉(zhuǎn)容器及器具的管理。三、過程控制及管理64（三）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

制藥企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），是制藥企業(yè)文件系統(tǒng)的主要組成部分。企業(yè)所制定的SOP應(yīng)根據(jù)本企業(yè)藥品生產(chǎn)實際情況，緊緊圍繞GMP要求，先制定出編制SOP的大綱。SOP屬標(biāo)準(zhǔn)類文件，每個標(biāo)準(zhǔn)文件應(yīng)有統(tǒng)一的格式文頭。（三）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程65（四）文件的執(zhí)行編制企業(yè)的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)是我國現(xiàn)行的GMP，這是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。（1）保持合適的培訓(xùn)（2）保持文件監(jiān)督控制體系（3）保持良好的文件變更系統(tǒng)（四）文件的執(zhí)行66（五）批號管理（1）批的概念：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。生產(chǎn)的每批藥品均應(yīng)指定生產(chǎn)批號。（2）批號的編制的方法：批號的編碼方式通常為：年-月-日，常用六位數(shù)字表示，前兩位為年份，中間兩位為月份，后兩位為日期或流水號。比如：010820（3）批號確定的原則：①無菌制品大小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所身產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。②非無菌制品固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（五）批號管理67第七章藥物制劑課件68一、生產(chǎn)安全實現(xiàn)安全生產(chǎn)的最基本的條件，就是保證人和機(jī)器設(shè)備在生產(chǎn)中的安全。1.安全制度主要的安全制度有：安全機(jī)構(gòu)和安全網(wǎng)制度；安全教育制度；安全檢查制度；安全措施管理制度；事故管理制度；動火制度；勞動防護(hù)用品管理制度；登高作業(yè)安全制度；受壓容器安全制度；塵毒崗位安全制度。2.安全教育及培訓(xùn)生產(chǎn)安全和勞動保護(hù)一、生產(chǎn)安全生產(chǎn)安全和勞動保護(hù)693.安全措施（1）防火防爆（2）防止產(chǎn)生靜電（3）其他4.安全檢查5.事故處理3.安全措施70二、勞動保護(hù)1.防塵2.防毒3.防噪聲4.防輻射5.防暑二、勞動保護(hù)71第七章藥物制劑課件72一、質(zhì)量問題(一)片劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法1.松片

片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂。可能發(fā)生的問題：藥物粉碎度不夠；黏合劑或濕潤劑量不足或選擇不當(dāng)；顆粒含水量太少；藥物本身的性質(zhì)；顆粒的流過性；刮粒器堵塞；壓力過小。解決辦法：藥物粉碎過100目篩；選用適當(dāng)黏合劑或增加用量；干燥過程控制顆粒的含水量；增加潤滑劑的用量；調(diào)節(jié)壓力，檢查沖模是否配套完好。生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法一、質(zhì)量問題生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法732.裂片片劑受到振動或經(jīng)放置時裂開的稱為裂片?？赡馨l(fā)生的問題：藥物本身彈性較強(qiáng)、纖維性藥物或因含油類成分較多；黏合劑或潤濕劑不當(dāng)；顆粒太干；結(jié)晶形藥物，未經(jīng)過充分粉碎；細(xì)粉過多、潤滑劑過量；壓力太大；壓片室溫度的問題。解決辦法：加入糖粉以減少纖維彈性，加強(qiáng)黏合作用或增加油類藥物的吸收劑，充分混勻后壓片；選用合適的黏合劑或潤滑劑；充分粉碎；篩去部分細(xì)粉或適當(dāng)減少潤滑劑用量；調(diào)節(jié)壓力；調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)。2.裂片743.粘沖與吊沖

壓片時，片劑表面細(xì)粉被沖頭和中模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更易發(fā)生粘沖現(xiàn)象?？赡馨l(fā)生的問題：顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高；潤滑劑用量過少或混合不均、細(xì)粉過多；沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字沖頭刻字太深有棱角；沖頭與模配合太緊造成吊沖。解決辦法：注意適當(dāng)干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引起濕性藥物受潮；適當(dāng)增加潤滑劑用量或充分混合；沖頭從擦凈、調(diào)換不和規(guī)格的沖?；蛴梦⒘恳后w石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑；加強(qiáng)沖模配套檢查，防止吊沖。3.粘沖與吊沖754.片重差異超限指片重差異超過藥典規(guī)定的限度?？赡馨l(fā)生的問題：顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入?？變?nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細(xì)顆粒量多則片重；細(xì)粉黏附?jīng)_頭而造成吊沖；顆粒流動性不好；加料斗被堵塞；沖頭與?？孜呛闲圆缓?；車速太快，填充量不足；調(diào)料不一。解決辦法：將顆?；靹蚧蚝Y去過多細(xì)粉；拆下沖模，擦凈下沖和模孔；重新制?；蚋纳祁w粒流動性；疏通加料斗、保持壓片環(huán)境干燥；控制車速和使下沖長短一致，分配器安裝到位。4.片重差異超限765.崩解延緩片劑不能在規(guī)定的時限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發(fā)揮療效。（1）片劑孔隙狀態(tài)的影響原輔料的可壓性顆粒的硬度壓片力潤滑劑與表面活性劑（2）其他輔料的影響①黏合劑黏合力越大，片劑崩解時間越長②崩解劑（3）片劑貯存條件的影響片劑經(jīng)過儲存后，崩解時間往往延長，這主要和環(huán)境的溫度和濕度有關(guān)，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑無法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。5.崩解延緩776溶出超限片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。（1）研磨混合物（2）制成固體分散體（3）載體吸附6溶出超限787片劑含量不均勻造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。對于小劑量的藥物來說，混合不均勻和可溶性成分遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。（1）混合不均勻：①主藥量和輔料量相差懸殊②主藥粒子大小與輔料相差懸殊③粒子的形態(tài)比較復(fù)雜或者表面粗糙④小劑量的藥物分散的時候(2)可溶性成分在顆粒之間遷移7片劑含量不均勻798花斑與印斑片劑表面有色澤深淺不同的斑點，造成外觀不合格。可能發(fā)生的問題：黏合劑用量過多、顆粒過于堅硬、含糖類品種中糖粉熔化或有色片劑的顆粒因著色不勻、干濕不勻、松緊不勻或潤滑劑未充分混勻，可造成印斑；復(fù)方片劑中原輔料深淺不一；壓片時油污由上沖落入顆粒中產(chǎn)生油斑；壓過有色品種。解決辦法：改進(jìn)制粒工藝使顆粒膠松，有色片劑可采用適當(dāng)方法使著色均勻后制粒，值得的顆粒粗細(xì)均勻，松緊適宜，潤滑劑應(yīng)先按要求過細(xì)篩，然后與顆粒充分混勻；制粒前先將原料磨細(xì)，顆粒應(yīng)均勻才能壓片，壓片時發(fā)現(xiàn)花斑應(yīng)返工處理；清除油污，并在上沖套上橡皮圈防止油污落入；清洗徹底。8花斑與印斑809其他問題(1)疊片

指兩片疊在一起，由于粘沖或上沖卷邊等原因致使片劑黏在上沖，此時顆粒填入?？字杏种貜?fù)壓一次成疊片或者下沖上升位置太低，不能及時將片劑頂出，而同時又將顆粒加入?？變?nèi)重復(fù)加壓而成。壓成疊片使壓片機(jī)易受損傷，應(yīng)解決粘沖問題與沖頭配套、改進(jìn)裝沖模的精確性、排除壓片機(jī)故障。(2)爆沖

沖頭爆裂缺角，金屬屑可能嵌入片劑中。由于沖頭熱處理不當(dāng)，本身有損傷裂橫未經(jīng)仔細(xì)檢查，經(jīng)不起加壓或壓片機(jī)壓力過大，以及壓制結(jié)晶性藥物時可造成暴沖。應(yīng)改進(jìn)沖頭沖頭熱處理方法、加強(qiáng)檢查沖模質(zhì)量、調(diào)整壓力、注意片劑外觀檢查。如發(fā)現(xiàn)爆沖，應(yīng)立即查找碎片并找出原因加以克服。9其他問題81（二）片劑包衣過程中可能發(fā)生的問題及解決方法1.起泡原因是固化條件不當(dāng)，干燥速度過快，應(yīng)掌握成膜條件和適宜的干燥速度。2.皺皮片劑表面與包衣材料理化性質(zhì)影響?zhàn)じ?，兩次包衣間加料時間間隔過短，噴液量過多。應(yīng)掌握包衣材料的特性，調(diào)節(jié)間隔時間，適