食品安全性評價課件

1第六章食品安全性的評價1第六章食品安全性的評價2【目的要求】掌握食品安全性評價的相關概念掌握食品安全性毒理學評價的階段和試驗內(nèi)容2【目的要求】3食品安全性評價：是指對食品中任何組分可能引起的危害進行科學測試，得出結論，以確定該組分究竟能否為社會或消費者接受，據(jù)此制定相應的標準的過程。3食品安全性評價：是指對食品中任何組分可能引起的危害進行科學4目的：闡明某種食品是否可以安全食用，食品中有關危害成分或物質的毒性及其風險大小，利用毒理學資料確認該物質的安全劑量，以便通過風險評估進行風險控制。4目的：闡明某種食品是否可以安全食用，食品中有關危害成分或物5對象：用于食品生產(chǎn)、加工和保藏的化學和生物物質食品在生產(chǎn)、加工、運輸、銷售和保藏過程中產(chǎn)生和污染的物質新技術、新工藝和新資源及加工食品等5對象：66.1食品安全性評價原理一、毒理學基本概念毒理學是研究化學性、物理性、生物性等有害因素對生物體特別是對人體產(chǎn)生的危害作用及機制的科學。通過對危害的研究評價提出對各種危害因素的管理措施，保障人民健康。食品毒理學是一門研究存在或可能存在于食品中稱為毒物的小分子物質的種類、含量、分布范圍、毒性及其毒性反應機理的科學。66.1食品安全性評價原理一、毒理學基本概念7毒物

在一定條件下，較小劑量即對機體造成損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的外源化學物。

Paracelsus經(jīng)典之言：所有物質都是毒物，沒有物質不是毒物，唯一的區(qū)別是它們的劑量。7毒物8外源化合物：

存在與人類生活的外界環(huán)境中，可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學作用的化學物質，又稱“外源生物活性物質”，包括人工合成和自然界存在的外源物。內(nèi)源化合物：

是指機體內(nèi)原已存在的和代謝中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。8外源化合物：9毒性

指外源化學物與機體接觸或進入機體后，對機體引起損害作用的相對能力。毒性大小與機體接觸毒物的條件有關，如接觸劑量、途徑和頻度等。甲基汞具有親脂性，對大腦內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性，但其濃度遠低于肝臟和腎臟。9毒性10二、常用毒性指標致死劑量（lethaldose）是指某種外源化學物能引起機體死亡的劑量。絕對致死劑量（LD100）：指外源化學物引起一群受試動物全部死亡的最低劑量最小致死劑量（LD01）：指外源化學物使受試動物群體中僅引起個別發(fā)生死亡的劑量半數(shù)致死劑量（LD50）：指外源化學物能引起一群動物50%死亡的劑量或濃度最大耐受劑量（LD0）：指藥物在除急性毒性動物實驗外的實驗(短期重復實驗、亞慢性毒性實驗、慢性毒性實驗)中不引起實驗動物死亡的最大劑量或濃度。10二、常用毒性指標11表1化學物質的毒性分級11表1化學物質的毒性分級12最小有作用劑量

又稱中毒閾值或中毒閾劑量，指在一定時間內(nèi)，一種外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸，并使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或機體開始出現(xiàn)損害作用的最低劑量。嚴格地講，最小有作用劑量不應該叫做“有作用”劑量，而應該是“觀察到作用”的劑量。因此，最小有作用劑量的確切概念為觀察到最低作用劑量或觀察到最低有害作用劑量。12最小有作用劑量13最大無作用劑量指某種外源化學物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，根據(jù)目前的認識水平，用最靈敏的試驗方法和觀察指標，未能觀察對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的最高劑量。最大無作用劑量又稱為未觀察到作用的劑量或未觀察到損害作用的劑量。13最大無作用劑量14每日容許攝入量(ADI)：指人類終生每日隨同食物、飲水和空氣攝入的某一外源化學物，對健康不致引起任何可觀察到損害作用的劑量。ADI=NOEL（最大無作用劑量）/SF（安全因子）SF一般取100，200根據(jù)ADI，再計算每種食品中安全添加劑量，保證隨著食品進入人體的物質總量低于ADI14每日容許攝入量(ADI)：指人類終生每日隨同食物、飲水15三、劑量-反應關系（一）劑量與反應劑量

給予機體的數(shù)量或與機體接觸的數(shù)量常以mg/kg體重、mg/m3空氣、mg/L水為其劑量單位15三、劑量-反應關系（一）劑量與反應16效應（effect）：指一定劑量外源化學物與機體接觸后所引起的生物學改變反應（response）：指一定劑量外源化學物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應并達到一定程度的比率，或者產(chǎn)生效應的個體數(shù)在某一群體中所占的比率。16效應（effect）：指一定劑量外源化學物與機體接觸后所17劑量-反應關系毒理學的重要概念，如果要確定機體的某種損害作用是由某種外源化學物所引起，除過敏反應外，一般應存在劑量-反應關系。17劑量-反應關系18劑量-反應關系類型量反應（gradedreponse）有強度和性質的差別變化的程度可用計量單位表示，效應的觀察結果為計量資料，如血清谷丙轉氨酶改變多少單位質反應（quantalreponse）沒有強度的差別效應的觀察結果為計數(shù)資料，不能用具體的定量數(shù)值表示只能用“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活18劑量-反應關系類型19劑量-反應曲線劑量-反應關系可以用曲線表示，以劑量為橫坐標，以表示量反應強度的計量單位或表示質反應的百分比為縱坐標，建立曲線

基本類型：直線S形曲線拋物線19劑量-反應曲線20直線型化學物劑量的變化與效應強度或反應率的改變呈正比見于某些體外試驗中的一定劑量范圍內(nèi)，在生物體內(nèi)較少見20直線型化學物劑量的變化與效應強度或反應率的改變呈正比21拋物線型曲線先陡峭后平緩，最初隨劑量增加，曲線增高急速，隨后變得緩慢，呈拋物線型。如將劑量換為對數(shù)值，則拋物線型曲線呈一直線常見于劑量-反應曲線21拋物線型曲線先陡峭后平緩，最初隨劑量增加，曲線增高急速，22Ｓ形曲線型

曲線先平緩、后陡峭，最后趨于平緩，呈“Ｓ”狀，表明在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應或效應強度增高較為緩慢，劑量較高時，反應或效應強度也隨之急速增加，劑量繼續(xù)增加時，反應或效應強度增高又趨于緩慢

多見于劑量-反應關系中22Ｓ形曲線型曲線先平緩、后陡峭，最后趨于平緩，呈“Ｓ”狀23四、毒物在體內(nèi)的生物轉運與轉化生物轉運：毒物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄。生物轉化：代謝過程消除過程：由于代謝和排泄過程通常是不可逆的，故合稱為消除過程。23四、毒物在體內(nèi)的生物轉運與轉化生物轉運：毒物在體內(nèi)的吸收24（一）生物膜與生物轉運

1細胞膜由流動的雙脂層和嵌在其中的蛋白質組成。2磷脂分子以疏水性尾部相對，極性頭部朝向水相組成生物膜骨架3蛋白質或嵌在雙脂層表面，或嵌在其內(nèi)部，或橫跨整個雙脂層，表現(xiàn)出分布的不對稱性。生物膜－流動鑲嵌模型24（一）生物膜與生物轉運

1細胞膜由流動的雙脂層25生物轉運的方式

簡單擴散被動轉運生物轉運→濾過主動轉運特殊轉運促進擴散胞飲其它特殊轉運吞噬25生物轉運的方式26（二）食品毒物的吸收吸收：化學物經(jīng)各種途徑透過細胞膜進入血液的過程，稱為吸收。吸收的主要途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚1、消化系統(tǒng)吸收——胃腸道吸收◆胃腸道是毒物吸收的最重要途徑之一，毒物在胃腸道中的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸。◆吸收的方式主要通過簡單擴散，還可通過濾過，胞飲或吞噬和主動轉運系統(tǒng)26（二）食品毒物的吸收吸收：化學物經(jīng)各種途徑透過細胞膜進入272、經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官，經(jīng)肺吸收的毒物主要是氣態(tài)、揮發(fā)性液體以及氣溶膠。經(jīng)肺吸收的毒物不經(jīng)肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布到全身。氣體、蒸汽與氣溶膠的吸收不同272、經(jīng)呼吸道吸收283、經(jīng)皮膚吸收

皮膚不具有高度通透性

經(jīng)皮膚吸收的毒物有芥子氣、路易式毒氣、沙林等化學武器以及許多農(nóng)藥（有機磷農(nóng)藥），如氧化樂果、磷胺等

283、經(jīng)皮膚吸收29（三）食品毒物的分布與蓄積1、分布（1）食品中毒物的轉移和分布是指在消化道被吸收的毒物，通過各種生理屏障經(jīng)血液循環(huán)分布于全身各組織器官的過程。（2）影響毒物在體內(nèi)分相的因素各組織器官的血流量毒物與血漿蛋白的結合率、毒物與組織的親和力、血腦屏障以及體液pH和毒物的理化性質

29（三）食品毒物的分布與蓄積1、分布302、蓄積（1）蓄積作用包括兩種方式：

物質蓄積和功能蓄積（2）儲存庫：血漿蛋白儲存庫；肝，腎儲存庫脂肪儲存庫；骨骼儲存庫302、蓄積31（四）有毒物質的生物轉化生物轉化：系指毒物在體內(nèi)發(fā)生的化學變化。對于大多數(shù)毒物來說，在體內(nèi)經(jīng)生物轉化后失去毒理活性，并被酶轉化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉化部位：主要在肝臟。

31（四）有毒物質的生物轉化32（五）食品毒物的排泄1排泄：是指化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉運的過程。2排泄的途徑經(jīng)腎臟排出（毒物的主要排泄器官）經(jīng)肝臟排泄（主要的生物轉化器官）經(jīng)肺排出（主要排泄揮發(fā)性物質）其他排泄途徑（消化系統(tǒng)、乳汁、腦脊液、頭發(fā)、指甲、汗腺、唾液）32（五）食品毒物的排泄1排泄：是指化學物及其代謝產(chǎn)物向機336.2食品安全性毒理學評價程序安全性毒理學評價：通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評物質的毒性及潛在的危害，決定其能否進入市場或闡明安全使用的條件，以達到最大限度的減小其危害作用、保護人民身體健康的目的336.2食品安全性毒理學評價程序安全性毒理學評價：通過動物34食品安全性評價原則凡屬我國仿制的化學物質，如多數(shù)國家已允許使用，并有安全性證據(jù)，或WHO已訂有ADI，同時又能證明我國產(chǎn)品與國外產(chǎn)品一致，一般進行第1、2階段后，即可進行評價，并允許用于食品，制訂使用衛(wèi)生標準。凡我國創(chuàng)造的新化學物質4個階段試驗凡屬與已知物質（指經(jīng)過安全評價并允許使用）的化學結構基本相同的衍生物前3個階段試驗決定第4階段試驗采用分階段的原則，即各種毒性試驗按一定順序進行。34食品安全性評價原則凡屬我國仿制的化學物質，如多數(shù)國家已允35食品安全性毒理學評價程序一、參照標準：《食品安全性毒理學評價程序和方法》GB15193-2003二、分四階段試驗：第一階段：急性毒性試驗第二階段：遺傳毒性試驗（蓄積毒性、致突變試驗）第三階段：亞慢性毒性和代謝試驗第四階段：慢性毒性試驗（包括致癌試驗）35食品安全性毒理學評價程序一、參照標準：《食品安全性毒理學36第一階段急性毒性階段目的：了解受試物毒性強度、性質和可能的靶器官，為選擇進一步毒性試驗的劑量和毒性判定指標提供依據(jù)項目：測定經(jīng)口LD50結果判定：當LD50＜10倍人的可能攝入量時：應放棄當LD50＞10倍人的可能攝入量時：進入下一階段毒理學試驗當LD50為人的可能攝入量10倍左右時：應進行重復試驗，或用另一方法驗證36第一階段急性毒性階段目的：了解受試物毒性強度、性質和37

急性毒性：指人或動物一次或24h之內(nèi)多次接觸外源化學物后，在短期內(nèi)所發(fā)生的毒性效應，包括致死效應

試驗設計要點動物選擇劑量分組染毒途徑試驗期限觀察指標37急性毒性：指人或動物一次或24h之內(nèi)多次接觸外源化38第二階段遺傳毒性試驗目的：對受試物遺傳毒性和是否具有潛在的致癌性進行篩選項目：Ames試驗為首選小鼠骨髓微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析小鼠精子畸形試驗睪丸染色體畸變分析或顯性致死試驗38第二階段遺傳毒性試驗目的：對受試物遺傳毒性和是否具有39結果判定3項為陽性：可能具有遺傳毒性和致癌性，應放棄2項為陽性：且短期喂養(yǎng)試驗有顯著毒性作用，應放棄；如短期喂養(yǎng)試驗有可疑毒性作用，則根據(jù)重要性和可能攝入量權衡利弊1項為陽性：從備選遺傳毒性試驗中選擇2項試驗所選2項均為陽性，應放棄

1項為陽性，短期喂養(yǎng)試驗和傳統(tǒng)致畸試驗未見明顯毒性和致畸性時，進入第三階段4項均為陰性：進入第三階段39結果判定3項為陽性：可能具有遺傳毒性和致癌性，應放棄40主要致突變試驗Ames試驗微核試藥哺乳動物細胞基因突變試驗顯性致死試驗染色體畸變試驗姐妹染色單體交換試驗程序外DNA合成試驗果蠅伴性隱性致死試驗單細胞凝膠電泳試驗小鼠淋巴瘤試驗40主要致突變試驗Ames試驗41第三階段亞慢性毒性試驗目的：觀察較長時間以不同劑量水平喂養(yǎng)后的毒性作用性質和靶器官；初步確定NOEL；為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)；了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用項目：90d喂養(yǎng)試驗和繁殖試驗結果判定：NOEL≤100倍人的可能攝入量：表示毒性較強，應放棄100倍＜NOEL＜300倍：進行慢性毒性試NOEL≥300倍：進行安全性評價41第三階段亞慢性毒性試驗目的：觀察較長時間以不同劑量水42第三階段代謝試驗目的：了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄的速度及蓄積性了解有無毒性代謝產(chǎn)物形成尋找可能的靶器官為選擇慢性毒性試驗的動物種系提供依據(jù)42第三階段代謝試驗目的：43第四階段慢性毒性試驗（包括致癌試驗）目的：了解長期接觸受試物后的毒性作用，尤其是進行性或不可逆的毒性作用了解是否有致癌作用確定NOEL，為最終評價受試物能否用于食品提供依據(jù)結果判定：NOEL≤50倍人的可能攝入量：表明毒性較強，應放棄50倍＜NOEL＜100倍：經(jīng)安全性評價后再作決定NOEL≥100倍：可考慮用于食品43第四階段慢性毒性試驗（包括致癌試驗）目的：44致癌試驗一、短期試驗（篩選作用）1、致突變試驗

Ames試驗姐妹染色體交換試驗小鼠淋巴瘤試驗2、細胞轉化試驗

觀察細胞形態(tài)、細胞生長能力、生化表型等變化，以及移植于動物體內(nèi)能形成腫瘤的能力44致癌試驗一、短期試驗（篩選作用）453、哺乳動物短期致癌試驗小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗大鼠肝轉變灶誘發(fā)試驗小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗二、哺乳動物長期致癌試驗4546目前，各國都在積極探索更合適的食品風險評估方法，這也是食品安全研究新的領域。評價食品的安全不能用危害的有無，而應該是風險的高低，將風險盡可能的降低致可接受的水平46目前，各國都在積極探索更合適的食品風險評估方法，這也是食練習題1、體對化學毒物的處置可簡單的分成相互有關的吸收、分布、代謝及排泄四個過程。屬于生物轉化的是哪個過程？（

）

A．吸收

B．分布

C．代謝

D．排泄2、機體解毒可以有幾種不同的途徑，主要取決于有毒物質的（

）。

A．化學性質

B．物理性質

C．生物性質

D．抵抗力3、化學毒物貯存在下列哪個器官對機體的毒性最小？（

）

A．肝臟

B．腎臟

C．骨骼D．脂肪CAD練習題1、體對化學毒物的處置可簡單的分成相互有關的吸收、分布4、（

）是化學物質毒性的決定因素。

A．劑量

B．接觸時間

C．濃度

D．機體的狀態(tài)5、化學物質毒性的具體表現(xiàn)是（

）。

A．致癌性

B．致畸性

C．急性毒性

D．損害作用6、下列途徑中，哪項毒物吸收的速度最快（

）

A．注射

B．經(jīng)消化道

C．經(jīng)呼吸道D．經(jīng)皮膚7、在對毒物進行毒理學一般評價的時候，下列哪個試驗所選擇的動物年齡最?。?/p>

）？

A．急性毒性試驗

B．亞急性毒性試C．亞慢性毒性試驗

D．慢性毒性試驗ADAD4、（

）是化學物質毒性的決定因素。

ADAD49第六章食品安全性的評價1第六章食品安全性的評價50【目的要求】掌握食品安全性評價的相關概念掌握食品安全性毒理學評價的階段和試驗內(nèi)容2【目的要求】51食品安全性評價：是指對食品中任何組分可能引起的危害進行科學測試，得出結論，以確定該組分究竟能否為社會或消費者接受，據(jù)此制定相應的標準的過程。3食品安全性評價：是指對食品中任何組分可能引起的危害進行科學52目的：闡明某種食品是否可以安全食用，食品中有關危害成分或物質的毒性及其風險大小，利用毒理學資料確認該物質的安全劑量，以便通過風險評估進行風險控制。4目的：闡明某種食品是否可以安全食用，食品中有關危害成分或物53對象：用于食品生產(chǎn)、加工和保藏的化學和生物物質食品在生產(chǎn)、加工、運輸、銷售和保藏過程中產(chǎn)生和污染的物質新技術、新工藝和新資源及加工食品等5對象：546.1食品安全性評價原理一、毒理學基本概念毒理學是研究化學性、物理性、生物性等有害因素對生物體特別是對人體產(chǎn)生的危害作用及機制的科學。通過對危害的研究評價提出對各種危害因素的管理措施，保障人民健康。食品毒理學是一門研究存在或可能存在于食品中稱為毒物的小分子物質的種類、含量、分布范圍、毒性及其毒性反應機理的科學。66.1食品安全性評價原理一、毒理學基本概念55毒物

在一定條件下，較小劑量即對機體造成損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的外源化學物。

Paracelsus經(jīng)典之言：所有物質都是毒物，沒有物質不是毒物，唯一的區(qū)別是它們的劑量。7毒物56外源化合物：

存在與人類生活的外界環(huán)境中，可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學作用的化學物質，又稱“外源生物活性物質”，包括人工合成和自然界存在的外源物。內(nèi)源化合物：

是指機體內(nèi)原已存在的和代謝中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。8外源化合物：57毒性

指外源化學物與機體接觸或進入機體后，對機體引起損害作用的相對能力。毒性大小與機體接觸毒物的條件有關，如接觸劑量、途徑和頻度等。甲基汞具有親脂性，對大腦內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性，但其濃度遠低于肝臟和腎臟。9毒性58二、常用毒性指標致死劑量（lethaldose）是指某種外源化學物能引起機體死亡的劑量。絕對致死劑量（LD100）：指外源化學物引起一群受試動物全部死亡的最低劑量最小致死劑量（LD01）：指外源化學物使受試動物群體中僅引起個別發(fā)生死亡的劑量半數(shù)致死劑量（LD50）：指外源化學物能引起一群動物50%死亡的劑量或濃度最大耐受劑量（LD0）：指藥物在除急性毒性動物實驗外的實驗(短期重復實驗、亞慢性毒性實驗、慢性毒性實驗)中不引起實驗動物死亡的最大劑量或濃度。10二、常用毒性指標59表1化學物質的毒性分級11表1化學物質的毒性分級60最小有作用劑量

又稱中毒閾值或中毒閾劑量，指在一定時間內(nèi)，一種外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸，并使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或機體開始出現(xiàn)損害作用的最低劑量。嚴格地講，最小有作用劑量不應該叫做“有作用”劑量，而應該是“觀察到作用”的劑量。因此，最小有作用劑量的確切概念為觀察到最低作用劑量或觀察到最低有害作用劑量。12最小有作用劑量61最大無作用劑量指某種外源化學物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，根據(jù)目前的認識水平，用最靈敏的試驗方法和觀察指標，未能觀察對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的最高劑量。最大無作用劑量又稱為未觀察到作用的劑量或未觀察到損害作用的劑量。13最大無作用劑量62每日容許攝入量(ADI)：指人類終生每日隨同食物、飲水和空氣攝入的某一外源化學物，對健康不致引起任何可觀察到損害作用的劑量。ADI=NOEL（最大無作用劑量）/SF（安全因子）SF一般取100，200根據(jù)ADI，再計算每種食品中安全添加劑量，保證隨著食品進入人體的物質總量低于ADI14每日容許攝入量(ADI)：指人類終生每日隨同食物、飲水63三、劑量-反應關系（一）劑量與反應劑量

給予機體的數(shù)量或與機體接觸的數(shù)量常以mg/kg體重、mg/m3空氣、mg/L水為其劑量單位15三、劑量-反應關系（一）劑量與反應64效應（effect）：指一定劑量外源化學物與機體接觸后所引起的生物學改變反應（response）：指一定劑量外源化學物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應并達到一定程度的比率，或者產(chǎn)生效應的個體數(shù)在某一群體中所占的比率。16效應（effect）：指一定劑量外源化學物與機體接觸后所65劑量-反應關系毒理學的重要概念，如果要確定機體的某種損害作用是由某種外源化學物所引起，除過敏反應外，一般應存在劑量-反應關系。17劑量-反應關系66劑量-反應關系類型量反應（gradedreponse）有強度和性質的差別變化的程度可用計量單位表示，效應的觀察結果為計量資料，如血清谷丙轉氨酶改變多少單位質反應（quantalreponse）沒有強度的差別效應的觀察結果為計數(shù)資料，不能用具體的定量數(shù)值表示只能用“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活18劑量-反應關系類型67劑量-反應曲線劑量-反應關系可以用曲線表示，以劑量為橫坐標，以表示量反應強度的計量單位或表示質反應的百分比為縱坐標，建立曲線

基本類型：直線S形曲線拋物線19劑量-反應曲線68直線型化學物劑量的變化與效應強度或反應率的改變呈正比見于某些體外試驗中的一定劑量范圍內(nèi)，在生物體內(nèi)較少見20直線型化學物劑量的變化與效應強度或反應率的改變呈正比69拋物線型曲線先陡峭后平緩，最初隨劑量增加，曲線增高急速，隨后變得緩慢，呈拋物線型。如將劑量換為對數(shù)值，則拋物線型曲線呈一直線常見于劑量-反應曲線21拋物線型曲線先陡峭后平緩，最初隨劑量增加，曲線增高急速，70Ｓ形曲線型

曲線先平緩、后陡峭，最后趨于平緩，呈“Ｓ”狀，表明在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應或效應強度增高較為緩慢，劑量較高時，反應或效應強度也隨之急速增加，劑量繼續(xù)增加時，反應或效應強度增高又趨于緩慢

多見于劑量-反應關系中22Ｓ形曲線型曲線先平緩、后陡峭，最后趨于平緩，呈“Ｓ”狀71四、毒物在體內(nèi)的生物轉運與轉化生物轉運：毒物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄。生物轉化：代謝過程消除過程：由于代謝和排泄過程通常是不可逆的，故合稱為消除過程。23四、毒物在體內(nèi)的生物轉運與轉化生物轉運：毒物在體內(nèi)的吸收72（一）生物膜與生物轉運

1細胞膜由流動的雙脂層和嵌在其中的蛋白質組成。2磷脂分子以疏水性尾部相對，極性頭部朝向水相組成生物膜骨架3蛋白質或嵌在雙脂層表面，或嵌在其內(nèi)部，或橫跨整個雙脂層，表現(xiàn)出分布的不對稱性。生物膜－流動鑲嵌模型24（一）生物膜與生物轉運

1細胞膜由流動的雙脂層73生物轉運的方式

簡單擴散被動轉運生物轉運→濾過主動轉運特殊轉運促進擴散胞飲其它特殊轉運吞噬25生物轉運的方式74（二）食品毒物的吸收吸收：化學物經(jīng)各種途徑透過細胞膜進入血液的過程，稱為吸收。吸收的主要途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚1、消化系統(tǒng)吸收——胃腸道吸收◆胃腸道是毒物吸收的最重要途徑之一，毒物在胃腸道中的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸。◆吸收的方式主要通過簡單擴散，還可通過濾過，胞飲或吞噬和主動轉運系統(tǒng)26（二）食品毒物的吸收吸收：化學物經(jīng)各種途徑透過細胞膜進入752、經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官，經(jīng)肺吸收的毒物主要是氣態(tài)、揮發(fā)性液體以及氣溶膠。經(jīng)肺吸收的毒物不經(jīng)肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布到全身。氣體、蒸汽與氣溶膠的吸收不同272、經(jīng)呼吸道吸收763、經(jīng)皮膚吸收

皮膚不具有高度通透性

經(jīng)皮膚吸收的毒物有芥子氣、路易式毒氣、沙林等化學武器以及許多農(nóng)藥（有機磷農(nóng)藥），如氧化樂果、磷胺等

283、經(jīng)皮膚吸收77（三）食品毒物的分布與蓄積1、分布（1）食品中毒物的轉移和分布是指在消化道被吸收的毒物，通過各種生理屏障經(jīng)血液循環(huán)分布于全身各組織器官的過程。（2）影響毒物在體內(nèi)分相的因素各組織器官的血流量毒物與血漿蛋白的結合率、毒物與組織的親和力、血腦屏障以及體液pH和毒物的理化性質

29（三）食品毒物的分布與蓄積1、分布782、蓄積（1）蓄積作用包括兩種方式：

物質蓄積和功能蓄積（2）儲存庫：血漿蛋白儲存庫；肝，腎儲存庫脂肪儲存庫；骨骼儲存庫302、蓄積79（四）有毒物質的生物轉化生物轉化：系指毒物在體內(nèi)發(fā)生的化學變化。對于大多數(shù)毒物來說，在體內(nèi)經(jīng)生物轉化后失去毒理活性，并被酶轉化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉化部位：主要在肝臟。

31（四）有毒物質的生物轉化80（五）食品毒物的排泄1排泄：是指化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉運的過程。2排泄的途徑經(jīng)腎臟排出（毒物的主要排泄器官）經(jīng)肝臟排泄（主要的生物轉化器官）經(jīng)肺排出（主要排泄揮發(fā)性物質）其他排泄途徑（消化系統(tǒng)、乳汁、腦脊液、頭發(fā)、指甲、汗腺、唾液）32（五）食品毒物的排泄1排泄：是指化學物及其代謝產(chǎn)物向機816.2食品安全性毒理學評價程序安全性毒理學評價：通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評物質的毒性及潛在的危害，決定其能否進入市場或闡明安全使用的條件，以達到最大限度的減小其危害作用、保護人民身體健康的目的336.2食品安全性毒理學評價程序安全性毒理學評價：通過動物82食品安全性評價原則凡屬我國仿制的化學物質，如多數(shù)國家已允許使用，并有安全性證據(jù)，或WHO已訂有ADI，同時又能證明我國產(chǎn)品與國外產(chǎn)品一致，一般進行第1、2階段后，即可進行評價，并允許用于食品，制訂使用衛(wèi)生標準。凡我國創(chuàng)造的新化學物質4個階段試驗凡屬與已知物質（指經(jīng)過安全評價并允許使用）的化學結構基本相同的衍生物前3個階段試驗決定第4階段試驗采用分階段的原則，即各種毒性試驗按一定順序進行。34食品安全性評價原則凡屬我國仿制的化學物質，如多數(shù)國家已允83食品安全性毒理學評價程序一、參照標準：《食品安全性毒理學評價程序和方法》GB15193-2003二、分四階段試驗：第一階段：急性毒性試驗第二階段：遺傳毒性試驗（蓄積毒性、致突變試驗）第三階段：亞慢性毒性和代謝試驗第四階段：慢性毒性試驗（包括致癌試驗）35食品安全性毒理學評價程序一、參照標準：《食品安全性毒理學84第一階段急性毒性階段目的：了解受試物毒性強度、性質和可能的靶器官，為選擇進一步毒性試驗的劑量和毒性判定指標提供依據(jù)項目：測定經(jīng)口LD50結果判定：當LD50＜10倍人的可能攝入量時：應放棄當LD50＞10倍人的可能攝入量時：進入下一階段毒理學試驗當LD50為人的可能攝入量10倍左右時：應進行重復試驗，或用另一方法驗證36第一階段急性毒性階段目的：了解受試物毒性強度、性質和85

急性毒性：指人或動物一次或24h之內(nèi)多次接觸外源化學物后，在短期內(nèi)所發(fā)生的毒性效應，包括致死效應

試驗設計要點動物選擇劑量分組染毒途徑試驗期限觀察指標37急性毒性：指人或動物一次或24h之內(nèi)多次接觸外源化86第二階段遺傳毒性試驗目的：對受試物遺傳毒性和是否具有潛在的致癌性進行篩選項目：Ames試驗為首選小鼠骨髓微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析小鼠精子畸形試驗睪丸染色體畸變分析或顯性致死試驗38第二階段遺傳毒性試驗目的：對受試物遺傳毒性和是否具有87結果判定3項為陽性：可能具有遺傳毒性和致癌性，應放棄2項為陽性：且短期喂養(yǎng)試驗有顯著毒性作用，應放棄；如短期喂養(yǎng)試驗有可疑毒性作用，則根據(jù)重要性和可能攝入量權衡利弊1項為陽性：從備選遺傳毒性試驗中選擇2項試驗所選2項均為陽性，應放棄

1項為陽性，短期喂養(yǎng)試驗和傳統(tǒng)致畸試驗未見明顯毒性和致畸性時，進入第三階段4項均為陰性：進入第三階段39結果判定3項為陽性：可能具有遺傳毒性和致癌性，應放棄88主要致突變試驗Ames試驗微核試藥哺乳動物細胞基因突變試驗顯性致死試驗染色體畸變試驗姐妹染色單體交換試驗程序外DNA合成試驗果蠅伴性隱性致死試驗單細胞凝膠電泳試驗小鼠淋巴瘤試驗40主要致突變試驗Ames試驗89第三階段亞慢性毒性試驗目的：觀察較長時間以不同劑量水平喂養(yǎng)后的毒性作用性質和靶器官；初步確定NOEL；為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)；了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用項目：90d喂養(yǎng)試驗和繁殖試驗結果判定：NOEL≤