中藥敷貼治療乳腺增生病的臨床療效與安全性,中醫(yī)外科學(xué)論文

中藥敷貼治療乳腺增生病的臨床療效與安全性,中醫(yī)外科學(xué)論文散結(jié)止痛膏由重樓、白花蛇舌草、夏枯草、生川烏、生天南星、冰片等組成，具有消腫止痛，軟堅散結(jié)之成效。用于乳腺囊性增生，乳痛癥，男性乳腺增生癥。根據(jù)國家藥品臨床試驗管理規(guī)范〔GCP〕對藥物臨床的相關(guān)要求[1-2],由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院等5家單位，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對照的臨床研究方式方法，以緩解疼痛為主要目的，評價中藥敷貼，治療具有周期性經(jīng)前乳痛癥的乳腺增生病〔沖任失調(diào)證〕的臨床療效及安全性。1研究對象與方式方法1.1研究對象1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)參照(中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〕[3]中有關(guān)乳腺囊性增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)和2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會乳腺病專業(yè)委員會第八次會議通過的(乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)〕[4]中有關(guān)內(nèi)容制訂。1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)研究病例來源于2018年10月-2020年3月，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院等5家三級甲等醫(yī)院門診患者，符合乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有周期性經(jīng)前乳痛癥；中醫(yī)辨證為沖任失調(diào)型；18~50歲絕經(jīng)前女性；月經(jīng)周期基本正常，自愿簽署知情同意書者。1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)符合乳腺增生病的診斷標(biāo)準(zhǔn)但不具備周期性乳房疼痛異常感覺和狀態(tài)；非沖任失調(diào)型乳腺增生病患者或辨證屬沖任失調(diào)型但絕經(jīng)者，月經(jīng)周期嚴(yán)重不規(guī)則者；合并乳腺部的惡性腫瘤、乳腺炎及其他有手術(shù)指征的乳腺疾病患者；合并有嚴(yán)重的原發(fā)性疾病，或影響其生存的嚴(yán)重疾病〔如腫瘤或艾滋病〕,或精神或法律上的殘疾患者；既往曾行乳房整形手術(shù)；卵巢切除者〔全部或部分〕;其他疾病引起的胸前部及胸側(cè)部疼痛；妊娠或哺乳期婦女，或近3個月有懷孕計劃者；過敏體質(zhì)，或已經(jīng)知道對該藥處方組成成分過敏者；近一個月內(nèi)參加其他臨床試驗的患者。1.1.4中止試驗標(biāo)準(zhǔn)試驗經(jīng)過中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反響者；在試驗經(jīng)過中發(fā)現(xiàn)所定臨床試驗方案有重大失誤，難以評價試驗效應(yīng)或在施行經(jīng)過中發(fā)生重要偏差，難以評價試驗效應(yīng)。1.2研究設(shè)計本研究根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，采取大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對照的試臨床驗設(shè)計方式方法，當(dāng)受試者符合入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入研究時，將納入病例采用信封隨機(jī)方式方法，分為治療組、對照組兩組。借助SAS統(tǒng)計軟件PROCPLAN經(jīng)過語句，給定種子數(shù)，確定段長，產(chǎn)生350例受試者所接受處理〔治療組和對照組〕的隨機(jī)布置，即列出流水號為001-350所對應(yīng)的治療分配〔即隨機(jī)編碼表〕.各中心指定專人負(fù)責(zé)分發(fā)試驗藥物，根據(jù)受試者就診的先后順序和試驗藥物編碼按從小到大順序逐例發(fā)藥。同時為每個隨機(jī)號準(zhǔn)備一封應(yīng)急信件，盲底一式兩份，密封保存。統(tǒng)計資料前進(jìn)行一級開盲，打開統(tǒng)計分析揭盲信封；統(tǒng)計結(jié)束進(jìn)行二級開盲，開出試驗組和對照組。1.3干涉方案1.3.1試驗組用藥方案中藥敷貼〔1〕研究藥物名稱：散結(jié)止痛膏。藥用組成：重樓、白花蛇舌草、夏枯草、生川烏、生天南星、冰片。本品為淡棕色的片狀橡膠膏，氣香。大小：10cm6cm.成效：消腫止痛，軟堅散結(jié)?！?〕研究藥物規(guī)格。由廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠生產(chǎn)，采用統(tǒng)一包裝及標(biāo)簽格式。外包裝標(biāo)簽內(nèi)容包括：藥物編號、規(guī)格、批號、有效期、儲存條件、生產(chǎn)企業(yè)、及臨床研究免費(fèi)用藥字樣。在課題承當(dāng)單位上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院負(fù)責(zé)監(jiān)督下統(tǒng)一包裝、編號和編盲，然后分送到各協(xié)作單位?！?〕研究藥物方式方法。部位：一側(cè)乳房一貼，貼于乳房最痛處。貼敷方式方法：揭去隔黏紙，貼于患處。注意粘貼嚴(yán)密?！?〕研究藥物療程。用藥時點：月經(jīng)干凈后開場貼敷，隔日1次，每次6~8h.療程：1個月經(jīng)周期為1個療程，共用2個療程，月經(jīng)期不用藥。1.3.2對照組用藥方案本試驗采用安心撫慰劑對照對照組采用外觀氣味手感等一樣的中藥模擬外用貼劑進(jìn)行對照。散結(jié)止痛膏模擬劑由廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠提供，使外觀氣味相仿，制成與散結(jié)止痛膏同樣大小厚薄的橡膠膏。用法同試驗藥。制品生產(chǎn)嚴(yán)格遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)。在課題承當(dāng)單位上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院負(fù)責(zé)監(jiān)督下統(tǒng)一包裝、編號和編盲，然后分送到各協(xié)作單位。1.4療效與安全性觀察1.4.1背景資料觀察試驗前記錄1次，包括人口學(xué)資料：年齡、身高、體質(zhì)量、月經(jīng)、婚育等；一般臨床資料：合并疾病及用藥等；一般體檢項目：血壓、心率、脈搏、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)檢查等。1.4.2觀察時點與指標(biāo)治療療程為2個月經(jīng)周期，共用2個療程，治療前后觀察安全性指標(biāo)〔經(jīng)前7~14d〕;挑選：入組時、第1個月經(jīng)周期〔經(jīng)前7~14d〕;治療期：第1、2個月經(jīng)周期〔經(jīng)前7~14d〕;隨訪期：用藥結(jié)束后的第1、2、3個月經(jīng)周期〔經(jīng)前7~14d〕;訪視時間窗：〔末次月經(jīng)日期+上個或平均月經(jīng)周期的天數(shù)-14〕到〔末次月經(jīng)日期+上個或平均月經(jīng)周期的天數(shù)-7〕.觀察臨床異常感覺和狀態(tài)〔主癥、次癥、舌脈〕和體征〔腫塊大小、質(zhì)地、觸痛〕的改善情況，進(jìn)行乳腺彩超檢查并存圖備案〔乳腺腫塊大小以觸診測值為準(zhǔn)〕.治療前后進(jìn)行血、尿常規(guī)和心電圖、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶〔ALT〕、谷草轉(zhuǎn)氨酶〔AST〕]、腎功能[尿素氮〔BUN〕、肌酐〔Cr〕]等安全性檢查，觀察可能出現(xiàn)的不良反響。1.5療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.5.1主要療效指標(biāo)〔1〕簡式的McGill疼痛問卷表〔short-formofMcGillpainquestionnaire,SF-MPQ〕:〔入組時、治療第1療程、治療第2療程、所有病例隨訪于停藥3個月后，3d,如時逢國家法定長假，可順延5天〕.由11個感覺類和4個情感類的描繪敘述詞構(gòu)成的疼痛評級指數(shù)〔PRI〕,以及現(xiàn)時疼痛強(qiáng)度〔presentpainIntensity,PPI〕和視覺模擬評分法〔VAS〕組成。所有描繪敘述詞均用0、1、2、3分別表示無痛、輕度痛、中度痛和重度痛。由此分類求出PRI或總的PRI.〔2〕視覺模擬評分法〔VAS〕:采用美國國家衛(wèi)生研究院臨床研究中心的視覺模擬評分法〔VAS〕.0表示無疼痛，數(shù)字越大，表示疼痛強(qiáng)度越大，10表示最嚴(yán)重的疼痛。輕度疼痛：0VAS中度疼痛：4VAS重度疼痛：6VAS10.由患者根據(jù)乳房的最痛程度，在下面標(biāo)尺對應(yīng)位置畫點標(biāo)注進(jìn)行天天的疼痛記錄。見圖1.1.5.2次要療效指標(biāo)〔1〕高頻彩色多譜勒安心撫慰劑組超乳腺檢查。治療前后各檢測1次，如時逢國家法定長假，可順延5天。治愈：乳房內(nèi)低回聲明顯減小到消失，擴(kuò)張的導(dǎo)管消失，腺體回聲為中等強(qiáng)度。顯效：局部增厚及構(gòu)造紊亂的乳腺組織明顯改善，1.5cm的結(jié)節(jié)消失。有效：增厚的乳腺組織有所改善，構(gòu)造紊亂也有所改善，液性暗區(qū)的數(shù)目減少，但大于2cm以上的結(jié)節(jié)只縮小1/2.無效：腺體內(nèi)異常回聲無明顯改善。〔2〕雌激素水平檢測：治療前后各檢測1次，如時逢國家法定長假，可順延5天。比擬兩組治療前后血清雌激素水平均值能否有差異?！?〕中醫(yī)臨床療效評價指標(biāo)：參考2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會乳腺病專業(yè)委員會第八次會議通過標(biāo)準(zhǔn)。1.5.3試驗組計算治療前后積分改善率標(biāo)改善率=[〔治療前總積分-治療后總積分〕/治療前總積分]100%1.5.4安心撫慰劑組療效斷定標(biāo)準(zhǔn)治愈：改善率90%;顯效：改善率70%~89%;有效：改善率30%~69%;無效：改善率30%.1.6觀察指標(biāo)①基線比擬：基線定義為用藥前。描繪敘述基線時，記錄基本信息及與療效密切相關(guān)的內(nèi)容并進(jìn)行統(tǒng)計分析。②安全性觀察：治療前后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能〔AST,ALT,Cr,BUN〕、心電圖。上述指標(biāo)檢測時間定義為治療前后各檢測1次，如時逢國家法定長假，可順延5d〕.③不良事件與合并用藥：對不良事件的發(fā)生時間、程度、相關(guān)處理措施、持續(xù)時間等信息及必要的處理措施等具體記錄。所有不良事件都應(yīng)追蹤觀察至正?；蚧菊?。對于合并用藥，均應(yīng)該如實的記入CRF表格中，包括用藥時間、指征、劑量和療程等信息。1.7統(tǒng)計學(xué)方式方法1.7.1統(tǒng)計分析方式方法本項研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對照的臨床試驗，屬于優(yōu)效性設(shè)計。兩組比照分析，定性資料采用卡方檢驗，F(xiàn)isher精到準(zhǔn)確概率法，Wilcoxon秩和檢驗，CMH2檢驗。定量資料符合正態(tài)分布用t檢驗〔組間進(jìn)行方差齊性檢驗，以0.05作為檢驗水準(zhǔn)，方差不齊時選用Satterthwaite方式方法進(jìn)行校正的t檢驗〕,不符合正態(tài)分布用Wilcoxon秩和檢驗。假設(shè)檢驗統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗，給出檢驗統(tǒng)計量及其對應(yīng)的P值，以P0.05作為有統(tǒng)計學(xué)意義，以P0.01作為有高度統(tǒng)計學(xué)意義。1.7.2分析人群〔1〕全分析集〔FAS〕:是指所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少外用一次研究藥品、且具有用藥后評價數(shù)據(jù)的病例。FAS集中療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)〔LOCF〕的方式方法進(jìn)行補(bǔ)充。FAS用于主要和次要療效指標(biāo)的分析，是本次研究療效評價的主要數(shù)據(jù)集?！?〕符合方案集〔PPS〕:指符合納入標(biāo)準(zhǔn)并完成治療方案的病例集合，即符合試驗的治療方案，主要變量能夠測定，基線變量沒有缺失，沒有對試驗方案的重大違背。PPS是本次研究療效評價的次要數(shù)據(jù)集?！?〕安全數(shù)據(jù)集〔SS〕:所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者、具有用藥后安全性評價數(shù)據(jù)的病例數(shù)據(jù)，構(gòu)成本研究的SS.2試驗結(jié)果的分析2.1一般資料分析2.1.1病例分布情況分析本研究共入組325例〔試驗組162例、安心撫慰劑組163例〕,華而不實：安全性分析集〔SS〕325例〔試驗組162例、安心撫慰劑組163例〕占入組病例的100.00%.全分析集〔FAS〕325例〔試驗組162例、安心撫慰劑組163例〕占入組病例的100.00%.符合方案集〔PPS〕298例〔試驗組147例、安心撫慰劑組151例〕占入組病例的91.69%.兩組基線情況及人口統(tǒng)計學(xué)均平衡可比，見表1.2.2綜合療效分析2.2.1臨床異常感覺和狀態(tài)及體征療效散結(jié)止痛膏外敷能明顯緩解乳房的疼痛異常感覺和狀態(tài)，在改善乳房疼痛方面療效優(yōu)于對照組，兩組比擬在統(tǒng)計學(xué)上差異有顯著性〔P0.05〕.在改善患者乳房結(jié)節(jié)方面，治療組與對照組相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異〔P0.05〕.〔1〕2次治療后療效評價。試驗組總有效率為38.89%;安心撫慰劑組總有效率為26.00%.CHISQ檢驗的P值為0.0182〔0.05〕,組間比擬差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2.〔2〕3次隨訪后療效評價。試驗組總有效率為43.75%;安心撫慰劑組總有效率為28.67%.CHISQ檢驗的P值為0.0071〔0.05〕,組間比擬差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3.2.2.2中醫(yī)證候療效比擬試驗組中醫(yī)證候改善的總有效率為19.23%,安心撫慰劑組中醫(yī)證候改善的總有效率18.92%,兩組比擬差異無顯著性意義〔P0.05〕,兩組療效相近，改善不明顯，見表4.2.2.3雌激素水平指標(biāo)分析組間比擬差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔P0.05〕,組內(nèi)前后配比無統(tǒng)計學(xué)意義〔P0.05〕,提示試驗組與安心撫慰劑組對于E2的改善均不明顯，見表5.2.2.4高頻彩超療效比擬試驗組總有效率為18.18%;安心撫慰劑組總有效率為15.13%.CHISQ檢驗的P值0.4741〔0.05〕,組間比擬差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表6.2.2.5安全性評價兩組治療后均有部分病人血、尿、肝腎功能、心電圖檢測結(jié)果出現(xiàn)異常，因果關(guān)系判定均無臨床意義，與試驗藥物無關(guān)，提示兩組藥物均無明顯的不良反響。3討論當(dāng)前乳腺增生病的治療西醫(yī)是以激素為主，但不良反響較大，患者不宜接受。而中藥煎劑或成藥治療，療程較長，病人一般很難堅持，因而對于本病的治療力求全方位、多靶點的給藥，可通過轉(zhuǎn)換給藥途徑，比方本課題所采用的中藥敷貼膏劑-散結(jié)止痛膏，臨床獲得較好療效。通過對325例乳腺增生病〔沖任失調(diào)證〕患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對照的大樣本臨床試驗，結(jié)果提示散結(jié)止痛膏對治療乳腺增生病〔沖任失調(diào)證〕患者乳房疼痛的療效優(yōu)于安心撫慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；散結(jié)止痛膏能緩解乳房疼痛，與安心撫慰劑組組間比擬，差異不同均有統(tǒng)計學(xué)意義〔P0.001〕;在隨訪的后續(xù)效應(yīng)方面治療組優(yōu)于安心撫慰劑組，但在提高中醫(yī)證候療效和疾病綜合療效方面較為欠缺。通過試驗治療作用和安全性的初步評價，散結(jié)止痛膏具有較好的止痛作用，乳房疼痛積分減少明顯