接受化療的乙肝患者的抗病毒處理

關于接受化療的乙肝患者的抗病毒處理第一頁，共七十五頁，2022年，8月28日

一.慢性乙型肝炎概述第二頁，共七十五頁，2022年，8月28日全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.5~4億，其中亞洲占2/3,中國占1/3全球60億人口15%~25%最終將死于與HBV有關肝病每年全球死亡75~100萬例，占死因第7位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-107第三頁，共七十五頁，2022年，8月28日9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬全國每年死于與乙肝相關肝病近30萬例中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀第四頁，共七十五頁，2022年，8月28日乙肝病毒的病原學乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12第五頁，共七十五頁，2022年，8月28日中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12部分雙鏈的DNA胞漿膜乙肝病毒的復制過程細胞核細胞漿內質網(wǎng)A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細胞轉錄逆轉錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯mRNA第六頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBV感染的轉歸“持續(xù)病毒復制”

是慢性乙肝病情進展的主要病因肝細胞癌急性HBV感染慢性

HBV

感染5%-10%成年期感染95%圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%失代償肝硬化第七頁，共七十五頁，2022年，8月28日抗-HBc,抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝臟功能的指標膽紅素白蛋白凝血時間病毒學和血清學物指標HBVDNAHBeAgHBsAg肝細胞損害的指標ALTAST膽紅素乙肝的實驗室診斷第八頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBV感染攜帶者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相關肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者輕、中、重活動期和靜止期代償期失代償期HBeAg+慢乙肝急性乙肝第九頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBeAg+(wild)HBeAg-/抗-HBe+ALTHBV-DNA正?；蜉pCHB中重度CHB中重度CHB正?；蜉p度CHB肝硬化非活動性攜帶狀態(tài)HBeAg–慢乙肝HBeAg+慢乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期再活動期肝硬化109-1010cp/ml104-108cp/ml<103cp/ml>103cp/ml非活動肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV攜帶者第十頁，共七十五頁，2022年，8月28日最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長存活時間慢性乙型肝炎的總體治療目標中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12第十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日持續(xù)病毒復制是慢性乙肝病情進展的主要病因第十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日抗病毒治療可以顯著降低肝癌發(fā)生率LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436)

診斷時間（月）拉米夫定安慰劑不包括第一年的5個病例:HR:0.47（P=0.052）~0.49(P=0.047)診斷HCC的比例（%）7.4%3.9%第十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA替諾福韋克立夫定恩曲他濱帕拉德福韋第十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機制第十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.不同藥物治療1年HBVDNA檢測不到的比例

HBeAg陽性患者的HBVDNA轉陰率（非頭對頭研究數(shù)據(jù)）

患者比例（%）治療1年時上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應慎重對待第十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應慎重對待患者比例（%）治療1年時不同藥物治療1年HBVDNA檢測不到的比例

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉陰率（非頭對頭研究數(shù)據(jù)）第十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日不同藥物治療1年

HBeAg血清學轉換發(fā)生率EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%21%23%21%100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清學轉換發(fā)生率第十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日不同藥物治療1年HBsAg消失率3%02%3%<1%<1%012345PegLAMADVETVLdTTDF%HBsAgLoss4%00<1%<1%<1%012345PegLAMADVETVLdTTDF%HBsAgLossDienstagJ,NEnglJMed2008;359:1486HBeAg(+)HBeAg(-)第十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日治療過程監(jiān)測：

抗病毒治療相關的不良反應干擾素流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等一過性骨髓抑制：主要表現(xiàn)為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀核苷（酸）類似物血清肌酸激酶升高（以替比夫定更為多見）血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韋更為多見）乳酸酸中毒（少見）中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12第二十頁，共七十五頁，2022年，8月28日目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者第二十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日二.接受化療的乙肝患者的抗病毒處理有關指南的意見第二十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日

(一)美國肝病學會實踐指南慢性乙型肝炎：2009年更新第二十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日

1.HCC篩查的建議第二十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日

HCC高危的HBV攜帶者如亞裔男性40歲以上和女性50歲以上者、肝硬化患者、HCC家族史者、非洲20歲以上非洲人、以及任何40歲持續(xù)或間隔ALT升高和/或HBVDNA>2,000IU/mL的患者應每6-12個月接受一次超聲檢查。第二十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日

對有HCC高危因素的、生活在超聲不易進行超聲檢查地區(qū)的HBV攜帶者，應考慮使用AFP定期篩查。第二十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日2.關于需接受免疫抑制性或細胞毒性治療的HBV攜帶者的治療建議第二十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日

在開始化療或免疫抑制治療之前，HBV感染高危患者應進行HBsAg和抗-HBc檢測。第二十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日

在開始腫瘤化療或一定療程免疫抑制治療之前，建議對HBV攜帶者進行預防性抗病毒治療。

a.HBVDNA基線水平<2,000IU/mL的患者應繼續(xù)治療到化療或免疫抑制治療結束后6個月。第二十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日

b.HBVDNA基線水平高(>2,000IU/mL)的患者應繼續(xù)治療直到達到如免疫功能正常的患者一樣的治療終點。第三十頁，共七十五頁，2022年，8月28日

c.假如預期治療療程短(<12月)以及基線血清HBVDNA檢測不到，可以選用拉米夫定或替比夫定。(拉米夫定證據(jù)級別I，替比夫定證據(jù)級別Ⅲ)第三十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日d.預期療程較長時，優(yōu)先使用替諾福韋或恩替卡韋。e.考慮到骨髓抑制作用，應避免使用IFN-α。第三十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日(二)免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法

(EASL慢性乙型肝炎臨床管理指南)第三十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日

HBV陽性患者接受化療或免疫抑制療法時，HBV再活動危險性很高，尤其單用利妥昔單抗或合用激素時。第三十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日所有準備接受化療和免疫抑制治療的患者，在開始治療前應篩選HBsAg和抗HBc抗體。高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗。第三十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日

對HBsAg陽性準備接受化學和免疫抑制劑治療的患者，應檢測HBVDNA水平并于治療期間給予核苷類似物（無論HBVDNA水平如何）以防患于未然，直至治療結束后12個月。第三十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日

預防性治療的多數(shù)經(jīng)驗來自拉米夫定，它可滿足低HBVDNA水平和低耐藥風險的患者。對那些HBVDNA高水平的患者，仍推薦應用具有強效抗病毒作用、低耐藥的核苷類似物治療即恩替卡韋或替諾福韋。第三十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日

HBsAg陰性但抗HBc抗體陽性、血清HBVDNΑ檢測不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應通過監(jiān)測ALT和HBVDNΑ密切觀察，一旦確定HBV復發(fā)，在ALT升高前即給予核苷類似物治療。第三十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日接受來自未免疫供者骨髓移植的患者，推薦預防性應用核苷類似物。第三十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日

抗HBc陽性供肝接受者應接受核苷類似物聯(lián)合HBIg預防治療。聯(lián)合預防療法的最佳期限尚不清楚。第四十頁，共七十五頁，2022年，8月28日三.化療期間HBV再活動第四十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日化療期間HBV再活動的自然史LauGKK.HepatolInt(2008)2:152–162化療LAM預先治療過程中HBVDNA和ALT變化趨勢肝衰慢性肝炎急性肝炎血清HBVDNA峰值的出現(xiàn)與肝炎發(fā)生的時間間隔是可變的第四十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日化療期間HBV再活動的后果病毒暴露后的周數(shù)0481216202428323652100化療慢性肝炎肝硬化康復HBVDNA免疫抑制ALT急性肝炎免疫反彈急性肝衰竭死亡第四十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日不同HBV狀態(tài)的化療患者的肝炎LokASetal.Gastroenterology1991活動性感染HBsAg(+)曾經(jīng)感染

HBsAg(-),Anti-HBc(+)沒有HBV感染HBsAg(-),Anti-HBc(-)第四十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBsAg(+)的實體瘤患者化療期間的HBV再活動Yeoetal.JMedVirol2000ALT升高

34/78(44%)HBV再活動 15/34(44%)6/152/152/153/152/15淋巴瘤胃腸道癌癥乳腺癌肺癌其他腫瘤第四十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日化療和免疫抑制劑治療的HBV患者的特點HBV再活動危險高：CHB患者在進行癌癥化療或免疫抑制劑治療期間，HBV再活動伴失代償?shù)陌l(fā)生率為20-50%HCC患者經(jīng)動脈化療栓塞后的HBV再活動率為34%血清HBVDNA↑，ALT

↑大多數(shù)情況下肝炎的突發(fā)為無癥狀性，但臨床可觀察到突發(fā)黃疸、甚至肝功能失代償和死亡通常出現(xiàn)在化療周期的頭2~3個周期AASLD2009;EASL2009;APASL2008第四十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBV再活動的危險因素LauGKK.HepatolInt(2008)2:152–162HBsAg陽性患者化療或免疫抑制劑治療期間HBV再活動的危險因素第四十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日停用化療/甾體類固醇中性粒細胞HCV特異CTL免疫識別化療肝炎復發(fā)肝功能衰竭死亡HBV再活動HBV特異CTL

HBV復制甾體類固醇HBV的GRE預防治療延期治療延期治療提前治療第四十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)

推薦的處理原則對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質激素)治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg：若為陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用LAM或其他核苷類似物，在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)患者病情決定LAM停藥時間(II-1,II-3)對LAM耐藥者，可加用或換用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)第四十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)

推薦的用藥方案基線HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應當繼續(xù)治療6個月（Ⅲ）基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患者，應當持續(xù)治療直至達到和免疫功能正?；颊咄瑯拥闹委熃K點（Ⅲ）對于預期療程≤12個月的患者，可以選用LAM（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）對于預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用ADV或ETV。ETV比ADV起效更快，可能是更合適的選擇（Ⅲ）干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)第五十頁，共七十五頁，2022年，8月28日化療期間HBV再活動預防治療與延期治療新加坡Uni醫(yī)院35例HBsAg(+)患者NHL12例；實體瘤33例均接受細胞毒藥物化療隊列研究

(非隨機化)：預防治療(n=16)：開始化療時即開始LAM治療

延期治療(n=19)：ALT>5xULN時開始LAM治療

每月監(jiān)測ALTLimLLetal.AlimentPharmacolTher2002;16:1939–44.第五十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日p=0.05p<0.02化療期間HBV再活動預防治療與延期治療LimLLetal.AlimentPharmacolTher2002;16:1939–44.第五十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日化療期間HBV再活動預防治療與延期治療香港PrinceofWales醫(yī)院接受化療的258例HBsAg(+)患者NHL45例,乳腺癌81例,結腸癌67例,婦科腫瘤25例,肺癌13例65例接受LAM預防治療，193例為對照YeoWetal.JClinOncol2004;

22:

927–34.第五十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日預防治療與提前治療香港QueenMary醫(yī)院30例HBsAg(+)NHL患者隨機化研究(1:1)預防治療(n

=

15)化療前1周開始LAM治療化療結束后6周停止LAM治療,WCC>

4

x

109/l提前治療(n

=15)ALT前出現(xiàn)DNA即開始LAM治療化療后6周停止LAM治療，WCC>4

x

109/l

每2周監(jiān)測一次(ALT和HBVDNA)LauGKetal.Gastroenterology2003;

125:

1742–9.第五十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日LauGKetal.Gastroenterology2003;

125:

1742–9.預防治療與提前治療010203040

無肝病復發(fā)的生存率(%)020406080100010203040化療時間無再活動的生存率(%)提前治療(n

=

15)p=0.002預防治療(n

=

15)預防治療(n

=

15)提前治療(n

=

15)p=0.0012例急性肝衰竭020406080100化療時間第五十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日提前治療的問題：預防治療與提前治療對所有HBsAg(+)患者進行預防

更加經(jīng)濟、安全不能預防所有的肝衰竭/死亡僅適于“極低危險”者未接受甾體類固醇、細胞毒性藥物、抗CD20等

基線HBVDNA(–)、ALT正常基線無纖維化(需行肝活檢)費用昂貴監(jiān)測HBVDNA的費用是LAM預防治療的4倍第五十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日21項研究符合預先制定的標準(2項RCT、14項前瞻性、5項回顧性隊列研究)17項在東亞、2項在土耳其、1項在以色列、1項在意大利313例患者接受LAM提前治療532例患者為對照(7項研究為LAM延期治療、14項研究未予LAM治療)KatzetalinJViralHep2008;15:89-102關于LAM治療HBsAg(+)化療患者的薈萃分析第五十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日KatzetalinJViralHep2008;15:89-102關于LAM治療HBsAg(+)化療患者的薈萃分析（%）第五十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日化療期間HBV再活動特殊問題

LAM預防治療后的晚期再活動第五十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日LAM預防治療延遲HBV再活動香港QueenMary醫(yī)院46例HBsAg(+)患者

NHL33例；其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤13例；LAM預防治療至化療后12周

監(jiān)測再活動每2周隨訪一次ALT、DNA，共12周，隨后每4周一次隨訪期：26個月(6-76)再活動的危險預防治療期間：0/46預防治療結束后：11/46HuiCKetal.Gut2005;54:1597–1603.第六十頁，共七十五頁，2022年，8月28日HBVDNA>104copies/mlHBVDNA104copies/ml相對危險性=16(3–87);p<0.001HuiCKetal.Gut2005;54:

1597–603.LAM預防治療撤藥后的高HBVDNA水平者易發(fā)生再活動

延長LAM預防治療時間看延遲HBV再活動發(fā)生的風險第六十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日LAM耐藥的化療患者，加用ADV防止HBV再活動LamADV時間（天）自體異體EnomotoMetal.JAmGastroenterol2004;99:1619–20;Peréz-RoldánFetal.

NEJM2005;352:310–1;CortelezziAetal.JClinicVirol2006;35:467–9;FouillardLetal.

BoneMarrowTrans

2008[inpress].第六十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日Yeo,2004預防和延期治療相比258例接受化療的HBsAg(+)患者隊列研究(非匹配)延期治療:

1997-2000年8月

(n=193)ALT和DNA時開始用拉米夫定治療預防:

2000年9月-2001年11月

(n=65)化療前1周化療后8周應用拉米夫定治療每月1次監(jiān)測ALT,HBVDNA第六十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日預防與搶先治療相比30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者隨機化研究(1:1):拉米夫定預防:

化療前1周–化療后6周;WCC>4拉米夫定搶先治療:[HBVDNA]pl>1log開始用拉米夫定半個月1次監(jiān)測ALT,HBVDNAALT搶先治療組7/15例患者的ALT升高，2例急性肝衰竭預防(n=15)搶先治療

(n=15)p=0.001Lau,2004第六十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日預防與搶先治療相比30例HB