細胞免疫應(yīng)答

第十二章

T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答

本章要求掌握：T細胞對抗原的識別；T細胞活化的信號要求（雙信號刺激）。熟悉：效應(yīng)性T細胞的應(yīng)答效應(yīng)。了解：T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化。

概述一、概念細胞免疫應(yīng)答是從初始T細胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細胞并將抗原清除的過程。二、應(yīng)答階段

T細胞特異性識別抗原階段

T細胞活化、增殖、分化階段效應(yīng)T細胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段第一節(jié)T細胞對抗原的識別

一、T細胞的抗原識別方式及特點（一）識別方式

初始T細胞TCR與APC表面提呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。（二）識別特點

（雙識別）T細胞識別抗原具有MHC限制性;CD4+T細胞識別APC遞呈的MHCII-肽復(fù)合物；CD8+T細胞識別APC遞呈的MHCI-肽復(fù)合物。

二、T細胞與APC的作用

（一）二者的非特異性結(jié)合T細胞APC初始T細胞進入淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)與APC非特異性結(jié)合(可逆而且短暫)未能識別相應(yīng)的特異性抗原肽的T細胞隨即與APC分離，與再次進入淋巴細胞再循環(huán)（二）二者的特異性結(jié)合TCR識別抗原肽－MHC分子CD3分子傳遞特異性抗原刺激信號LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1結(jié)合的親和力增強輔助受體CD4或CD8-配體穩(wěn)定并延長T細胞與APC間結(jié)合的時間，有效誘導(dǎo)抗原特異性T細胞激活和增殖。增強TCR與pMHC結(jié)合的親和力免疫突觸T細胞與APC表面形成緊密接觸的的區(qū)域，中央為一組TCR，其周圍是一圈黏附分子，這個結(jié)構(gòu)稱為免疫突觸。使兩細胞之間穩(wěn)定結(jié)合，以輔助TCR對MHC/抗原肽的識別。有利于T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用。

第二節(jié)T細胞的活化、增殖和分化T細胞完全活化需要雙信號和細胞因子的作用。一、T細胞活化的雙信號刺激

第一信號：TCR特異性識別肽-MHC復(fù)合物第二信號 ：APC上的協(xié)同刺激分子及其受體的結(jié)合，B7(B7.1、B7.2)-CD28很重要正性共刺激分子：CD28/B7負性共刺激分子：CTLA-4/B7信號3信號1信號2（三）細胞因子促進T細胞的充分活化：活化的APC和T細胞分泌多種細胞因子

二、T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

TCR受體交聯(lián)可分別激活與其耦聯(lián)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（PTK）。參與T細胞活化早期的PTK主要有p56Lck和p59fyn及ZAP-70。p59fyn與CD3的ζ鏈相連，p56Lck主要與CD4或CD8胞內(nèi)段的尾部相連，ZAP-70存在于胞質(zhì)中。三、T細胞活化涉及的靶基因細胞因子基因如IL-2基因環(huán)孢霉素A、FK506等阻斷IL-2基因表達，是免疫抑制劑細胞因子受體基因黏附分子基因MHC等細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄活化，使細胞分泌大量的細胞因子，這些細胞因子又作用于細胞上相應(yīng)受體，進一步活化與細胞增殖和分化有關(guān)的基因，細胞克隆擴增并向效應(yīng)細胞分化。T細胞活化中IL-2的作用

1.作用促進T細胞增殖，分化。

2.機制

T細胞（啟動后進入G1期）分泌IL-2，表達IL-2R

自分泌作用細胞增殖周期繼續(xù)進行，促進T細胞分化。

3.特點

CD8+T細胞的活化較CD4+T細胞需要更強的協(xié)同刺激信號，IL-2對此起重要作用。四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化靜止T細胞活化T細胞T細胞增殖、分化T細胞的增殖分化T細胞經(jīng)迅速增殖后可分化為效應(yīng)性T細胞。

ThCD4+TTregCD8+TCTLCD8＋T細胞

的增殖分化Th細胞依賴性的Th細胞非依賴性的

第三節(jié)T細胞的效應(yīng)功能

介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細胞Th1細胞CTL細胞抗胞內(nèi)病原體的感染殺傷腫瘤細胞感染胞內(nèi)病原體的宿主細胞等

一、Th1細胞的效應(yīng)功能

主要免疫效應(yīng)功能

對巨噬細胞的作用

對淋巴細胞的作用

對中性粒細胞的作用

（一）Th1細胞對巨噬細胞的作用

1.激活巨噬細胞

2.Th1細胞募集巨噬細胞到感染部位

（1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓內(nèi)新單核細胞的產(chǎn)生；（2）分泌TNF-和LT和MCP-1等：吸引聚集巨噬細胞。IFNIFNRCD40LCD40Th1細胞活化①

分泌IL-12,促進Th1細胞分化，進一步擴大Th1細胞應(yīng)答的效應(yīng)。②

B7分子和MHCII分子的表達增加,抗原提呈和激活CD4+T細胞能力增加。Mφ

（二）Th1細胞對淋巴細胞的作用

1.Th1細胞產(chǎn)生IL-2等細胞因子促進Th1細胞、Th2細胞、CTL和NK細胞等活化和增殖，放大免疫效應(yīng)。

2.分泌IFN-γ促進B細胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體，進一步增強對病原體的吞噬。

（三）Th1細胞對中性粒細胞的作用

產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-α，可活化中性粒細胞，促進其殺傷病原體。二、Th2細胞的生物學活性輔助體液免疫參與超敏反應(yīng)性炎癥三、Th17細胞的生物學活性

四、CTL細胞的效應(yīng)功能CTL主要殺傷胞內(nèi)寄生病原體的宿主細胞、腫瘤細胞等。特點：高效、特異性殺傷靶細胞，而不損害正常組織?？煞譃樾?靶細胞結(jié)合、CTL極化和致死性攻擊三個階段。

效-靶細胞結(jié)合效應(yīng)CTL離開淋巴組織向感染灶或腫瘤部位集聚。效應(yīng)性CTL高表達黏附分子與靶細胞結(jié)合。TCR識別特異性抗原，TCR激活信號使黏附分子結(jié)合的親和力增強，并在細胞接觸部位形成緊密、狹小的空間，使CTL分泌的效應(yīng)分子在局部形成很高的濃度。CTL極化TCR識別靶細胞表面抗原肽-MHC分子復(fù)合物后，TCR及輔助受體向效-靶細胞接觸部位聚集，導(dǎo)致CTL某些細胞器的極化。保證CTL分泌的效應(yīng)分子有效作用于所接觸的靶細胞。

CTL主要通過兩種途徑殺傷靶細胞

(1)穿孔素/顆粒酶途徑：破壞細胞膜。

1）CD8＋CTL特異識別MHCI-肽復(fù)合物(靶細胞表面)釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質(zhì)（穿孔素）形成膜孔道細胞死亡。

2）顆粒酶(顆粒酶B)進入靶細胞(通過膜孔道)

激活caspases通路靶細胞凋亡。致死性攻擊

(2)

Fas/FasL途徑

FasL(CTL)與Fas(靶細胞)結(jié)合激活caspases通路

誘導(dǎo)細胞凋亡記憶性T細胞(Tm)是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較長的T淋巴細胞。T細胞克隆性擴增以后，有部分細胞分化為記憶性T細胞，再次遇到相同的抗原時，