論他汀類藥物的基本骨架及其結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

論他汀類藥物的基本骨架及其結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系目錄：TOC\o"1-2"\h\z\u1.對(duì)他汀類藥物的基本介紹 31.1已上市或正在開(kāi)發(fā)的他汀類藥物 31.2作用 41.3.應(yīng)用前景 42.基本骨架 53.構(gòu)效關(guān)系 63.1理化性質(zhì)及藥動(dòng)學(xué)特性 83.1.1.溶解度 93.1.2.親脂性 93.1.3.吸收方面 94.總結(jié) 95【參考文獻(xiàn)】 10論他汀類藥物的基本骨架及其結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系【摘要】他汀類藥物泛指羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠調(diào)節(jié)低密度脂蛋白（LDL-C）膽固醇水平。由于他汀類藥物安全有效、不良反應(yīng)少，在臨床上，他汀類藥物廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。近年來(lái)，對(duì)他汀類藥物的開(kāi)發(fā)是降血脂藥物研究的熱點(diǎn)之一。為探究他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系，本文將從其基本骨架、構(gòu)效關(guān)系、溶解性、親脂親水性等方面進(jìn)行論述。【關(guān)鍵字】基本骨架降脂性構(gòu)效關(guān)系1.對(duì)他汀類藥物的基本介紹他汀類藥物可分為天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、pitavastatin)1.1已上市或正在開(kāi)發(fā)的他汀類藥物目前，已上市或正處于開(kāi)發(fā)中的他汀類藥物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具體情況詳見(jiàn)表1表1他汀類藥物概況——————————————————————————————藥名英文名商品名上市時(shí)間(年)洛伐他汀Lovastatin美降之1987辛伐他汀Simvastatin舒降之1988普伐他汀Pravastatin普拉固1989氟伐他汀Fluvastatin來(lái)適可1994阿托伐他汀Atorvastatin立普妥1997西立伐他汀Cerivastatin拜斯亭1997羅伐他汀Rosuvastatin-2003匹伐他汀Pitavastatin-處于注冊(cè)前——————————————————————————————1.2作用此類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀類藥物除降低膽固醇、甘油三酯、預(yù)防中風(fēng)發(fā)作、降低缺血性心臟病病人做冠脈搭橋手術(shù)的必要以外，還具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成為器官移植后排斥療法的常規(guī)藥物。另有因?yàn)樗鼈兡苁怪袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的載脂蛋白E4水平下降。作用過(guò)程如下：

①他汀類藥物靶器官為肝臟，其結(jié)構(gòu)與HMC-CoA相似，可在膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMC-CoA還原酶活性，從而降低LDL-C的濃度。

②負(fù)反饋調(diào)節(jié)使肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加，致使血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致VLDL代謝加快。

1.3.應(yīng)用前景他汀類藥物除降低膽固醇、甘油三酯、預(yù)防中風(fēng)發(fā)作、降低缺血性心臟病病人做冠脈搭橋手術(shù)的必要以外，還具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成為器官移植后排斥療法的常規(guī)藥物。另有因?yàn)樗鼈兡苁怪袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的載脂蛋白E4水平下降。這些將擴(kuò)大HMG-CoA還原酶抑制劑的臨床適應(yīng)癥，其市場(chǎng)正不斷擴(kuò)大，其主要的研究領(lǐng)域有：

1．骨質(zhì)疏松癥；

2．老年癡呆癥治療；

3．心臟病治療；

4．器官移植；

5．中風(fēng)治療；

6．糖尿病治療2.基本骨架以下為他汀類藥物的幾種結(jié)構(gòu)阿托伐他汀匹伐他汀結(jié)合以上兩種他汀類藥物的結(jié)構(gòu)，可以總結(jié)出其基本骨架如下：A部分：一個(gè)與HMG結(jié)構(gòu)類似的β、δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，他汀類藥物的藥效基團(tuán)。

B部分：疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)，決定藥物與還原酶的結(jié)合。環(huán)上的取代基決定藥物溶解性和藥動(dòng)力學(xué)特性。

C部分：上述二者之間的連接部分，可以是乙基、乙烯基、乙炔基等。

3.構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)部分：分為內(nèi)酯結(jié)構(gòu)（活性較低），開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)。構(gòu)象：兩個(gè)羥基位于兩手性碳上并處于順式、β-羥基為R構(gòu)型才能保證藥物活性。β，δ-二羥基戊酸是發(fā)揮抑制活性的必需基團(tuán)，對(duì)HMG-CoA還原酶有抑制作用。通過(guò)該基團(tuán)，他汀發(fā)揮抑制膽固醇合成，降低血清膽固醇水平。給藥后在體內(nèi)開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化為有效的羥基酸。B部分：以共價(jià)鍵連接到3,5-

二羥基庚酸上的疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)，為一個(gè)憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)，可分為苯環(huán)，萘環(huán)、脫氫萘環(huán)、芳雜環(huán)和稠雜環(huán)等（一般稠合苯環(huán)或稠雜環(huán)的活性優(yōu)于相應(yīng)的苯環(huán)或芳雜環(huán)。），它在藥物與還原酶的結(jié)合中起重要作用。取代基可分為：①鄰位1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、環(huán)己基、環(huán)己甲基②鄰位2：異丙基（代謝穩(wěn)定）、環(huán)丙基、螺戊烷③其他位：極性取代基（抑制作用加強(qiáng)）取代基如下圖所示： 其他位鄰位2鄰位1C部分：可分為較高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及較低活性的乙炔基、氧亞甲基。為母環(huán)上的取代基，它們決定藥物溶解性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。連接A和B部分的最佳長(zhǎng)度為兩個(gè)碳原子的長(zhǎng)度，以乙烯基或乙基為最佳，若以乙炔基或氧亞甲基取代則活性明顯下降。若為乙烯基時(shí)。A和B部分需處于反式位置，若為順式則會(huì)導(dǎo)致活性明顯下降。

C部分結(jié)構(gòu)舉例：阿托伐他?。悍ニ?.1理化性質(zhì)及藥動(dòng)學(xué)特性相較于洛伐他汀與辛伐他汀，普伐他汀結(jié)構(gòu)中用羥基取代前兩者中的一個(gè)甲基，親水性較大。氟伐他汀和之后開(kāi)發(fā)的他汀類藥物在疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)中均有氟苯取代基，表現(xiàn)出兩親性。而舒瑞伐他汀引入甲磺酰胺基，具有較強(qiáng)的親水性。由結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的不同親水/親脂性決定了藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，影響吸收、分布、肝臟提取及代謝排泄的不同特征。3.1.1.溶解度市售類他汀類藥物中除洛伐他汀、辛伐他汀外，其余均成鈉鹽或鈣鹽，成鈉鹽的藥物均能溶于水，成鈣鹽的藥物在水中的溶解度較低。3.1.2.親脂性洛伐他汀、辛伐他汀為內(nèi)酯化合物，logD值較大，親脂性較強(qiáng)，其余他汀類藥物均為開(kāi)環(huán)羥基酸化合物，相應(yīng)logD值較小，親脂性較弱，其中普伐他汀、瑞舒伐他汀因疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)上分別各有一個(gè)羥基及甲磺酰胺基，使得這兩個(gè)藥物表現(xiàn)為親水。

3.1.3.吸收方面市售他汀類藥物均由小腸吸收，匹伐他汀在結(jié)腸中也有少量吸收。藥物溶解及親水/親脂性決定了藥物的吸收程度。所有藥物給藥后均迅速吸收，在4h內(nèi)達(dá)峰，吸收率30﹪—98﹪。普伐他汀、瑞舒伐他汀水溶性好，在胃腸道能迅速溶解，但不易通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散透膜主要是通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞。氟伐他汀的兩親性使其易于溶解，同時(shí)也能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散透膜。由于肝首過(guò)提取，除西立伐他汀生物利用度為60﹪外，其余他汀類藥物的利用率均較低。洛伐他汀與辛伐他汀進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)首先轉(zhuǎn)換成有效的抑制劑，再通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散透膜吸收4.總結(jié)他汀類藥物特殊的結(jié)構(gòu)決定了其發(fā)揮藥效的有效性。除氟伐他汀外，他汀類類藥物吸收不完全。除普伐他汀外，大多與血漿蛋白結(jié)合率較高。辛伐他?。⊿imvastatin是洛伐他?。↙ovastatin）的甲基化衍化物，美伐他?。∕evastatin，）藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床，目前主要用于制備它的化衍化物普伐他?。≒ravastatin）。洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝臟內(nèi)將結(jié)構(gòu)中的其內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)才能轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)；相對(duì)于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身為開(kāi)環(huán)羥酸結(jié)構(gòu)，在人體內(nèi)無(wú)需轉(zhuǎn)化即可直接發(fā)揮藥理作用，且該結(jié)構(gòu)具有親水性，不易彌散至其他組織細(xì)胞，極少影響其他外周細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成。對(duì)于他汀類藥物的開(kāi)發(fā)，改造母環(huán)是其研究熱點(diǎn)，在設(shè)計(jì)新藥時(shí)，除包括基本結(jié)構(gòu)外，還應(yīng)適當(dāng)引入極性取代基，增加親水性，以提高藥物溶解度和肝臟提取率。5【參考文獻(xiàn)】1.周小華、周天紅.辛伐他汀5mg與普伐他汀10mg治療高膽固醇血癥的比較{J}中國(guó)新藥與臨床雜志.1998.17:152-1532.羅雪琚.舒