對(duì)照品開(kāi)瓶后穩(wěn)定性考察

6/61.

概述QC實(shí)驗(yàn)室用于檢驗(yàn)的對(duì)照品分為單次使用和開(kāi)瓶后多次使用，對(duì)于開(kāi)瓶后多次使用的對(duì)照品需要進(jìn)行開(kāi)瓶后穩(wěn)定性考察評(píng)估其適用性。QC實(shí)驗(yàn)室評(píng)估出易受影響的5種對(duì)照品進(jìn)行周期1年、開(kāi)瓶次數(shù)15次的穩(wěn)定性考察。5種對(duì)照品穩(wěn)定性檢驗(yàn)考察結(jié)果均符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)對(duì)照品穩(wěn)定性考察結(jié)果起草此穩(wěn)定性考察報(bào)告。2.

考察結(jié)果2.1風(fēng)險(xiǎn)因素識(shí)別SOP對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的管理對(duì)于對(duì)照品的儲(chǔ)存和使用有如下要求：已開(kāi)瓶對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）應(yīng)儲(chǔ)存于保干器中，同時(shí)確保保干器內(nèi)的硅膠是有效的。非室溫條件貯存的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）從存放處取出后，放置于平衡對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）用的保干器中，平衡半小時(shí)至室溫后使用。稱量對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）時(shí)應(yīng)認(rèn)真仔細(xì)，盡量迅速操作，縮短容器開(kāi)口時(shí)間，使用的稱量器具應(yīng)潔凈無(wú)污染，已經(jīng)取出的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）不能再倒回到容器中以避免交叉污染。使用后應(yīng)立即將對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的容器密封并放回到指定的存放處（標(biāo)簽要求的儲(chǔ)存條件）。評(píng)估開(kāi)瓶后對(duì)照品的儲(chǔ)存和使用規(guī)定，識(shí)別其過(guò)程中可能產(chǎn)生對(duì)照品質(zhì)量變化的風(fēng)險(xiǎn)因素有：對(duì)照品中的水分和殘留溶劑等易揮發(fā)性物質(zhì)的揮發(fā)、具有引濕對(duì)照品吸收環(huán)境中的水分、易氧化對(duì)照品被空氣中氧氣氧化、對(duì)光敏感的對(duì)照品在稱量過(guò)程中見(jiàn)光發(fā)生變化、易受溫度影響的對(duì)照品在平衡至室溫的過(guò)程中發(fā)生反應(yīng)。從實(shí)驗(yàn)室所有需要多次使用對(duì)照品中選取對(duì)上述影響因素敏感的對(duì)照品進(jìn)行考察，支持對(duì)照品的開(kāi)瓶后使用期限和頻次（考察的使用期限為1年使用頻次為15次）。

2.2總則分別對(duì)實(shí)驗(yàn)室已開(kāi)瓶對(duì)照品（開(kāi)瓶時(shí)間至少1年）和首次開(kāi)瓶對(duì)照品各一瓶進(jìn)行測(cè)定，每瓶平行制備兩個(gè)樣品每個(gè)樣品進(jìn)樣2次，對(duì)比四次結(jié)果平均值的相對(duì)偏差。注：如已開(kāi)瓶對(duì)照品開(kāi)瓶次數(shù)不足15次，采用模擬開(kāi)瓶的形式，使其開(kāi)瓶次數(shù)達(dá)到15次。模擬開(kāi)瓶操作：使用潔凈稱量勺將穩(wěn)定性考察對(duì)照品攪拌之后開(kāi)瓶放置至少2分鐘，然后蓋上瓶塞，將其放回指定的存放處。所有操作按照SOP對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）管理規(guī)定進(jìn)行。保留時(shí)間相對(duì)偏差：（首次開(kāi)瓶對(duì)照品保留時(shí)間平均值—已開(kāi)瓶對(duì)照品保留時(shí)間平均值）*100%/首次開(kāi)瓶對(duì)照品保留時(shí)間平均值峰面積與稱樣量比值的相對(duì)偏差：（首次開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與其稱樣量比值的平均值-已開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與其稱樣量比值的平均值）*100%/首次開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與其稱樣量比值的平均值2.3風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估考察以及考察結(jié)果2.3.1揮發(fā)考察實(shí)驗(yàn)室部分對(duì)照品所用的物料中含有水分和殘留溶劑等易揮發(fā)成分，對(duì)照品開(kāi)瓶后在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中，可能導(dǎo)致易揮發(fā)成分揮發(fā)，使對(duì)照品的純度升高。考察對(duì)照品的選?。哼x取實(shí)驗(yàn)室對(duì)照品中水分和殘留溶劑含量最高的對(duì)照品進(jìn)行考察，選取結(jié)果如下：表1揮發(fā)考察選取對(duì)照品對(duì)照品名稱純度水分含量殘留溶劑含量SL-2323180%6.7%0.4%注：數(shù)據(jù)來(lái)源于對(duì)照品COA檢驗(yàn)操作：按照此產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品色譜峰保留時(shí)間相對(duì)偏差值不大于±3%。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與稱樣量比值的相對(duì)偏差不大于±5%。考察結(jié)果：揮發(fā)考察結(jié)果滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)，具體結(jié)果見(jiàn)表2。表2揮發(fā)考察選取對(duì)照品考察結(jié)果對(duì)照品名稱SL-23231外觀已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致，均為白色粉末。保留時(shí)間相對(duì)偏差0%峰面積與稱樣量比值相對(duì)偏差2%2.3.2

引濕考察

實(shí)驗(yàn)室部分對(duì)照品具有引濕性，對(duì)照品開(kāi)瓶后在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中可能吸收環(huán)境中的水分，導(dǎo)致對(duì)照品的純度降低。考察對(duì)照品的選?。哼x取實(shí)驗(yàn)室具有引濕性的對(duì)照品進(jìn)行考察，選取結(jié)果如下：表3引濕考察選取對(duì)照品對(duì)照品名稱性質(zhì)羥丙基纖維素本品為白色至類白色粉末，干燥后有引濕性。注：數(shù)據(jù)來(lái)源中國(guó)藥典（ChP20xx）檢驗(yàn)操作：按照羥丙基纖維素含量-氣相色譜法進(jìn)行?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品色譜峰保留時(shí)間相對(duì)偏差值不大于±3%。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與稱樣量比值的相對(duì)偏差不大于±5%?？疾旖Y(jié)果：引濕考察結(jié)果滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)，具體結(jié)果見(jiàn)表4。表4引濕考察選取對(duì)照品考察結(jié)果對(duì)照品名稱羥丙基纖維素外觀已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致，均為白色粉末。保留時(shí)間相對(duì)偏差0%峰面積與稱樣量比值相對(duì)偏差0%2.3.3

氧化考察實(shí)驗(yàn)室部分對(duì)照品含有易氧化基團(tuán)（例如羥基），對(duì)照品開(kāi)瓶后在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中，可能被空氣中的氧氣氧化，導(dǎo)致對(duì)照品的純度降低?？疾鞂?duì)照品的選?。哼x取實(shí)驗(yàn)室含有易被氧化基團(tuán)的對(duì)照品進(jìn)行考察。選取結(jié)果如下：檢驗(yàn)操作：按照此產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品色譜峰保留時(shí)間相對(duì)偏差值不大于±3%。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與稱樣量比值的相對(duì)偏差不大于±5%。考察結(jié)果：氧化考察結(jié)果滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)，具體結(jié)果見(jiàn)表6。表6氧化考察選取對(duì)照品考察結(jié)果對(duì)照品名稱SL003851外觀已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致，均為類白色顆粒狀。保留時(shí)間相對(duì)偏差0%峰面積與稱樣量比值相對(duì)偏差0%

2.3.4

光學(xué)影響考察實(shí)驗(yàn)室部分對(duì)照品對(duì)光敏感，對(duì)照品開(kāi)瓶后使用過(guò)程中可能受光影響，導(dǎo)致對(duì)照品的純度降低?？疾鞂?duì)照品的選?。哼x取實(shí)驗(yàn)室容易發(fā)生光學(xué)轉(zhuǎn)化的對(duì)照品進(jìn)行考察。SertralineHydrochlorideRacemicMixture是鹽酸舍曲林的外消旋體，需要避光保存，選取SertralineHydrochlorideRacemicMixture用于光學(xué)穩(wěn)定考察。檢驗(yàn)操作：按照此產(chǎn)品異構(gòu)體檢驗(yàn)方法進(jìn)行?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品色譜峰保留時(shí)間相對(duì)偏差值不大于±3%。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與稱樣量比值的相對(duì)偏差不大于±5%?？疾旖Y(jié)果：光學(xué)考察結(jié)果滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)，具體結(jié)果見(jiàn)表8。表8光學(xué)考察選取對(duì)照品考察結(jié)果對(duì)照品名稱Sertraline

HydrochlorideRacemicMixture外觀已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致，均為白色粉末。保留時(shí)間相對(duì)偏差兩個(gè)異構(gòu)體均為2%峰面積與稱樣量比值相對(duì)偏差兩個(gè)異構(gòu)體均為2%

2.3.5

溫度考察實(shí)驗(yàn)室部分對(duì)照品對(duì)溫度敏感，需要冷凍儲(chǔ)存（-15℃orbelow），對(duì)照品在使用過(guò)程中需要平衡至室溫，此過(guò)程可能導(dǎo)致對(duì)照品成分變化使純度降低?？疾鞂?duì)照品的選?。哼x取實(shí)驗(yàn)室對(duì)照品中對(duì)溫度敏感即需要冷凍儲(chǔ)存的對(duì)照品。選取結(jié)果如下：表9溫度考察選取對(duì)照品對(duì)照品名稱儲(chǔ)存條件SL

56322-15℃orbelow注：數(shù)據(jù)來(lái)源于對(duì)照品COA檢驗(yàn)操作：按照此產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品色譜峰保留時(shí)間相對(duì)偏差值不大于±3%。已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積與稱樣量比值的相對(duì)偏差不大于±5%?？疾旖Y(jié)果：氧化考察結(jié)果滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)，具體結(jié)果見(jiàn)表10。表10溫度考察選取對(duì)照品考察結(jié)果對(duì)照品名稱SL56322外觀已開(kāi)瓶對(duì)照品和首次開(kāi)瓶對(duì)照品外觀一致，均為白色粉末。保留時(shí)間相對(duì)偏差0%峰面積與稱樣量比值相對(duì)偏差3%偏差3.1氧化因素考察時(shí)新開(kāi)瓶對(duì)照品兩個(gè)平行樣品中的一個(gè)樣品峰面積異常?

偏差描述：化驗(yàn)員查看氧化因素考察數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)新開(kāi)瓶對(duì)照品（SL56322）兩個(gè)平行樣品中的一個(gè)樣品峰面積異常，兩個(gè)平行樣品之間的控制為85%，具體數(shù)值如表11。因此發(fā)起偏差調(diào)查。表11氧化考察初始檢驗(yàn)峰面積樣品名稱新開(kāi)瓶對(duì)照品穩(wěn)定性考察對(duì)照品峰面積稱樣量mg峰面積稱樣量mg平行樣品1-12480818.742921218.63平行樣品1-22478329391平行樣品2-12902218.662900718.85平行樣品2-22917629011控制%85102注：控制=樣品1峰面積平均值*樣品2稱樣量*100%/樣品2峰面積平均值/樣品1稱樣量?

偏差調(diào)查：實(shí)驗(yàn)流程回顧化驗(yàn)員回顧整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，未發(fā)現(xiàn)異常情況，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)過(guò)復(fù)核。進(jìn)一步偏差調(diào)查將新開(kāi)瓶對(duì)照品峰面積異常的樣品1初始液相小瓶?jī)?nèi)的樣品重新進(jìn)樣運(yùn)行，SL56322峰面積為24992與初始檢驗(yàn)基本一致，排除儀器偶然波動(dòng)等原因引起。將新開(kāi)瓶峰面積異常對(duì)照品的樣品1初始容量瓶中的樣品重新過(guò)濾進(jìn)樣運(yùn)行，SL56322峰面積為29238，與平行樣品2的峰面積數(shù)值平行，樣品1和樣品2控制為100%。此結(jié)果說(shuō)明容量瓶?jī)?nèi)的對(duì)照品溶液以及此新開(kāi)瓶的對(duì)照品無(wú)異常。?

結(jié)論：通過(guò)上述調(diào)查，新開(kāi)瓶對(duì)照品兩個(gè)平行樣品中的一個(gè)峰面積異常排除對(duì)照品原因引起，不排除對(duì)照品溶液過(guò)濾或轉(zhuǎn)移至液相小瓶過(guò)程中，過(guò)濾器或液相小瓶中濺入稀釋液導(dǎo)致。重新制備一個(gè)